ALKUPERÄISTUTKIMUS Leena Kainulainen, Olli Ruuskanen, Jukka Nikoskelainen, Erkki Svedström, Kari Liippo, Juha Punnonen ja Heikki Arvilommi Kirjoituksessa kuvataan 15 potilasta, jotka sairastavat a. Diagnoosi perustui kaikilla potilailla seerumin IgG-pitoisuuden pienuuteen sekä infektioalttiuden lisääntymiseen. Lisäksi potilaiden B-solut eivät tuottaneet in vitro mitogeenistimulaatiolla immunoglobuliineja. In vitro saatiin kaikkien potilaiden B-solut kehittymään vasta-aineita tuottaviksi soluiksi interleukiini (IL) 4 + IL-10 + anti-cd40-vasta-ainestimulaatiolla. Tutkimuksen aikaan potilaat olivat sairastaneet a 1 25 vuotta. Keuhkojen ohutleiketietokonetomografia osoitti bronkiektasioita seitsemällä potilaalla ja fibroosia 12:lla. Viidellä potilaalla oli todettu autoimmuunitauti: pernisioosi anemia kahdella, idiopaattinen trombosytopeeninen purppura yhdellä, autoimmuunihemolyyttinen anemia yhdellä ja vaskuliitti yhdellä. Kolme potilasta oli sairastanut lymfooman. Yksi potilas sai lihakseen, kaksi ihon alle ja 12 suoneen annettavaa immunoglobuliinihoitoa. (common variable immunodeficiency) on primaarinen immuunivajavuustila, jossa B-solut eivät pysty tuottamaan vasta-aineita. Tämä johtaa hypogammaglobulinemiaan. Aiemmin taudista käytettiin nimitystä hankittu hypogammaglobulinemia. Nimestä on syytä luopua, sillä sana hankittu yhdistetään AIDSiin, mikä aiheuttaa väärinkäsityksiä. CVI-taudin esiintyvyys Pohjoismaissa on 1:50 000 (Fasth 1982), ja se on yleisin syy primaariseen hypogammaglobulinemiaan. Perifeerisen veren B-lymfosyyttien määrä on a sairastavilla yleensä normaali, mutta niiden kehittyminen vasta-aineita tuottaviksi plasmasoluiksi on häiriintynyt. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kyseessä on häiriö sekä B-solujen että T-solujen toiminnassa. Aktivoituneet T-solut tuottavat normaalia vähemmän välittäjäaineita interleukiini (IL) 2:ta, IL-4:ää, IL-5:tä sekä gammainterferonia. Näin T-solujen antama apu B-soluille on riittämätöntä. Puhdistetut B-solut on saatu tuottamaan immunoglobuliineja sopivalla stimulaatiolla in vitro -kokeissa (Sneller 1990, Sneller ym. 1993, Eisenstein ym. 1994). CVI-potilaiden ongelmana ovat toistuvat hengitysteiden bakteeri-infektiot. Yleisimmin potilaat kärsivät kroonisista tai toistuvista välikorvantulehduksista, poskiontelotulehduksista, keuhkoputkentulehduksista ja keuhkokuumeista. Kroonisen tulehduksen seurauksena syntyy pysyviä keuhkomuutoksia, kuten bronkiektasioita. Infektioita aiheuttavat erityisesti polysakkaridikapselilliset bakteerit, tavallisimmin Haemophilus influenzae. CVI-potilailla on myös lisääntynyt riski saada suolistoinfektio sekä sairastua autoimmuunitautiin ja lymfoomaan (Hausser ym. 1983, Buckley 1987, Cunningham-Rundles 1989, WHO 1994, Samuelson ym. 1995). Immunoglobuliinihoidolla pyritään estämään toistuvat infektiot sekä niiden keuhkoissa aiheuttamat muutokset. Uusien radiologisten tutkimusten avulla keuhkomuutosten havaitseminen on mahdollista jo varhaisessa vaiheessa potilasta vain vähän rasittavalla tavalla. Tämä on tärkeää, sillä immunoglobuliiniannosta tulee näissä tapauksissa lisätä. Duodecim 113: 209 216, 1997 209
Aineisto ja menetelmät Aineistoon kuuluu 15 CVI-potilasta TYKS:n piiristä, kahdeksan naista ja seitsemän miestä. Heidän diagnoosinsa perustuvat WHO:n kriteereihin (taulukko 1). Tutkimuksen aikaan potilaiden ikä oli 7 68 vuotta. Potilaista kolme oli lapsia. Sairastamisaika oli 1 25 vuotta. Potilaat ovat saaneet immunoglobuliinihoitoa vastaavan ajan. Yksi potilas sai lihakseen, kaksi ihon alle ja 12 suoneen annettavaa immunoglobuliinihoitoa. Yhden käyntikerran yhteydessä tehtiin yksityiskohtainen kartoitus potilaan sairaudesta. Tarkoituksena oli löytää piilevät infektiot ja sairauden komplikaatiot sekä tutkia B-solujen toimintaa in vitro. Sairauskertomuksesta kartoitettiin sairauden aiemmat vaiheet sekä hoito. Lisäksi potilaalta kysyttiin hänen edellisenä vuonna (1993) sairastamiensa infektioiden lukumäärää. Laboratoriokokein tutkittiin seerumin IgG-pitoisuus ennen immunoglobuliini-infuusiota, hinkuyskä-, kurkkumätä- ja jäykkäkouristusvasta-ainepitoisuudet sekä maksaentsyymit. Ulosteesta tehtiin bakteeriviljelyt sekä tutkittiin parasiitit ja virukset. Kaikista potilaista otettiin nenän sivuonteloiden ja keuhkojen röntgenkuvat. Keuhkojen ohutleiketietokonetomografia (HRCT) sekä tietokoneistettu ventilaatiotutkimus (Svedstöm 1992) tehtiin 13 potilaalle. In vitro tutkittiin lymfosyyttien alaluokat sekä stimuloitiin lymfosyyttejä PHA:lla (fytohemagglutiniini), PWM:llä (pokeweed mitogen), SAC:lla (Staphylococcus aureus Cowan I) sekä PPD:llä (purified protein derivate of tuberculin). Lisäksi selvitettiin eri välittäjäaineiden (IL-2, IL-4, IL-10, IL-13) sekä anti-cd40-vasta-aineen (korvaa aktivoituneen T-solun, jonka pinnalla on CD40-ligandi) vaikutusta immunoglobuliinituotantoon in vitro. Immunoglobuliinia tuottavien solujen määrä tutkittiin ELISPOT-menetelmällä (Czerkinsky ym. 1983). Elatusaineeseen erittyneiden vasta-aineiden pitoisuus määritettiin EIA-menetelmällä (Viljanen ja Punnonen 1989). Tulokset Potilaiden keski-ikä diagnoosin aikaan oli 36 vuotta (vaihteluväli 1 59 v). Diagnoosiin johtaneet oireet, viive oireiden alkamisesta diagnoosiin sekä seerumin Ig-pitoisuudet diagnoosin aikaan on esitetty taulukossa 2. Annettu immunoglobuliinihoito, edellisenä vuonna (1993) sairastetut infektiot sekä antibioottikuurien lukumäärä käyvät ilmi taulukosta 3. Tutkimuksen aikaan potilaat eivät sairastaneet akuuttia infektiota. Neljällä potilaalla todettiin veren valkosolujen määrä pienentyneeksi (<3.4 x 10 9 /l). Yhdeltä potilaalta löytyi ulosteesta Giardia lamblia, yhdeltä ECHO 17 -virus ja yhdeltä adenovirus. Nenän sivuonteloiden röntgentutkimuksissa löytyi kolmelta potilaalta varjostuneet poskiontelot. Potilailla ei ollut sinuiitin T a u l u k k o 1. CVI-taudin diagnostiset kriteerit (WHO 1992). Seerumin IgG-pitoisuus <2 SD iänmukaisten viitearvojen alarajasta (yleensä <3 g/l) Seerumin IgA-pitoisuus selvästi pienentynyt tai mittaamattomissa Seerumin IgM-pitoisuus viitealueella tai pienentynyt Kyvyttömyys muodostaa vasta-aineita in vivo ja in vitro Muut hypogammaglobulinemiaa aiheuttavat syyt suljettu pois kliinisiä oireita. Autoimmuunitautia sairasti viisi potilasta; kahdella oli pernisioosi anemia, yhdellä idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP), yhdellä vaskuliitti sekä yhdellä lapsipotilaalla autoimmuunihemolyyttinen anemia (AIHA). Kolme potilasta oli sairastanut pahanlaatuisen lymfooman. Perna oli poistettu huomattavan suurentumisen johdosta kahdelta. Yhdellä potilaalla oli systeeminen amyloidoosi (Kotilainen ym. 1996). Keuhkojen röntgenkuvassa todettiin kahdellatoista potilaalla fibroosia. Bronkiektasiat löytyivät keuhkojen röntgenkuvan perusteella yhdeltä, ja keuhkojen HRCT paljasti bronkiektasiat seitsemällä potilaalla 13:sta. Bronkiektasioita esiintyi epätyypillisesti myös keuhkojen yläosissa. Tietokoneistetussa ventilaatiokokeessa todettiin kaikilla epänormaali löydös (vaihe- ja amplitudihäiriö). Lymfosyyttien alaluokkatutkimuksissa todettiin viidellä potilaalla estäjä-t-solujen (CD8) osuus suurentuneeksi, mikä aiheutti CD4/CD8- suhteen pienentymisen. Pieni CD4/CD8-suhde ei vaikuttanut mitogeenin tai antigeenin aiheuttamaan T-solujen proliferaatioon, joka oli kaikilla potilailla normaali. PWM-stimulaatiolla potilaiden B-solut eivät tuottaneet immunoglobuliineja in vitro. Sen sijaan IL-4 ja IL-13 saivat aikaan B- solujen erilaistumisen IgM:ää ja IgG:tä tuottaviksi soluiksi, kun viljelmässä oli mukana CD40- vasta-ainetta. IL-10:llä ei ollut vastaavaa vaikutusta, vaikka se vaikutti tehokkaasti vertailuviljelmissä. IL-2:n, IL-4:n tai IL-13:n lisääminen viljelmään, jota oli stimuloitu IL-10:llä ja anti- CD40-vasta-aineella, aiheutti B-solujen erilastumisen vasta-aineita tuottaviksi soluiksi. IL-4 aiheutti selvimmän vasteen kaikkien potilaiden 210 L. Kainulainen ym.
T a u l u k k o 2. 15 CVI-potilaan kliiniset oireet ennen diagnoosia. Potilas Suku- Ikä Oireet ennen Oireiden Ikä S-Ig-pitoisuudet Muut puoli tutki- diagnoosia kesto diag- diagnoosin aikaan, sairaudet muksen ennen noosin g/l aikaan, diag- aikaan, v noosia, v v 1. M 65 keuhkokuumeita, 14 54 IgG <3, IgA 0.2, koronaaritauti, giardiaasi IgM 0.4 epilepsia 2. N 35 krooninen sinuiitti, 4 22 IgG 2.8, IgA ja konjunktiviitteja, IgM <0.2 keuhkokuume, salmonella, vyöruusu 3. M 35 sinuiitteja, 4 34 IgG 2.0, IgA <0.2, enkefaliitti keuhkokuumeita IgM 0.3 v. 1989, vaskuliitti 4. N 51 otiitteja, sinuiitteja 2 35 IgG <0.6, IgA <0.2, amyloidoosi keuhkokuumeita IgM 0.3 5. M 13 VTI, huono painon- <1 1 IgG 1.5, IgA ja kehitys IgM <0.2 6. N 49 otiitteja, krooninen sinuiitti 16 46 IgG 1.3, IgA ja Hodgkinin tauti bronkiitteja, IgM <0.2 v. 1987 konjunktiviitteja, vyöruusu 7. N 52 bronkiitteja 8 45 IgG 3.9, IgA 0.3, IgM <0.2 8. N 8 keuhkokuumeita <1 5 IgG 1.7, IgA ja IgM 0.2 9. M 40 otiitteja, keuhkokuumeita 1 28 IgG 1.0, IgA ja kr. obstruktiivinen IgM<0.2 bronkiitti 10. M 55 sinuiitteja, konjunktiviitteja, 25 46 IgG 1.2, IgA ja lymfooma bronkiitteja, IgM <0.2 v. 1983, keuhkokuumeita pernisioosi anemia 11. N 69 krooninen sinuiitti, 4 59 IgG 2.5, IgA <0.4, verenpainetauti konjunktiviitteja, vyöruusu IgM <0.3 12. N 37 krooninen sinuiitti, otiitteja, 1 23 IgG 2.8, IgA ja verenpainetauti bronkiitteja, keuhkokuume IgM <0.2 13. M 28 sinuiitteja, giardiaasi, <1 21 IgG 3.0, IgA ja lymfooma atrofinen gastriitti, IgM <0.2 v. 1994, eosinofiilinen granulooma kr. ripuli, keuhkoissa pernisioosi anemia 14. M 27 keuhkokuumeita, vyöruusu 4 24 IgG 4.2, IgA <0.2, ITP IgM 0.4 15. N 12 krooninen otiitti <1 11 IgG 1.8, IgA ja AIHA IgM <0.2 VTI = virtsatieinfektio, ITP =idiopaattinen trobosytopeeninen purppura, AIHA = autoimmuunihemolyyttinen anemia 211
T a u l u k k o 3. Annettu immunoglobuliinihoito, seerumin IgG-pitoisuus ennen hoitokertaa sekä edellisenä vuonna (1993) sairastetut infektiot. Potilas Suku- Ikä Suoneen annettu S-IgG Sairastetut Antibioottipuoli tutkimuksen immunoglobuliini- -pitoisuus infektiot hoitojen aikaan, hoito, mg/kg/kk ennen hoito- (1993) lukumäärä v kertaa, g/l (1993) 1. M 65 530 9.9 keuhkokuume x 2 2 2. N 35 185 4.6 bronkiitteja 6 3. M 35 237 4.7 bronkiitteja 6 4. N 51 430 2.4 VTI 2 5. M 13 im 14 ml 1 2.6 6. N 49 600 9.3 sepsis (E. coli), ripuli, kuumeilu x 2 9 7. N 52 sc 20ml 1 5.3 VTI x 2, bronkiitti x 6 8 8. N 8 227 3.7 otiitti, sinuiitti 2 9. M 40 200 5.3 bronkiitti x 2, krooninen otiitti 2 10. M 55 230 3.7 bronkiitti x 4, sinuiitti x 4 8 11. N 69 200 3.8 bronkiitti 1 12. N 37 200 3.3 bronkiitti x 2 2 13. M 28 257 3.8 14. M 27 sc 40ml 1 4.4 bronkiitti x 3 3 15. N 12 200 3.3 1 Potilaalle annettu SPR:n 16-prosenttista gammaglobuliinivalmistetta ihon alle (sc) tai lihakseen (im) VTI = virtsatieinfektio lymfosyyttiviljelmissä, joissakin tapauksissa jopa yhtä suuren kuin terveiden verrokkien soluissa (kuva 1) (Punnonen ym. 1997). Kenelläkään potilaalla ei ollut vasta-aineita kurkkumätää kohtaan tai suojaavaa vasta-ainepitoisuutta (>0.01 IU/ml) jäykkäkouristusta kohtaan. Hinkuyskävasta-aineita todettiin kymmenellä potilaalla. Pohdinta a on epäiltävä bakteeri-infektioiden toistuessa. Usein CVI-potilaat ovat sairastaneet toistuvia infektioita useita vuosia ennen taudin toteamista. Aineistossamme oireiden kesto ennen diagnoosia oli 1 25 vuotta. diagnosoidaan yleisimmin varhaisessa aikuisiässä, mutta sitä esiintyy myös lapsilla. Ennen CVIdiagnoosia tulee ottaa huomioon muut tilat, joihin voi liittyä hypogammaglobulinemia (taulukko 4). Erityisesti kannattaa muistaa, että fenytoiini voi aiheuttaa B-solujen toimintahäiriön ja hypogammaglobulinemian (Wangel ym. 1987). Hoidossamme on ollut yksi tällainen potilas. Kaksi potilaistamme sai fenytoiinihoitoa, mutta se oli aloitettu CVI-diagnoosin jälkeen. B-solujen toimintaa kuvaavia tutkimuksia on esitetty taulukossa 5. CVI-taudissa seerumin IgG-pitoisuus on yleensä alle 50 % iän mukaisen viitearvon alarajasta (viitealue aikuisilla 6.8 15.0 g/l, TYKS), seerumin IgM- sekä IgA-pitoisuudet ovat myös viitearvoja pienemmät, ja IgA-pitoisuus on lähes aina niin pieni, että se ei ole mitattavissa (Cunningham-Rundles 1989). a esiintyy useimmiten satunnaisesti. Miehet ja naiset sairastuvat yhtä usein. Potilaiden lähisukulaisilla on todettu tavallista enemmän autoimmuunitauteja sekä IgA:n puutosta. CVI-taudissa ja IgA:n puutoksessa altistava geeni (geenit) on kromosomissa 6 alueella MHC III (Friedman ym. 1977, Cunningham-Rundles 1989, Schaffer ym. 1989). on syytä erottaa X-kromosomiin liittyvästä agammaglobulinemiasta (XLA-tauti eli Brutonin agammaglobulinemia), joka on pojilla esiintyvä yksinomainen B-soluvajavuustila. XLApotilaat sairastuvat jo noin kuuden kuukauden ikään mennessä, kun äidiltä perityn IgG:n suojaava vaikutus lakkaa. XLA:ssa seerumin IgG-pitoisuudet ovat pienemmät kuin CVI-taudissa eikä perifeerisessä veressä ole kypsiä B-soluja (Bruton 1952, Huston ym. 1991). XLA:n aiheuttaja on 212 L. Kainulainen ym.
A Ig-eritys (ng/ml) 500 400 IgM IgG IgA B Ig-eritys (ng/ml) 4 000 3 000 300 200 2 000 100 1 000 0 + IL-4 + IL-10 + IL-4 + IL-10 0 + IL-4 + IL-10 + IL-4 + IL-10 K u v a 1. Interleukiini 4:n ja 10:n sekä anti-cd40-vasta-aineen vaikutus Ig-tuotantoon (ng/ml) in vitro CVI-potilailla (A, n = 5) ja verrokeilla (B, n = 8). Ig-pitoisuus on määritetty elatusaineesta seitsemän vuorokauden viljelyn jälkeen ELISAmenetelmällä. geenivirhe, joka sijaitsee Xq22:ssa (Tsukada ym. 1993, Vetrie ym. 1993). Geeni tuottaa tyrosiinikinaasia, joka on nimetty Btk:ksi (Brutonin tyrosiinikinaasi). IgG-alaluokkapuutoksessa on kyse yhden tai useamman alaluokan puutoksesta. Seerumin kokonais-igg-pitoisuus on yleensä viitealueella. Lapsilla esiintyy yleisemmin IgG2-puutosta, aikuisilla puolestaan IgG3-puutosta. IgG2- puutos on usein yhdistyneenä IgG4- ja IgA-puutokseen. IgG-alaluokkapuutoksen merkitystä ei tiedetä varmasti, sillä osa potilaista on täysin oireettomia ja osa kärsii toistuvista hengitystieinfektioista (Huston ym. 1991) CVI-taudin patogeneesia ei tunneta. Noin 20 vuotta sitten todettiin, että CVI-potilaiden lymfosyytit eivät pystyneet tuottamaan immunoglobuliineja in vitro (Wu ym. 1973). Epäselväksi jäi, oliko vika B-soluissa vai T-soluissa. Tämä johti tutkimuksiin puhdistetuilla B- ja T-soluilla, joita aktivoitiin PWM:llä yhdessä normaalien T- tai B- solujen kanssa (Eskola ym. 1989). Useimmilla CVI-potilailla häiriö oli B-soluissa, sillä normaalien T-solujen läsnäolo ei kyennyt parantamaan immunoglobuliinin tuotantoa. Lisäksi CVI-potilaiden T-solut pystyivät tukemaan normaalien B- solujen toimintaa (Ashman 1980). Viimeaikaisissa tutkimuksissa on stimuloitu puhdistettuja B- soluja eri sytokiineilla ja B-solumitogeeneilla tai monoklonaalisilla vasta-aineilla. Suurimmalla osalla potilaista on saatu näin puhdistetut B-solut tuottamaan ainakin jonkin verran vasta-aineita, mutta häiriöitä esiintyy immunoglobuliiniluokkien erityksessä (Saiki ym. 1982). Osalla esiintyy häiriöitä myös T-solujen toiminnassa ja ilmeisesti T-solujen antama apu B-soluille on riittämätöntä. Farrington ym. (1994) ovat osoittaneet, että CD40-ligandin ekspressio aktivoituneiden T-solujen pinnalla on CVI-potilailla vähentynyt. B-lymfosyyttien CD40:n ja T-lymfosyyttien CD40-ligandin välisellä vuorovaikutuksella on olennainen merkitys mm. Ig-luokan vaihdossa. In vitro -tutkimuksissamme anti-cd40-vastaaine + IL-10 + IL-4 saivat aikaan kaikilla potilailla IgM:n ja IgG:n tuotantoa. Tulosten perusteella IL-4:n ja IL-10:n yhdistelmä voisi olla tehokas CVI-potilaiden hoidossa (Punnonen ym. 1997). Cunningham-Rundles (1994) raportoi CVI-potilaasta, jota hoidettiin ihon alle annettavalla IL- 2:lla. 16 kuukauden kuluttua IL-2-hoidon aloittamisesta immunoglobuliinin anto lopetettiin. Potilaan IgG-pitoisuudet pysyivät lopettamisen jälkeen arvossa 5 g/l. Hoidon lopettamisen jäl- 213
T a u l u k k o 4. Hypogammaglobulinemian syitä (Eisenstein ja Sneller 1994). Primaariset hypogammaglobulinemiat: X-kromosomiin liittyvä agammaglobulinemia (XLA) ohimenevä hypogammaglobulinemia vastasyntyneellä suurentunut IgM-pitoisuus ja hypogammaglobulinemia (hyper-igm-syndrooma) Infektiot sytomegalovirusinfektio Epstein Barrin virusinfektio HIV Syövät lymfooma myelooma krooninen lymfaattinen leukemia Tilat, joissa proteiinien menetystä nefroottinen syndrooma enteropatia Lääkkeet syklofosfamidi fenytoiini kulta penisillamiini Muut syyt aliravitsemus keen annetut kurkkumätä-, jäykkäkouristus- ja pneumokokkirokotukset aiheuttivat selvät rokostusvasteet. CVI-potilailla on lisääntynyt riski saada suolistoinfektioita (Hausser ym. 1983, Cunningham- Rundles 1989). Esimerkiksi giardiaasi kroonistuu heillä helposti aiheuttaen malabsorptiota. Aineistossamme yhdellä potilaalla oli esiintynyt puolen vuoden ajan epämääräisiä vatsavaivoja ja ripulia ulkomaanmatkan jälkeen. Ulosteviljelynäytteet olivat olleet negatiiviset. Tutkimuksen yhteydessä otetussa ulosteen parasiittinäytteessä todettiin giardiakystia. Giardian toteaminen voi vaatia useamman ulostenäytteen, sillä kystia erittyy puuskittaisesti. CVI-taudissa esiintyy myös keliakiatyyppistä suolisto-oireilua, johon liittyy rasvaripulia ja painon laskua (Teahon ym. 1994). CVI-potilaat sairastavat virusinfektioita yleensä normaalisti, poikkeuksena herpes zoster- ja sytomegalovirusinfektiot (Webster 1994). Aineistossamme vyöruusun oli sairastanut 27 % potilaista. Harvinaisuutena on kuvattu ECHO-viruksen aiheuttama krooninen meningoenkefaliitti, T a u l u k k o 5. B-solujen toimintaa kuvaavia tutkimuksia (Ruuskanen 1993). Seerumin IgG-, IgA- ja IgM-pitoisuudet IgG:n alaluokat B-solut ja niiden alaluokat veressä Isoagglutiniinititterit Spesifinen vasta-ainemuodostus rokotuksen (hinkuyskä-, kurkkumätä-, jäykkäkouristus- ja pneumokokki) jälkeen Vasta-ainetuotannon mittaus in vitro joka voi johtaa kuolemaan (McKinney ym. 1987). CVI-potilaille ei saa antaa elävää virusta sisältäviä rokotteita (mm. elävä poliorokote), sillä rokotevirus voi aiheuttaa sairauden (Webster 1994). CVI-potilaiden alttius sairastua syöpään on lisääntynyt. Kolmella potilaalla aineistossamme (20 %) oli todettu lymfooma. Kaikki ovat parantuneet. Lymfoomia esiintyi yhdysvaltalaisessa aineistossa naispotilailla 300 kertaa enemmän kuin normaaliväestöllä. Mahalaukun adenokarsinoomaa oli CVI-potilailla 50 kertaa normaaliväestöä enemmän (Cunningham-Rundles ym. 1987, Eisenstein ja Sneller 1994). Autoimmuunitautiin sairastuu noin viidesosa CVI-potilaista (tässä tutkimuksessa 5/15). On mielenkiintoista, että nämä B-solujen toiminnan häiriötä sairastavat potilaat pystyvät muodostamaan kuitenkin vasta-aineita esimerkiksi omia solujaan kohtaan (Cunningham-Rundles 1989). Immunoglobuliinihoitoa voidaan antaa suoneen, ihon alle tai lihakseen. Nykyään suositaan suoneen annettavia valmisteita. Ennen korvaushoidon aloittamista selvitetään, onko potilaalla vasta-aineita IgA:ta kohtaan. Nämä vasta-aineet ovat suurin syy vakaviin mutta harvinaisiin anafylaktisiin reaktioihin (Burks ym. 1986, McCluskey ja Boyd 1990). Suoneen annettavat valmisteet ovat yleensä turvallisia ja hyvin siedettyjä. Osa niistä on aikaisemmin kontaminoitunut hepatiitti C -viruksella (HCV) ja hoidon aiheuttamia C-hepatiitteja on kuvattu CVI-potilailla (Björkander ym. 1988, Björö ym. 1994). Suomesta ei ole raportoitu vastaavia tapauksia. Potilaidemme verinäytteistä on tutkittu HCV polymeraasiketjureaktiomenetelmällä (PCR), ja kaikki näytteet olivat negatiivisia. 214 L. Kainulainen ym.
T a u l u k k o 6. Vuositarkastuksessa huomioitavia asioita. Immunoglobuliiniannos Yleiskunto: sairastetut infektiot, suolisto-oireet, painon muutokset, yöhikoilu Keuhkojen ja sinusten röntgenkuva Ohutleiketietokonetomografia joka toinen vuosi Keuhkofunktiokokeet Amyloidoosinäyte tarvittaessa Laboratoriotutkimukset: lasko, täydellinen verenkuva, CRP, seerumin IgG, IgM ja IgA, hepatiitti C -virus seerumista polymeraasiketjureaktiomenetelmällä, seerumin ALAT, alkalinen fosfataasi, glutamyylitransferaasi ja kreatiniini, virtsan seulonta, ulosteviljely I ja II, ulosteen parasiitit, yskösviljely Suoneen annettavan immunoglobuliinin annos määräytyy empiirisesti ja perustuu potilaan kliiniseen tilaan. Yleisemmin käytetään annosta 300 500 mg/kg neljän viikon välein. Sairastuessaan akuuttiin infektioon potilas voi kuluttaa vastaaineet nopeammin ja annostelua on tihennettävä. Immunoglobuliinin annos 100 mg/kg lisää infuusion jälkeistä seerumin IgG-pitoisuutta 2 2.5 g/l (Buckley ja Schiff 1991). Pyrkimyksenä on pitää seerumin IgG-pitoisuus suurempana kuin 5 g/l ennen seuraavaa infuusiota. Tämän on todettu vähentävän infektioita (Chapel 1994). Aineistossamme yhdentoista potilaan seerumin IgG-pitoisuus oli alle suositellun arvon 5 g/l mitattuna ennen seuraavaa hoitokertaa. Vaikka potilaamme saavat suuria määriä vasta-aineita, kenelläkään ei ollut suojaavaa vasta-ainepitoisuutta jäykkäkouristusta kohtaan eikä kurkkumätävasta-aineita. Ihon alle annettava immunoglobuliinihoito on yleistymässä Pohjoismaissa. Gardulfin ym. (1995) monikeskustutkimuksessa potilaat hoitivat infuusiopumpun avulla annostelun kotonaan (100 mg/kg/viikko). Kotihoito oli potilaille miellyttävää ja vähensi poissaoloa töistä ja koulusta. Seerumin IgG-pitoisuus saatiin pysymään jopa arvossa 10 g/l. Ihon alle annettavan hoidon laajempaa käyttöä kannattaa harkita varsinkin työssä käyville CVI-potilaille. Gammaglobuliinikorvaushoito muodosti Kansaneläkelaitoksen kokonaan korvaamista lääkkeistä kolmanneksi kalleimman ryhmän (n = 137). Potilaat ovat usein työikäisiä tai nuorempia ja pystyvät tehokkaalla hoidolla elämään normaalia elämää. Keuhkojen röntgenkuva osoitti bronkiektasioita vain yhdellä potilaalla. HRCT-tutkimus osoitti niitä seitsemällä potilaalla. Tietokoneistettu ventilaatiokoe oli herkin paljastamaan varhaisia muutoksia keuhkoputkissa. Bronkiektasioiden löytäminen on tärkeätä, sillä WHO:n suosituksen mukaan bronkiektasiapotilailla hoitoannosta on lisättävä tarvittaessa määrään 800 mg/kg. Tämän on todettu parantavan keuhkojen toimintaa, mutta se ei poista jo syntyneitä keuhkomuutoksia. Bronkiektasioita hoidetaan lisäksi PEPhoidolla (positive expiratory pressure), joka helpottaa liman poistumista ja parantaa näin myös keuhkojen toimintaa. Potilaalla havaitut varhaiset keuhkomuutokset voivat myös olla aihe immunoglobuliinihoidon aloittamiseen tapauksissa, joissa diagnoosi on vielä epävarma ja hoitoa ei muuten vielä aloitettaisi. CVI-taudin kliininen kuva on moni-ilmeinen. Aineistossamme kävi ilmi potilaiden alttius saada pysyviä keuhkomuutoksia sekä sairastua lymfoomaan tai autoimmuunitauteihin. Tämän vuoksi on tärkeää arvioida potilaan tila ja hoito huolellisesti vuosittain yliopistosairaalassa (taulukko 6). * * * Tutkimusryhmämme kerää valtakunnallista aineistoa CVIpotilaista (STAKESin tutkimuslupa 104/08/95). Olisimme kiitollisia, jos ilmoittaisitte hoidossanne olevat potilaat LL Leena Kainulaiselle, puh. (02) 2519 255 (KTL), faksi (02) 2519 254. Kirjallisuutta Ashman R F, Saxon A, Stevens R H: Profile of multiple lymphocyte functional defects in acguired hypogammaglobulinemia, derived from in vitro cell recombination analysis. J Allergy Clin Immunol 65: 242 256, 1980 Björkander J, Cunningham-Rundles C, Lundin P, ym.: Intravenous immunoglobulin prophylaxis causing liver damage in 16 of 77 patients with hypogammaglobulinemia or IgG subclass deficiency. Am J Med 84: 107 111, 1988 Björö K, Fröland S S, Yun Z, ym.: Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin. N Engl J Med 331: 1607 1611, 1994 Buckley R H: Immunodeficiency diseases. JAMA 268: 2797 2806, 1987 Buckley R H: Humoral immunodeficiency. Clin Immunol Immunopathol 40: 13 24, 1986 215
Buckley R H, Schiff R I: The use of intravenous immunoglobulin in immunodeficience diseases. N Engl J Med 325: 110 117, 1991 Burks A W, Sampson H A, Buckley R H: Anaphylactic reactions after gammaglobulin adminstration in patients with hypogammaglobulinemia. N Engl J Med 314: 560 564, 1986 Bruton O C: Agammaglobulinemia. Pediatrics 9: 722 727, 1952 Chapel H M: Consensus panel for the diagnosis and management of primary antibody deficiencies. BMJ 308: 581 585, 1994 Cunningham-Rundles C: Clinical and immunologic analyses of 103 patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 9: 22 33, 1989 Cunningham-Rundles C: Brief report. Enhanced humoral immunity in common variable immunodeficiency after long-term treatment with polyethylene glycol-conjugated interleukin-2. N Engl J Med 331: 918, 1994 Czerkinsky C, Nilsson L, Nygren O, ym.: A solid phase enzymelinked immunospot (ELISPOT) assay for the enumeration of spesific antibody secreting cells. J Immunol Methods 65: 109 121, 1983 Eisenstein E, Chua K, Strober W: B cell differentiation defects in common variable immunodeficiency are ameliorated after stimulation with anti-cd40 antibody and IL-10. J Immunol 152: 5957 5968, 1994 Eisenstein E, Sneller M: Common variable immunodeficiency: Diagnosis and management. Ann Allergy 73: 285 292, 1994 Eskola J, Savilahti E, Nikoskelainen J, Ruuskanen O: Regulatory T- cell function in primary humoral immunodeficiency states. J Clin Lab Immunol 28: 55 60, 1989 Farrington M, Grosmaire L S, Nonoyama S, ym.: CD40 ligand expression is defective in a subset of patients with common variable immunodeficiency. Proc Natl Acad Sci USA 91: 1099 1103, 1994 Fasth A: Primary immunodeficiency disorders in Sweden: Cases among children. J Clin Immunol 2: 86 92, 1982 Friedman J M, Fialkow P J, Davis S D, ym.: Autoimmunity in the relatives of patients with immunodeficiency diseases. Clin Exp Immunol 28: 375 388, 1977 Gardulf A, Anderssen V, Björkander J, ym.: Subcutaneous immunoglobulin replacement in patients with primary immunodeficiencies: safety and costs. Lancet 345: 365 369, 1995 Hausser C, Virelizier J L, Buriot D, Griscelli C: Common variable hypogammaglobulinemia in children. Am J Child 137: 833 837, 1983 Huston D P, Kavanaugh A F, Rohane P W, ym.: Immunoglobulin deficiency syndromes and therapy. J Allergy Clin Immunol 87: 1 17, 1991 Kotilainen P, Vuori K, Kainulainen L, ym.: Systemic amyloidosis in a patient with hypogammaglobulinemia. J Intern Med 240: 103 103, 1996 McCluskey D, Boyd N : Anaphylaxis with intravenous gammaglobulin. Lancet 336: 874, 1990 McKinney R, Katz S, Wilfert C: Chronic enteroviral meningoencephalitis in agammaglobulinemic patients. Rev Infect Dis 9: 334 356, 1987 Punnonen J, Kainulainen L, Ruuskanen O, ym.: IL-4 restores impared B cell differentation in patients with common variable immunodeficiency. Scand J Immunol 1997 (painossa) Ruuskanen O: Immuunivajavuustilat. Kirjassa: Lääketieteellinen mikrobiologia. 6. uudistettu painos, s. 100. Toim O Mäkelä, A S Tiilikainen, M Vaara, A Vaheri, V Valtonen. Kustannus Oy Duodecim, Jyväskylä 1993 Saiki O, Ralph P, Cunningham-Rundles C, Good R A: Three distinct stages of B-cell defects in common variable immunodeficiency. Proc Natl Acad Sci USA 79: 6008 6012, 1982 Saffran D C, Parolini O, Fitch-Hilgenberg M E, ym.: Brief report: A point mutation in SH2 domain of Bruton s tyrosine kinase in atypical X-linked agammaglobulinemia. N Engl J Med 330: 1488, 1994 Samuelson A, Borrelli S, Gustafson R, ym.: Characterization of Haemophilus influenzae isolates from the respiratory tract of patients with primary antibody deficiencies: evidence for persistent colonizations. Scand J Infect Dis 27: 303 313, 1995 Sander C A, Medeiros L J, Weiss L M, ym.: Lymphoproliferative lesions in patients with common variable immunodeficiency syndrome. Am J Surg Pathol 16: 1170 1182, 1992 Schaffer F M, Palermos J, Zhu Z B, ym.: Individuals with IgA deficiency and common variable immunodeficiency share polymorphisms of major histocombatipility complex class III genes. Proc Natl Acad Sci USA 86: 8016 8019, 1989 Sneller M C, Strober W: Abnormalities of lymphokine gene expression in patients with common variable immunodeficiency. J Immunol 144: 3762 3769, 1990 Sneller M C, Strober W, Eisenstein E, ym.: NIH conference. New insights into common variable immunodeficiency. Ann Intern Med 118: 720 730, 1993 Svedstöm E: Dynamic pulmonary imaging: development and evaluation of a new technique with a special reference to pediatric ventilation studies. Väitöskirja, Turun yliopisto 1992 Teahon K, Webster A D, Price A B, ym.: Studies on the enteropathy associated with primary hypogammaglobulinemia. Gut 35: 1244 1249, 1994 Tsukada S, Saffran D C, Rawlings D J, ym.: Deficient expression of a B cell sytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. Cell 72: 279 290, 1993 Wangel A G, Arvilommi H, Jokinen H: The effect of phenytoin in vitro on normal human mononuclear cells and on human lymphoblastoid B cell lines of different Ig isotype specificities. Immunobiol 170: 232 238, 1987 Webster A D: Virus infections in primary immunodeficiency. J Clin Pathol 47: 965 967, 1994 Vetrie D, Vorechovsky I, Sideras P, ym.: The gene involved in X- linked agammaglobulinemia is a member of the src family of protein kinases. Nature 361: 226 233, 1993 Viljanen M K, Punnonen J: The effect of storage of antigen-coated polystyrene microwells on the detection of antibodies against Borrelia burgdorferi by enzyme linked immunoasay (EIA). J Immunol Methods 124: 137 141, 1989 WHO: Primary immunodeficiency diseases: report of a WHOscientific group. Immunodef Rev 3: 195, 1992 Wu L Y F, Lawton A, Cooper M D: Differentiation capacity in cultures B lymphocytes from immunodeficient patients. J Clin Invest 52: 3180 3189, 1973 Wright J J, Wagner D K, Blaese R M, ym.: Characterization of common variable immunodeficiency: identification of patients with distinctive immunophenotypic and clinical features. Blood 76: 2046, 1990 LEENA KAINULAINEN, LL, tutkimusassistentti HEIKKI ARVILOMMI, professori Kansanterveyslaitos, Turun osasto, 20520 Turku OLLI RUUSKANEN, apulaisprofessori TYKS:n lastentautien klinikka, 20520 Turku JUKKA NIKOSKELAINEN, apulaisprofessori TYKS:n sisätautien klinikka, 20520 Turku ERKKI SVEDSTRÖM, dosentti TYKS:n kuvantamiskeskus, 20520 Turku KARI LIIPPO, dosentti TYKS:n keuhkosairauksien klinikka Paimion sairaala, 21540 Preitilä JUHA PUNNONEN, dosentti Turun yliopisto, lääketieteellinen mikrobiologia, DNAX Research Institute of Molecular and Cellular Biology, Palo Alto, Kalifornia, USA Jätetty toimitukselle 9. 5. 1996 Hyväksytty julkaistavaksi 13. 9. 1996 216