Katekoli-O-metyylitransferaasi ja kipu Oleg Kambur Kipu Geneettisillä tekijöillä suuri merkitys Yksittäisiä geenejä on löydetty vain vähän COMT 1
Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) proteiini tuotetaan lähes kaikissa kudoksissa myös kivun välittymiseen ja säätelyyn osallistuvissa kudoksissa ja soluissa aivot erityisen tärkeä etuaivokuorella tärkeä myös useilla muilla aivoalueilla selkäydin: takasarven pintakerroksissa primääristen nosiseptoreiden solurungot Toiminta entsyymi metaboloi elimistössä katekolirakenteisia yhdisteitä katekoli adrenaliini noradrenaliini dopamiini katekoliestrogeenit muut 2
Katekoliamiinit = adrenaliini, noradrenaliini, dopamiini Tärkeitä välittäjäaineita Osallistuvat kivun säätelyyn Useita muita tehtäviä, säätelevät mm. Vireystila, mieliala, mielihyvä Stressivasteet Verenpaine liike COMT-aktiivisuus Säätelee välittäjäaineiden vaikutuksen kestoa ja voimakkuutta yhdessä muiden tekijöiden kanssa Monoamiinioksidaasi (MAO) Kuljetusproteiinit (DAT, NAT) Vaihtelee Geneettiset tekijät polymorfismit Muut tekijät mm. estrogeeni Voidaan estää lääkkeillä 3
Alku Zubieta ym. 2003; Science COMT158 polymorphism influences the human experience of pain and might underlie individual differences in the adaptation and responses to pain Aivokuvantamistutkimus terveillä vapaaehtoisilla COMT val158met polymorfia Alentunut COMT-aktiivisuus lisääntyneet kipuvasteet lisääntynyyt opioidireseptoritiheys (eng. availability) ja teho Geneettiset tekijät Voivat vähentää COMT-aktiivisuutta jopa 40% Useita mutaatioita joista osa melko yleisiä Yhden emäsparin vaihtuminen DNA:ssa (Single Nucleotide Polymorphism SNP) voi aiheuttaa aminohappovaihdoksen vaikuttaa siihen mikä mrna ja proteiini geenistä tuotetaan voi vaikuttaa ekspression määrään myös useilla muilla mekanismeillä» promoottorialue» geenin säätelyalueet (mm. 3 ja 5 UTR)» mrna-n stabiilisuus 4
COMT-estäjät Entakaponi (nitekaponi, tolkaponi...) Käytetään Parkinsonin taudin hoidossa lisäävät L-dopan hyötyosuutta Parkinson potilaat sensoriset oireet & kipu Menetelmät koe-eläinmallit hiiret & rotat akuutti, tulehdus- ja neuropaattinen kipu COMT-poistogeeniset eläimet & COMT-estäjät Ihmiskokeet 1000 rintasyöpäleikkauspotilasta kokeellinen kuuma- ja kylmäkipu leikkauksen jälkeinen kipu ja kipulääkevasteet 5
COMT ja kipuherkkyys Koe-eläinmallit COMT-estäjät lisäävät kipuherkkyyttä Akuutti termaalinen ja mekaaninen kipu Tulehduskipu OR-486, nitekaponi ym. 6
COMT-estäjät: kuumalevykoe Vaikutusmekanismi COMT-välitteinen Puuttui COMT-KO hiirillä Perifeerinen Ei edellytä estäjien pääsyä keskushermostoon Puuttuu i.t. annostelun jälkeen» Kambur, 2010 Välittyy adrenergisten β 2/3 -reseptoreiden kautta» Diatchenko, 2006; Pain» Nackley, 2007; Pain 7
β 2/3 -adrenergiset reseptorit välittävät adrenaliinin ja opioidien-aiheuttamaa hyperalgesiaa ihmis-, eläin- ja in vitro-kokeissa» Chu 2012, Liang 2006 liittyvät kroonisiin kiputiloihin laajassa populaatiotutkimuksessa» Hocking 2010 Ihmisillä useilla COMT-snipeillä assosiaatioita kokeellisen tai kliinisen kivun vastemuuttujien kanssa vaikutuksen suuruus yleensä 1-10 % vaikutukset selkeimpiä kokeellisessa kivussa 8
rs887200 ja rs165774 sijaitsevat COMT-in 3 UTR alueella uudet molekulaariset vaikutusmekanismit rs165774 vaihtoehtoinen silmukointi uusi COMT variantti (Meloto 2012) matala ekspressio korkea entsymaattinen aktiivisuus (noradrenaliini) vaikutukset voimakkaampia kuin muilla snipeillä merkittäviä myös monivertailukorjausten jälkeen rs887200 9
Kivun voimakkuus 1 viikko leikkauksen jälkeen Rs887200-lla merkittävä vaikutus post op kipuoireisiin T-alleelin kantajilla kipu voimakkaampi useilla mittareilla Vaikutus 30-50% Rs887200 COMT ja opioidit 10
Koe-eläinmallit morfiinianalgesia voimistunut Comt KO hiirillä kuumalevykoe COMT KO (KO; n = 12) ja tavalliset (WT; n = 13) hiiret Morfiini (10 mg/kg) ja saliini *, p < 0.05 11
Sisäsiittoiset hiirikannat COMT-aktiivisuus negatiivisesti korreloi morfiinivasteiden kanssa Grice ym. 2007 Vaikutusmekanismi Matala COMT aktiivisuus lisää OPRM-tiheyttä ja toisiolähettijärjestelmien aktivaatiota useilla aivoalueilla aivokuvantamistutkimukset Zubieta ym. 2003 post mortem tutkimukset caudate nucleus, nucleus accumbens, mediodorsal nucleus of the thalamus Berthele ym. 2005; Kowarik ym. 2012 12
Postoperatiivinen opioiditarve: rs887200 + leikkaustyyppi Rs887200 genotyypillä merkittävä vaikutus opioidikulutukseen (2-w ANOVA) Vaikutus suurempi kuin leikkaustyypillä Leikkaustyypit BCM (=breast conserving mastectomy/resection) BCM+AC (AC=sentinel biopsy and/or axillary clearance) MRM (modified radical mastectomy) MRM+AC Yhteenveto Matala COMT aktiivisuus Lisää kipuherkkyyttä Voimistaa opioidien analgeettista tehoa Vaikutus fenotyyppi-spesifinen neuropaattisessa kivussa COMT-estäjät suojaavia 13
Yhteenveto Ihmisillä Useilla COMT snipeillä merkittäviä vaikutuksia kliinisessä kivussa selkeämpiä kokeellisessa kivussa taustatekijöiden (esim. Leikkaustyyppi) vaikutus pienempi Vaikutukset 1-30% Kunkin snipin vaikutuksia moduloivat muut snipit ja geeniä säätelevät tekijät sekä muut geenit jotka voidaan selvittää ja huomioida Esim. Opioidivasteet analgesia, OPRM1 (Reyes-Gibby 2007) sivuvaikutukset, multidrug-resistance1 gene (Ross 2008)» SNP rs2032582 (Ala893Ser/Thr) Gene-gene interactions need to be taken into account! Kiitos... 14