Autofagia silmänpohjan ikärappeumassa LT Niko Kivinen Silmälääkäriyhdistys Kevätkoulutuspäivät 2018
Sidonnaisuudet Apurahat Lääketieteen säätiö Silmäsäätiö Evald ja Hilda Nissin säätiö Itä-Suomen yliopisto Koulutus- ja kongressikuluja Bayer Luentopalkkio Santen
Näkövammaisuus teollistuneessa maailmassa Esimerkkinä Suomi:
Näkövammaisuus Suomessa, ikääntyneet
AMD maailmanlaajuisesti Mikä tahansa AMD 2014 170 miljoonaa ihmistä 2020 196 miljoonaa ihmistä 2040 288 miljoonaa ihmistä
AMD - etiologia Ikä Tupakointi Rotu ja sukupuoli Verenpainetauti Runsas rasvojen saanti ravinnosta, obesiteetti Vähäinen ravinnon antioksidanttimäärä Geenitekijät mm. komplementtijärjestelmä, lipidimetabolia, hapetusstressi, angiogeneesi
AMD - patogeneesi Avaintekijä RPE Suonikalvon ja neuraaliretinan välissä Siirtää ravintoaineita ja happea suonikalvostosta retinan ulkosegmentille Ylläpitää veri-retina estettä, säätelee ioni-tasapainoa, erittää kasvutekijöitä Puhdistaa fotoreseptorien ulkosegmenttiä fagosytoosilla, osallistuu näkösykliin
AMD - patogeneesi Näkösykli on A-vitamiinin metaboliaa Fotoni aiheuttaa retinaalin cis -> trans konformaatiomuutoksen Jotta retinaali voidaan käyttää uudestaan, konformaatiomuutos pitää palauttaa Tämä tapahtuu osittain RPE-solujen sisällä, lysosomaalinen hajotus Hiljalleen RPE-solujen sisälle kertyy pääasiassa A- vitamiinin metaboliitteja sisältävää lipofuskiinia (ikäpigmentti), joka voidaan nähdä autofluoresenssikuvissa Lipofuskiinin kertyminen on erityisen haitallista mitokondrioille vanhat ja vialliset mitokondriot tuottavat erityisen paljon happiradikaaleja
Normaali autofluoresenssi Ly A, Nivison-Smith L, Assaad N, Kalloniatis M. Fundus Autofluorescence in Age-related Macular Degeneration. Optom Vis Sci. 2017 Feb; 94(2): 246 259. doi:10.1097/opx.0000000000000997
AMD - Drusenit Ly A, Nivison-Smith L, Assaad N, Kalloniatis M. Fundus Autofluorescence in Age-related Macular Degeneration. Optom Vis Sci. 2017 Feb; 94(2): 246 259. doi:10.1097/opx.0000000000000997
AMD - patogeneesi Kivinen ym. 2017. Duodecim;133(7):641-6
AMD - patogeneesi Tapahtuu siis proteiinien aggregaatiota RPE voi suojautua tätä vastaan Lämpöshokkiproteiineilla Proteasomaalinen hajotus Lysosomaalinen hajotus
AMD - patogeneesi Lysomaalinen hajotus eli autofagia (Makro)autofagia l. autofagia Mikroautofagia Kaitsijaproteiinivälitteinen autofagia
Makroautofagia Kohde merkitään ubikitiinilla Jos läsnä LC3, kohde ohjautuu lysosomaaliseen hajotukseen p62/sqstm1 kiinnittyy ubikitiiniin isolaatiomembraani alkaa muodostua kompleksin ympärille Isolaatiomembraani sulkeutuu, muodostuu kaksoiskalvollinen autofagosomi Lysosomi yhdistyy autofagosomiin, syntyy autolysosomi
p62/sequestome-1 p62 akkumuloituu perinukleaarisiin lysosomijäänteisiin, kun proteasomaalinen hajoitus estetään (Viiri et al. Mol Vis. 2010; 16: 1399 1414) p62 kiinnittyy irreversiibelisti aggregaatteihin, ja hajoaa lysosomaalisen hajoituksen mukana (Viiri et al. PLoS One. 2013; 8(7): e69563.) eli p62 tasojen nousu on merkki toimimattomasta autofagista
p62 ja AMD The SQSTM1/p62 staining in the foveomacular areas of the AMD patients was more extensive compared to the perimacular and peripheral areas (p<0.001). Ikärappeumapotilailla autofagian dysfunktio Viiri et al. PLoS One. 2013; 8(7): e69563
Autofagia ja bevasitsumabi? Ei vaikutusta Kivinen et al. 2014. JBPR;2(1): 44-53
AMD - patogeneesi Lisääntynyt hapetustressi, proteiinien aggregaatio ja toimimaton puhdistusjärjestelmä johtavat inflammaatioon RPE solu tunnistaa oksidatiivisen stressin NLPR3- reseptorilla NLPR3 aktivaatio käynnistää inflammasomin (proteiinikompleksi) muodostumisen kaspaasi-1 pilkkoo tulehdusta edistävät interleukiinit aktiiviseen muotoon Inflammasomiaktivaatio on liitetty sekä kuivan AMD atrofian kehittymiseen että kostean AMD:n VEGF tuottoon
AMD:n hoito tulevaisuudessa?
AMD Aggregaatiosairaus, joka sekundaarisesti johtaa inflammaatioon ja RPE-vaurioon Tästä syystä autofagia on parempi hoidon kohde kuin inflammaatio RPE-vaurio johtaa fotoreseptorivaurioon ja näkökyvyn heikkenemiseen Kiitos!