Käypä hoito -suositus. Ennenaikainen synnytys

Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä Ennenaikainen synnytys 10.1.2011 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste, luotettavuus, arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein elektronisina, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät elektronisissa versioissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi/ palaute tai lähettämällä se osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. näytön VaRmuuSaStEEn ilmoittaminen käypä hoito -SuoSitukSiSSa koodi näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine taustamateriaaleineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuusviitteet typistetyssä muodossa. Vastuun ra jaus Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä. 2769 1

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Ennenaikainen synnytys Keskeinen sanoma Raskauden aikana satunnaiset supistukset ovat yleisiä, mutta ne ennustavat huonosti ennenaikaisen synnytyksen todellista uhkaa. Kokemusperäisen tiedon perusteella kivuttomat ja epäsäännölliset supistukset ovat yleensä vaarattomia. Odottavan äidin lähettäminen avoterveydenhuollosta erikoissairaanhoitoon perustuu kohdunkaulan palpaatio- ja spekulatutkimukseen sekä anamnestisiin tietoihin. Kortikosteroidihoito sikiön keuhkojen kypsyttämiseksi toteutetaan synnytyksen uhatessa ennen raskausviikkoa 35 +0. Ennenaikaiset synnytykset keskitetään yliopistosairaaloihin tapauksissa, joissa raskauden kesto on alle 30 +0 viikkoa. Tokolyyttisten lääkkeiden avulla pyritään viivyttämään synnytystä ainakin niin kauan, että kortikosteroidihoito ja siirto sairaalan onnistuvat. Mahdollinen sikiön ahdinko tai infektio on aihe päättää raskaus. Lapsivedenmenon yhteydessä laajakirjoinen antibioottihoito vähentää korioamnioniitin ja vastasyntyneen tulehdusten vaaraa. 2 Kohderyhmä Kohderyhmänä ovat avoterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon työntekijät, jotka hoitavat raskaana olevia naisia tai osallistuvat vastasyntyneiden hoitoon. Määritelmiä Raskausviikko (rv) ilmoitetaan muodossa täydet viikot + päivät. Synnytyksellä tarkoitetaan sikiön syntymistä, kun raskausviikko 22 +0 on täyttynyt tai 500 gramman syntymäpaino on saavutettu. Synnytys on ennenaikainen, jos se tapahtuu ennen 37:ää täyttä (37 +0 ) raskausviikkoa. Ennenaikaisen synnytyksen ryhmittely raskausviikkojen mukaan: hieman ennenaikainen: 34 +0 36 +6 raskausviikkoa (late preterm) kohtalaisen ennenaikainen: raskausviikkojen 28 +0 ja 33 +6 välillä erittäin ennenaikainen: alle 28 +0 raskausviikkoa (extremely preterm) Ulkomaisessa kirjallisuudessa määritelmät vaihtelevat. Keskosuuden määritelmiä: keskonen: syntymäpaino alle 2 500 g pieni keskonen (pikkukeskonen): 32 +0 raskausviikkoa tai syntymäpaino 1 500 g erittäin pienipainoinen keskonen: syntymäpaino < 1 000 g (myös pienen pieni keskonen) Ennenaikaisen synnytyksen luokittelu: supistusten ja kohdunsuun ennenaikaisen kypsymisen aiheuttama spontaani ennenaikainen synnytys (true preterm birth) ennenaikaisen spontaanin lapsivedenmenon (preterm prelabour rupture of membranes, PPROM) aiheuttama ennenaikainen synnytys hoitoperäinen (keisarileikkaus tai synnytyksen käynnistäminen raskauskomplikaatioiden vuoksi). Uhkaava ennenaikainen synnytys tarkoittaa säännöllisiä tai kivuliaita supistuksia tai

kohdunkaulan kypsymistä (lyhentyminen, avautuminen, pehmeneminen), jotka saattavat johtaa synnytykseen. Euroopan perinataalilääketieteen yhdistyksen mukaan uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen kriteerit ovat: 1) vähintään neljä supistusta 20 minuutin aikana, 2) supistuksen kesto yli 30 sekuntia, 3) supistus on käsin tunnettavissa [1]. Lapsivedenmeno: ennen synnytyksen käynnistymistä (prelabour rupture of membranes, PROM) ennenaikainen (alle 37 +0 raskausviikkoa) lapsivedenmeno ennen synnytyksen käynnistymistä (preterm prelabour rupture of membranes, PPROM). Korioamnioniitilla tarkoitetaan sikiökalvojen tulehdusta. Tokolyysillä tarkoitetaan supistusten lääkehoitoa. Aiheen rajaus Tässä suosituksessa keskitytään yksi- ja monisikiöraskauden spontaaniin ennenaikaiseen synnytykseen. Hoitoperäistä ennenaikaista synnytystä ei käsitellä. Esiintyvyys Suomessa vuonna 2009 elävänä syntyneistä (60 577) lapsesta 5,5 % (3 334) syntyi ennen raskausviikkoa 37 +0 ja 0,8 % (493) ennen raskausviikkoa 32 + 0. Viimeisten kymmenen vuoden aikana esiintyvyyksissä ei ole tapahtunut muutosta. Sen sijaan hyvin ennenaikaiset synnytykset on yhä enemmälti hoidettu yliopistosairaaloissa [2]. Ennenaikaisten synnytysten esiintyvyys vaihtelee maittain. Kansainvälisissä aineistoissa ennenaikainen lapsivedenmeno on ollut ennenaikaisen synnytyksen taustalla 25 30 %:ssa tapauksista. Loput ennenaikaiset synnytykset jakautuvat etiologialtaan tasan hoitoperäisen ja synnytyssupistusten käynnistymisen kesken [3 6]. * Suomalaisessa tilastoinnissa tällaista ennenaikaisen synnytyksen luokittelua ei ole tehty. Kaksosraskaudessa ennenaikaisen synnytyksen riski on 6 7-kertainen yksisikiöiseen raskauteen verrattuna. Terveyden- ja hyvinvoinninlaitoksen vuoden 2006 tilastojen mukaan 44,6 % kaksosista syntyi ennen raskausviikkoa 37. Kaksosena syntyneistä 6,5 % oli pikkukeskosia (syntymäpaino alle 1 500 g), mikä on kymmenen kertaa enemmän kuin yksisikiöisissä raskauksissa. Ennenaikaiseen synnytykseen viittaavat oireet, lähinnä kohdun supistelu, ovat yleinen hoitoon hakeutumisen syy raskauden aikana. Raskausviikoilla 28 30 supistuksia esiintyy keskimäärin 4 5 kertaa vuorokaudessa. Vain 10 %:lla supistuksia ei esiinny lainkaan. Supistusten taajuuden perusteella ei kyetä luotettavasti ennustamaan ennenaikaisen synnytyksen riskiä [7]. Suomalaisen tutkimuksen mukaan vain 4 % supistusten vuoksi sairaalapäivystykseen raskausviikoilla 22 34 lähetetyistä naisista synnytti ennen raskausviikkoa 34 +0 [8]. Meta-analyysin mukaan ennen raskausviikkoa 34 sairaalaan joutuneista supistelevista vain 12 % synnytti viikon kuluessa [9]. Riskitekijät Ennenaikaisen synnytyksen merkittäviä riskitekijöitä ovat aiempi ennenaikainen synnytys, aiempi keskiraskauden keskenmeno, monisikiöraskaus, tiedossa olevat kohdun rakennepoikkeavuudet, aiempi kohdunkaulan kirurginen hoito, toisen raskauskolmanneksen verenvuoto, alkion siirrosta alkanut raskaus, tupakointi ja päihteiden käyttö. Alkoholin suhteen tulokset ovat ristiriitaisia [10]. Enneaikaisen synnytyksen riskitekijät ja vaarakertoimet on koottu taulukoihin 1 ja 2. 3 Ennenaikainen synnytys

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 1. Infektioiden merkitys ennenaikaisen synnytyksen vaaratekijänä. Infektio Vaaran suuruus (mikäli tiedossa) Kirjallisuusviitteet, näytönastekatsaukset ja sähköinen tausta-aineisto Virtsatietulehdus x 2 Viite [13] Oireeton bakteriuria x 2 Viitteet [14 17] Bakteerivaginoosi x 2 Viite [18] B-ryhmän streptokokki emättimessä Ei lisää vaaraa Viite [19] Klamydia Lisää vaaraa; ei tietoa siitä, kuinka paljon Näytönastekatsaus [20 25] C Käypä hoito -suositus Sukupuolitaudit [26], kohta Raskaudenaikaisten sukupuolitautien diagnostiikka ja hoito Tippuri x 3 5 Viitteet [27 30] Käypä hoito -suositus Sukupuolitaudit [26], kohta Raskaudenaikaisten sukupuolitautien diagnostiikka ja hoito Kuppa x 2 Viite [30] Käypä hoito -suositus Sukupuolitaudit [26], kohta Raskaudenaikaisten sukupuolitautien diagnostiikka ja hoito Trikomonasinfektio x 1,3 Viite [31] Käypä hoito -suositus Sukupuolitaudit [26], kohta Raskaudenaikaisten sukupuolitautien diagnostiikka ja hoito Genitaaliherpes Ei tietoa Näytönastekatsaus [32, 33] C Käypä hoito suositus Sukupuolitaudit [26], kohta Raskaudenaikaisten sukupuolitautien diagnostiikka ja hoito Influenssa Ei lisää vaaraa Näytönastekatsaus [34, 35] C Parodontiitti Vaara vaihtelee eri väestöissä Ks. sähköinen tausta-aineisto Mykoplasmainfektio emättimessä Eivät lisää vaaraa Viitteet [36 39] 4 Hyvät esitiedot äidin riskitekijöistä ja terveyskäyttäytymisestä ovat oleellisia. Äitiysneuvolan ensikäynnillä terveydenhoitaja tai kätilö kirjaa perustiedot ja riskitekijät äitiyskorttiin ja sairaalaan lähetettävään synnyttäjän esitietolomakkeeseen. Lääkärin on syytä tarkistaa esitiedot ja selvittää äidille niiden merkitys. Neuvonta kohdistetaan riskikäyttäytymisen välttämiseen. Riskipotilaille tehdään tarvittaessa lähete erikoissairaanhoitoon (ks. kohta Potilaan ohjaaminen erikoissairaanhoitoon). Suuren riskin potilaillakaan yhdynnät eivät lisänne ennenaikaisen synnytyksen vaaraa [11]. Työryhmä suosittaa yhdynnöistä tai muusta penetraatiosta pidättäytymistä oireileville naisille, joilla kohdunkaula on kypsä (taulukot 3 ja 4, sähköinen tausta-aineisto). Raskauden aikana voi jatkaa aiempia liikuntatottumuksiaan, kunhan liikunta ei aikaansaa ennenaikaisia säännöllisiä supistuksia (ks. kohta Oireet). Työryhmä suosittaa liikunnasta pidättäytymistä oireileville naisille, joiden kohdunkaula on kypsä (taulukot 3 ja 4, sähköinen tausta-aineisto), (ks. kohta Sisätutkimus). Ks. myös Käypä hoito -suositus Aikuisten liikunta [12], kohta Raskaus. Infektiot Ennenaikaisista synnytyksistä 25 40 %

johtuu kohdunsisäisestä infektiosta [83, 84], taulukko 1. Mitä aiemmin synnytys tapahtuu, sitä todennäköisemmin se on infektion käynnistämä [84, 85]. Taipumus saada kohdunsisäinen infektio ja synnyttää ennenaikaisesti vaihtelee. Mikä tahansa korkeakuumeinen infektio, kuten gastroenteriitti tai keuhkokuume, voi käynnistää synnytyksen ennenaikaisesti, vaikka sikiö ei olisikaan infektoitunut. Infektioiden hoito ja ennenaikaisen synnytyksen vaara Hoitamaton bakteriuria lisää ennenaikaisen synnytyksen vaaran kaksinkertaiseksi ja johtaa jopa 30 %:lla raskaana olevista naisista akuuttiin pyelonefriittiin. Sekä oireinen virtsatietulehdus että oireeton bakteriuria tulee hoitaa (ks. Käypä hoito suositus Virtsatieinfektiot [86], kohta Bakteriuria ja VTI raskauden aikana). Bakteerivaginoosin antibioottihoito ennen raskausviikkoa 20 ilmeisesti vähentää ennenaikaisia synnytyksiä [87] B. Bakteerivaginoosin seulonta oireettomilta pienen riskin naisilta ei ilmeisesti kuitenkaan vaikuta ennenaikaisen synnytyksen esiintyvyyteen [88] B. B-ryhmän beetahemolyyttisen streptokokin (GBS) kolonisaation hoitaminen ei näytä estävän ennenaikaisia synnytyksiä, pienipainoisuutta (alle 2 500 g) tai ennenaikaista lapsivedenmenoa [89]. Ennenaikaisen synnytyksen uhatessa otetaan synnytyssairaalassa GBS-näyte auttamaan synnytyksenaikaisen antibioottihoidon suunnittelua. Näytettä ei tarvitse ottaa avoterveydenhuollossa. Klamydian hoito raskauden aikana vähentää ennenaikaisen vedenmenon ja pienen syntymäpainon riskiä [90]. Parodontiitin raskaudenaikainen hoito ilmeisesti vähentää ennenaikaisen synnytyksen vaaraa [91] B. Emättimen Ureaplasma urealyticum -kolonisaation hoito erytromysiinillä ei estä pienipainoisuutta (alle 2 500 g) tai ennenaikaisia synnytyksiä [92, 93]. Raskaudenaikainen trikomonasinfektio lisää ennenaikaisen synnytyksen vaaran 1,3-kertaiseksi [31]. Koska oireettoman trikomonasinfektion hoitaminen oraalisella metronidatsolilla lisää pienipainoisten (alle 2 500 g) osuuden ja ennenaikaisen synnytyksen vaaran kaksinkertaiseksi lumelääkkeeseen verrattuna [94, 95] C, seulontaa tai hoitoa ei suositella oireettomille naisille. Ks. taulukko 1. Oireet Uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen oireita voivat olla kohdun supistukset alavatsan tai alaselän kivut painon tunne lantiossa ja verinen, vereslimainen tai vetinen vuoto. Ks. myös suosituksen kohta Päivystyslähete erikoissairaanhoitoon. Kohdun supistukset ovat yleisiä. Raskausviikoilla 28 30 esiintyy keskimäärin 4 5 supistusta vuorokaudessa [7]. Kokemusperäisen tiedon perusteella kivuttomat ja epäsäännölliset supistukset ovat yleensä vaarattomia. Taulukkoon 3 on koottu oireita, löydöksiä ja anamnestisia riskitekijöitä, joiden perusteella ennenaikaisen synnytyksen uhkaa arvioidaan (ks. myös taulukko 4). Diagnostiikka Oireiselle naiselle tehdään ulko-, spekula- ja sisätutkimus jo avoterveydenhuollossa. Oireettomien pienen riskin äitien rutiinimainen sisätutkimus ei ole avohoidossa tarpeen [97, 98]. Oireisille naisille tehdään virtsan perustutkimukset virtsatieinfektion pois sulkemiseksi (avoterveydenhuolto) alkuvirtsanäytteen tutkimus klamydian (ja tippurin) pois sulkemiseksi(avotervey denhuolto) GBS-viljely auttamaan tulevan synny- 5

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 2. Ennenaikaisen synnytyksen vaaratekijöitä. Spontaaneja ja hoitoperäisiä ennenaikaisia synnytyksiä ei ole eritelty. Ennenaikaisen synnytyksen riskiä lisääviä vaaratekijöitä Vaaran suuruus (mikäli tiedossa) Kirjallisuusviitteet, näytönastekatsaukset ja sähköiset taustaaineistot Anamnestiset Nykyraskaus Aiempi ennenaikainen synnytys x 2,5 3,6 Viitteet [3, 40, 41] tai keskiraskauden keskenmeno Aiempi keskenmeno 1 x 1,5 Viite [42] 1 Aiempi kohdunkaulan kirurginen x 2 6 Viite [43] hoito Kohdun rakennepoikkeavuudet Viitteet [44 50] Äidin ikä (alle 18 tai yli 40 vuotta) Seksikumppaneiden määrä vähintään neljä x 1,5 Laskettu THL:n tilastojen 2000 2007 mukaan x 1,4 Viite [11] Monisikiöisyys kaksoset x 7 8 THL:n Suomen syntymärekisteri kolmoset Kaikki syntyvät ennenaikaisesti THL:n Suomen syntymärekisteri Äidin huonossa tasapainossa olevat sairaudet Verenvuoto 1. raskauskolmannes x 2 Viitteet [56, 57] 2. raskauskolmannes x 4 5 Viite [58] Alkionsiirrosta alkanut yksisikiöinen raskaus Ks. Käypä hoito suositukset Astma, Diabetes, Aikuisten epilep siat, Kohonnut verenpaine ja Kaksisuuntainen mielialahäiriö [51 55] > x 2 Viite [59] (aineisto saattaa sisältää sekoittavia tekijöitä) Elintavat ja sosioekonominen tausta Päihteet Tupakointi x 2 Viitteet [60 62] Käypä hoito -suositus Tupakointi, nikotiiniriippuvuus ja vieroitushoidot [63] Alkoholin jatkuva, runsas käyttö Tulokset ristiriitaisia Viite [10] (7 annosta/viikko tai 3 annosta kerralla) Amfetamiini, kokaiini x 3 Viite [64] Kannabis x 2 Viitteet [61, 62] Raskas fyysinen työ Saattaa lisätä, mutta raskaalle fyysiselle työlle ei ole olemassa yksiselitteistä määritelmää Näytönastekatsaus [65 68] C Työsuojelulaki, ks. sähköinen tausta-aineisto Äidin alhainen koulutustaso x 1,5 Viite [69] Taulukko 2 jatkuu seuraavalla sivulla 6 tyksen antibioottihoidon suunnittelemista (erikoissairaanhoito). Kohdunkaulan kaikututkimus tehdään erikoissairaanhoidossa. Työryhmän mielestä ei ole tarkoituksenmukaista, että neuvolatyössä tai avoterveydenhuollon päivystystilanteissa ryhdyttäisiin käyttämään kohdunkaulan kaikututkimusta ennenaikaisen synnytyksen riskin arviointiin. Biokemiallisten testien ei ole toistaiseksi osoitettu parantavan olennaisesti ennen-

Taulukko 2 (jatkoa edelliseltä sivulta) Ennenaikaisen synnytyksen riskiä EIVÄT lisää Hyvässä hoitotasapainossa olevat krooniset sairaudet Kofeiinia alle 400 mg/vrk (= alle 5 kuppia kahvia tai pientä energiajuomapurkkia) Tehokas fyysinen harjoitus 1. ja 2. raskauskolmanneksen aikana Monisynnyttäjyys (vähintään 5 synnytystä) Kohtuullinen saunominen (20 min, +70 ºC) Vaaran suuruus (mikäli tiedossa) Kirjallisuusviitteet, näytönastekatsaukset ja sähköiset taustaaineistot Ks. Käypä hoito suositukset Astma, Diabetes, Aikuisten epilepsiat, Kohonnut verenpaine ja Kaksisuuntainen mielialahäiriö [51 55] Viite [61] Viitteet [70 72] Viitteet [73 81] Sähköinen tausta-aineisto Viite [82] Yhdyntä Viite [11] Ylipaino Sähköinen tausta-aineisto 1 Aineisto sisältää sekä alkuraskauden että keskiraskauden keskenmenot aikaisen synnytyksen diagnostiikkaa [99, 100], ja niiden käytöllä mahdollisesti saavutettava edullinen vaikutus vastasyntyneen terveyteen on osoittamatta. Työryhmä mielestä testien käytölle avohoidossa ei ole toistaiseksi perusteita. Ulkotutkimus Kohdun palpaatiossa kiinnitetään huomiota kohdun supistusherkkyyteen lapsiveden määrään tarjoutuvan osan korkeuteen ja mahdolliseen kiinnittymiseen lantion yläaukeamaan. Spekulatutkimus Spekulatutkimuksessa todetaan, onko kohdunsuu silmämääräisesti avautunut pullottavatko lapsivesikalvot onko emättimessä veristä tai limaista vuotoa tai infektion merkkinä lisääntynyttä tai pahanhajuista valkovuotoa onko emättimessä lapsivedenmenon merkkinä vetistä eritettä (ks. kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno). Sisätutkimus Sisätutkimuksessa arvioidaan kohdunkaulan pituus, asento, kiinteys ja mahdollinen avautuminen sekä sikiön tarjoutuvan osan korkeus. Arvioinnissa voidaan käyttää ns. modifioitua Bishopin pisteytystä [101], taulukko 4. Mitä suurempi Bishopin pisteiden määrä on, sitä suurempi on ennenaikaisen synnytyksen riski [101]. Mitä matalammalla sikiön tarjoutuva osa on, sitä suurempi on ennenaikaisen synnytyksen vaara. Kohdunkaula lyhenee fysiologisesti raskauden edetessä [102 105]. Uudelleensynnyttäjän kohdun kaulakanavan ulkosuu saattaa avautua jo raskausviikkoon 30 mennessä ilman, että sisäsuu avautuu [106]. Palpaatiolla todettava kypsynyt kohdunkaula (esimerkiksi ennen raskausviikkoa 7 Ennenaikainen synnytys

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 3. Ennenaikaisen synnytyksen oireita, löydöksiä ja anamnestisia riskitekijöitä. Mukailtu lähteestä [96]. Vähäinen riski Suuri riski Anamneesi Aiempi täysiaikainen synnytys Aiempi ennenaikainen synnytys, alku- ja keskiraskauden verinen vuoto, monisikiöraskaus Supistusten laatu Epäsäännöllisiä, kivuttomia, lyhytkestoisia Kivuliaita, säännöllisiä, voimistuvia Vuoto Ei vuotoa, normaali valkovuoto Verinen tai verislimainen vuoto, vetinen vuoto, haju valkovuodossa Kliiniset löydökset Kiinteä, taakse suuntautunut kohdunkaula, kiinni oleva sisäsuu, tarjoutuva osa korkealla, Bishopin pisteiden pieni määrä Kypsä kohdunkaula (Bishopin pisteet 4): kohdunkaula johtoviivassa, lyhentynyt, pehmeä ja avoin, tarjoutuva osa matalalla (ks. myös sähköinen tausta-aineisto) Taulukko 4. Kohdunkaulan kypsyyttä arvioidaan ns. modifioiduilla Bishopin pisteillä [101] Kriteeri Pisteet 0 1 2 Kohdunsuu auki (cm) kiinni 1 2 3 4 Kohdun kaulakanavan pituus (cm) 1 > 4 2 4 1 2 Tarjoutuvan osan korkeus 3 2 1 tai 0 Kiinteys kiinteä puolipehmeä pehmeä Kohdunkaulan asento taakse keskellä eteenpäin 1 cm spinatason (istuinkärkitason) ylä- tai alapuolella 0 = spinatasossa 8 30 +0 Bishopin pisteet yli 4) ennustaa paremmin ennenaikaista synnytystä kuin supistusten määrä [107], taulukko 4. Palpaation antama tieto on kuitenkin subjektiivista, ja arviot vaihtelevat tutkijoiden välillä enemmän kuin kaikututkimusta käytettäessä [108]. Kohdunkaulan kaikututkimus emättimen kautta Tutkimuksella arvioidaan kohdun kaulakanavan suljetun osan pituutta. Kaikututkimuksella saatu mitta on vähintään 1 2 cm pidempi kuin palpaatiolla tunnettava kaulakanavan pituus [109]. Oikeaa tutkimustekniikkaa käytettäessä vaihtelu tutkijoiden välillä on vähäistä. Kaikututkimuksella ei voida arvioida kohdunsuun kiinteyttä eikä tarjoutuvan osan korkeutta. Kaikututkimuksesta ei ole enää hyötyä, kun kohdunkaula on palpoiden tutkittaessa auki yli 2 cm [106]. Ennenaikaisen synnytyksen ennustaminen kohdunkaulan pituuden avulla Kaikututkimus saattaa olla kohdunkaulan palpaatiota herkempi ja tarkempi tutkimus ennustamaan ennenaikaista synnytystä [108 114] C. Tutkimukset on tehty enimmäkseen oireettomilla naisilla eri raskausviikoilla käyttäen erilaisia kohdunkaulan pituuden raja-arvoja. Ennenaikaisen synnytyksen määritelmä on vaihdellut. Kaikututkimus ennustaa ennenaikaisen synnytyksen riskiä paremmin suuren kuin pienen riskin äideillä erityisesti silloin, kun heillä on ollut aiemmin ennenaikainen synnytys [115]. Kliinisesti tärkeälle ryhmälle oireileville naisille ei ole olemassa luotettavia tai yleisesti hyväksyttyjä kohdunkaulan pituuden raja-arvoja. Jos oireilevan naisen kohdun kaulakanava on yli 30 mm:n pituinen, on ennenaikainen synnytys hyvin epätodennäköinen [9, 112, 116, 117].

Jos oireilevan naisen kohdun kaulakanava on alle 15 mm:n pituinen, on riski synnyttää seuraavan viikon kuluessa kohtalainen (positiivisen testituloksen uskottavuusosamäärä (LR+) 5,7 ja negatiivisen (LR-) 0,5) [9]. Oireettomilla naisilla tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että Raskausviikolla 18 +0 24 +0 tutkittuna yli 35 mm:n pituiseen kohdunkaulaan liittyy vain vähäinen riski synnyttää ennen raskausviikkoa 35 +0 [112, 118]. Raskausviikolla 18 +0 24 +0 todettu alle 25 mm:n pituinen kohdunkaula ennustaa synnytystä ennen raskausviikkoa 35, mutta ennustuskyky on kohtalaisen heikko [112, 115, 116, 118, 119] A. Sekä pienen että suuren riskin naisilla raskausviikoilla 20 24 kohdunkaulan kaikututkimuksen positiivisen ja negatiivisen testituloksen uskottavuusosamäärät ovat pienet tai kohtalaiset (LR+ 4,3 6,3 ja LR- 0,7 0,8) [116]. Suuri suomalainen aineisto [118] ei puolla pienen riskin äitien rutiinimaista seulontaa. Systemoidun katsauksen [120] mukaan tieto kohdunkaulan kaikututkimuksen tuloksesta ei ole vähentänyt merkitsevästi ennen raskausviikkoa 37 tapahtuneita synnytyksiä (22,3 % vs 34,7 %, RR 0,59, 95 % LV 0,26 1,32). Ennenaikaista synnytystä ennustavat biokemialliset pikatestit Ennenaikaisen synnytyksen uhan arvioimiseksi on kehitetty kaupallisia pikatestejä, joista Suomessa ovat käytettävissä insuliinin kaltaisen kasvutekijän sitojapro teiini-1 fosforyloitunut muoto (phigfbp-1) ja fetaali fibronektiini (FFN). Näyte otetaan pumpulitikulla kohdunkaulakanavasta. Kummallakin testillä veri ja FFN-testillä myös siemenneste voi aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen. Testit ennustavat ennenaikaista synnytystä toisessa ja kolmannessa raskauskolmanneksessa, mutta ennustuskyky on kohtalaisen heikko [8,121 128] A, [129], [130] A. Uskottavuusosamäärät ennenaikaisen synnytyksen suhteen: FFN: LR+ 3 5, LR- 0,25 0,8 phigfbp-1: LR+ 4, LR- 0,6. Potilaan ohjaaminen erikoissairaanhoitoon Päivystyslähete erikoissairaanhoitoon Päivystyslähete erikoissairaanhoitoon tehdään, jos potilaalla esiintyy säännöllisiä kivuliaita supistuksia alle kymmenen minuutin välein yli 60 minuutin ajan riippumatta kohdunkaulan tilanteesta tai raskauden kestosta (ks. kohta Oireet). ilmenee veristä vuotoa epäillään lapsivedenmenoa (ks. kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno) sikiökalvot ovat näkyvissä spekulatutkimuksessa (ks. kohta Spekulatutkimus) on epäsäännöllisiin supistuksiin tai painon tunteeseen liittyvä kypsä kohdunkaula (taulukot 3 ja 4, sähköinen taustaaineisto) ennen raskausviikkoa 34 +6. Ajanvarauslähete erikoissairaanhoitoon Ajanvarauslähete erikoissairaanhoitoon tehdään ennen raskausviikkoa 34 +0, jos potilaalla on aikaisemmin ollut erittäin ennenaikainen synnytys tai myöhäinen keskenmeno (lähete jo alkuraskaudessa) monisikiöraskaus (lähete jo keskiraskaudessa) aikaisemmin ollut hieman tai kohtalaisen ennenaikainen synnytys yhdistyneenä kohdun supistusherkkyyteen muu ennenaikaisen synnytyksen riskitekijä yhdistyneenä kohdun supistusherkkyyteen kypsä kohdunkaula ilman supistustuntemuksia tai muita oireita. Erikoissairaanhoitoon ei tarvitse lähettää potilasta, jolla on epäsäännölliset supistukset mutta kohdunkaula ei ole kypsä (taulukot 3 ja 4, 9 Ennenaikainen synnytys

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 sähköinen tausta-aineisto) kypsä kohdunkaula (taulukot 3 ja 4, sähköinen tausta-aineisto) ilman oireita raskauden kestettyä yli 34 +0 viikkoa. Seurantakäynnin sopiminen avoterveydenhuoltoon Kohdunkaulan tilannetta seurataan avoterveydenhuollossa 1 3 viikon välein raskausviikolle 34 +0 asti, jos esiintyy epäsäännöllisiä supistuksia tai kohdun supistusherkkyyttä mutta kohdunkaula ei ole kypsä (taulukot 3 ja 4, sähköinen tausta-aineisto), (ks. kohta Sisätutkimus). Uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen hoito Arvioidaan, onko synnytys käynnissä lapsivesi mennyt (ks. kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno) ennenaikaisen synnytyksen vaara (ks. kohta Oireet). Suljetaan pois sikiön ahdinko kohdunsisäinen tulehdus (ks. kohta Korioamnioniitti). Näissä tapauksissa synnyttäminen on edullisempaa kuin raskauden jatkaminen [131]. Vanhempien keskustelu lastenlääkärin tai lastenosaston hoitohenkilökunnan kanssa on suositeltavaa. Perheelle tulee tarvittaessa järjestää psykososiaalista tukea. Lepo Raskas fyysinen työ saattaa lisätä ennenaikaisen synnytyksen riskiä [65 68] C. Raskaalle fyysiselle työlle ei ole yksiselitteistä määritelmää. Fyysisen työn rajoittamisen tulisi kohdistua vain niihin odottaviin äiteihin, joilla on todettu suurentunut ennenaikaisen synnytyksen riski. Vuodelevon vaikutuksesta on vain niukasti tutkimuksia. Vuodelevon ei ole todettu vähentäneen ennenaikaisia synnytyksiä oireettomilla suuren riskin potilailla [132]. Supistelevilla potilailla ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia vuodelevon vaikutuksesta. Avohoidossa seurattavat oireiset äidit voivat liikkua oireiden mukaan. Sairaalahoidossa äidit ohjataan vuodelepoon kohdunsuun tilanteen mukaan [133]. Kortikosteroidihoito Ks. Käypä hoito -suositus Kortikosteroidihoito ennenaikaisen synnytyksen uhatessa [134]. Hoidon tavoitteena on parantaa vastasyntyneen ennustetta. Ensisijainen peruste on se, että koska hoito vähentää vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän vaaraa. Kortikosteroidihoito on suositeltavaa ennenaikaisen synnytyksen uhatessa raskauden kestettyä 23 +0 34 +6 viikkoa [135]. Kortikosteroidin paras antoajankohta on 1 7 vuorokautta ennen ennenaikaista synnytystä. Koska 24:ää tuntia lyhyemmän kortikosteroidivaikutuksen on havaittu vähentävän vastasyntyneen aivoverenvuotoja, on syntymää edeltävä kortikosteroidihoito suositeltavaa, vaikka synnytystä ei pystyttäisi siirtämään vuorokaudella. Hoito on aiheellinen myös ennenaikaisen lapsivedenmenon ja pre-eklampsian yhteydessä. Hoitoa suositetaan myös monisikiöraskauksissa ja äidin sairastaessa diabetesta. Rutiinimaista kortikosteroidihoitoa ei suositella raskauden kestettyä yli 34 +6 raskausviikkoa. Synnytystä edeltävän kortikosteroidilääkityksen antoa suositellaan raskausviikon 34 +6 jälkeenkin erityistilanteissa (esimerkiksi sikiön vesipöhö eli hydrops tai synnynnäinen palleatyrä) tilanteissa, joissa keisarileikkaus on tarpeellinen esimerkiksi vaikean istukkaperäisen verenvuodon ehkäisemiseksi tai äidin sairauden vuoksi.

Viikoittaista uusintahoitoa ei suositella. Yhtä tehosteannosta beetametasonia voidaan harkita erityistilanteissa, joissa hengitysvaikeusoireyhtymän vaara on suuri, kortikosteroidin annosta on kulunut yli seitsemän vuorokautta ja tehosteannos voidaan rajata annettavaksi 1 7 vuorokautta ennen synnytystä. Suositeltava lääke on beetametasoni, jota annetaan lihakseen 12 mg kahdesti 24 tunnin välein. Tokolyysi Tokolyysin ensisijaisena tavoitteena on siirtää ennenaikaista synnytystä niin kauan, että ehditään toteuttaa syntymää edeltävä kortikosteroidihoito ja siirtää synnyttäjä sopivaan synnytyspaikkaan. Ei ole näyttöä siitä, että tokolyysi estäisi varsinaisen ennenaikaisen synnytyksen. Mikäli ennen raskausviikkoa 34 +6 on päätetty antaa kortikosteroidihoito, on myös tokolyysi tällöin aiheellinen. Suomessa eniten käytetyt tokolyytit ovat kalsiumkanavan salpaajat (nifedipiini), beetasympatomimeetit (esimerkiksi ritodriini) sekä oksitosiinireseptorin antagonisti (atosibaani), jotka näyttävät pitkittävän raskautta 2 7 vuorokautta [136 147] B. Tokolyysiin käytettyjen lääkeaineiden oksitosiinireseptoriantagonisti atosibaania lukuun ottamatta annokset ja antovälit eivät ole vakiintuneita. Suositeltavia tokolyyttejä ovat kalsiumin salpaajat ja oksitosiinireseptoriantagonisti atosibaani. Työryhmä suosittaa, että seuraavia tokolyyttejä ei käytetä: Beetasympatomimeettien pitkäaikaiseen käyttöön liittyy äidin keuhkopöhön vaara ja diabeetikkoäidillä glukoositasapainon huonontuminen [59]. Syklo-oksigenaasin estäjiä (esimerkkeinä indometasiini ja sulindaakki) ei pidä käyttää vakavien sikiöön ja vastasyntyneeseen kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi. Näitä haittoja ovat lapsiveden vähentyminen, avoimen valtimotie hyen sulkeutuminen, periventrikulaarinen leu komalasia, munuaisten pitkittynyt vajaatoiminta, pulmonaalihypertensio ja nekrotisoiva enterokoliitti [148 152]. Magnesiumsulfaatti on tokolyyttinä tehoton [142, 153]. Nestehoito ei ehkäise ennenaikaisia supistuksia. Ks. myös taulukko 5. Progesteronihoito Raskaudenaikaisen progesteronihoidon tavoitteena on ollut pidentää raskautta aiemmin ennenaikaisesti synnyttäneillä. Näyttö progesteronihoidon sekä vaginaalisesti otettavan luonnollisen progesteronin että lihakseen annettavan 17-alfahydroksiprogesteronikaproaatin tehosta ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä on ristiriitaista [158 160]. Monisikiöraskauksien osalta näyttöä ei juuri ole. Ei myöskään ole näyttöä siitä, että hoidon myötä mahdollisesti saavutettavalla raskauden keston pitenemisellä olisi vaikutusta vastasyntyneen ennusteeseen tai lasten pitkäaikaissairastavuuteen [158 160]. Progesteronihoidon vaikutuksesta on meneillään useita kansainvälisiä monikeskustutkimuksia (www.clinicaltrials.com, www. controlled-trials.com). Näiden tuloksia tulisi odottaa ennen hoidon rutiinimaista käyttöönottoa. Antibioottihoito Antibioottihoito on ilmeisesti aiheellista, jos sikiökalvot ovat puhjenneet ennenaikaisesti, mutta ei silloin, kun kalvot ovat ehyet eikä äidillä ole kohtutulehdusta [161 164] B. Ks. myös kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno. Kohdunkaulan tukiommel Ompeleella pyritään ehkäisemään ennenaikaista synnytystä silloin, kun kohdunkaula on avautunut ilman kivuliaita supistuksia jo keskiraskaudessa, yleensä raskausviikoilla 15 22 kyseessä on kohdunkaulan rakenteellinen heikkous: 11 Ennenaikainen synnytys

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 5. Tokolyyttisten lääkeaineiden vaikutukset, haittavaikutukset ja vasta-aiheet. Lääke tai lääkeaine ryhmä (esimerkki) ja antotapa tai tavat Vaikutus Haittavaikutukset Vasta-aiheet Raskauden kestoon Vasta syntyneen ennusteeseen Äitiin kohdistuvat Sikiöön tai vasta syntyneeseen kohdistuvat Beetasympatomimeetit (ritodriini) i.m., i.v., p.o. Parenteraali sesti annettuna siirtävät synnytystä 48 tuntia (mutta ei 7 vrk) eteenpäin tehokkaammin kuin lumelääke [59] Oraalisesti annettuna eivät ole lumelääkettä tehokkaampia [137, 144] Ei vaikutusta perinataaliseen sairastavuuteen (RDS-tauti) tai kuolleisuuteen [139] Takykardia Verenpaineen lasku Sydämen tykytys Hengitys vaikeudet Rintakipu Keuhkopöhö Hyperkalemia Hyperglykemia Viite [59] Takykardia [59] Äidin sydänsairaus, joka on herkkä takykardialle Huonossa hoitotasa painossa oleva diabetes [59] Kalsiumin salpaajat (esimerkiksi nifedipiini) p.o. Ei lume kontrolloituja tutkimuksia Siirtävät muihin tokolyytteihin (pääasiassa beeta mimeetteihin) verrattuna useammin synnytystä 7 vrk sekä ennen raskausviikon 34 täyttymistä [140] Beeta sympatomimeetteihin verrattuna vähentävät vastasyntyneen sairastavuutta (RDS, NEC, IVH ja keltaisuus) [140] Huimaus Kasvojen ja kaulan punoitus Verenpaineen lasku Maksa entsyymiarvojen kasvu Yhdessä magnesiumsulfaatin kanssa sydämen sykkeen hidastuminen ja sydämen supistu vuuden heiken tyminen ja neuro musku laarinen blokki Viite [59] Ei tunneta Matala verenpaine [59] Magnesiumsulfaatti i.v. Lume lääkkeeseen verrattuna ei eroa synnytyksen siirrossa 48 tunnin verran [142, 153] Mahdollisesti lisää peri- ja neonataalikuolleisuutta [154] Kasvojen ja kaulan punoitus Hikoilu Pahoinvointi Jänne heijasteiden sammuminen Hengitys vaikeudet Suurilla annoksilla jopa sydämenpysähdys Yhdessä kalsiumin salpaajien kanssa sydämen sykkeen hidastuminen, sydämen supistu vuuden huonontuminen ja neuro musku laarinen blokki Viite [155] Ristiriitaisia tuloksia [59] Myasthenia gravis [59] Taulukko 5 jatkuu seuraavalla sivulla 12 * synnynnäinen kohtuanomalia * kohdunsuun traumat synnytyksen tai raskaudenkeskeytyksen jälkeen * kohdunkaulan kiilaresektion tai konisaation (silmukka, laser) jälkitilat. Ehkäisevästä ompeleesta saattaa olla hyötyä äideille, joilla on anamneesin mukaan suuri ennenaikaisen synnytyksen riski [165, 166] C prospektiivisen tutkimuksen perusteella

Taulukko 5 (jatkoa edelliseltä sivulta) Lääke tai lääkeaine ryhmä (esimerkki) ja antotapa tai tavat Raskauden kestoon Vaikutus Haittavaikutukset Vasta-aiheet Vasta syntyneen ennusteeseen Äitiin kohdistuvat Sikiöön tai vasta syntyneeseen kohdistuvat Oksitosiinireseptoriantagonistit (atosibaani) i.v. Atosibaani on siirtänyt synnytystä 48 tunnin verran useammin kuin lumelääke [141] Atosibaanin tokolyyttinen teho (synnytyksen siirtyminen 48 tuntia tai 7 vrk) ei eroa beeta sympatomimeettien tehosta raskaus viikoilla 20 36 [145] Ei paranna vastasyntyneen ennustetta lume lääkkeeseen tai beeta sympatomimeetteihin verrattuna [145] Atosibaanin antoon ennen raskausviikkoa 28 liittyi enemmän vasta syntyneiden kuolemia ensimmäisen elinvuoden aikana [155] Mahdolliset yliherkkyys reaktiot Pistos paikka reaktiot Viite [155] Ei tunneta Ei Syklo-oksigenaasin estäjät (indometasiini) p.o. Lume lääkkeeseen verrattuna indo metasiini vähentää synnytyksiä ennen raskaus viikkoa 37 ja pitkittää raskauden kestoa [143] Ei tutkittu Pahoinvointi Närästys Gastriitti Oksentelu Trombo sytopenia Viite [59] Lapsiveden vähentyminen Avoimen valtimotiehyen sulkeutuminen Periventrikulaarinen leukomalasia Pitkittynyt munuaisten vajaatoiminta Pulmonaalihypertensio NEC Viite [59] Trombo sytopenia Vuoto taipumus Maksan tai munuaisten vajaatoiminta Ulkustauti ASA-yli herkkyys Viite [59] Typpioksidin luovuttajat (glyseryylitrinitraatti) i.v., transderm. Ihon kautta annettuna on siirtänyt synnytystä 48 tunnin verran merkittävästi useammin kuin lumelääke [156] Ei eroa ritodriiniin verrattuna synnytyksen siirrossa 48 tunnin verran eikä raskauden pitkittämi sessä viikolle 37 [157] Lumelääkkeeseen verrattuna on vähentänyt merkittävästi vastasyntyneen sairastavuutta (RDS, NEC, IVH, periventrikulaarinen leukomalasia) [156] Huimaus Kasvojen ja kaulan punoitus Verenpaineen lasku Päänsärky Viitteet [156,157] Ei tunneta Matala verenpaine [59] i.m. = lihaksensisäinen, i.v. = suonensisäinen, p.o. = suun kautta, transderm. = ihon kautta, RDS = hengitysvaikeusoireyhtymä, NEC = nekrotisoiva enterokoliitti, IVH = intraventrikulaarinen verenvuoto, ASA = asetyylisalisyylihappo vähintään kolme keskiraskauden spontaania keskenmenoa tai ennenaikaista synnytystä meta-analyysin perusteella vähintään yksi tai useampia keskiraskauden spontaaneja keskenmenoja tai ennenaikaisia synnytyksiä ja kohdunkaulan kaikututkimuksessa mitattu pituus on alle 2,5 cm. Ehkäisevästä ompeleesta ei ilmeisesti ole hyötyä silloin, kun ainoana löydöksenä on 13 Ennenaikainen synnytys

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 kaikututkimuksessa todettu lyhyt kohdunkaula [167, 168] B. Tukilangan asettaminen päivystystoimenpiteenä silloin, kun vesikalvopussi on emättimessä, saattaa pidentää raskauden kestoa [169, 170] C. Ompeleen asettaminen lisää tulehduksia [167]. Vasta-aiheita ovat käynnissä oleva synnytys ja kohdunsisäinen infektio. Ennenaikainen lapsivedenmeno Ennenaikainen lapsivedenmeno (PPROM) liittyy lähes puolessa tapauksista kliiniseen tai subkliiniseen infektioon. Se aiheuttaa 25 30 % ennenaikaisista synnytyksistä [4, 171, 172]. Synnytys ennen raskausviikkoa 34 +0 käynnistyy PPROM:n yhteydessä itsestään kahden vuorokauden kuluessa vain 26 37 %:lla (täysiaikaisissa raskauksissa PROM:n yhtey dessä jopa 75 %:lla) [173, 174]. Vaikutukset sikiöön ja vastasyntyneeseen Ennenaikainen lapsivedenmeno voi johtaa korioamnioniittiin ja sikiön infektoitumiseen napanuorakompressioon istukan toiminnan häiriöihin istukan verenvuotoon istukan ennenaikaiseen irtautumiseen ja letaaliin keuhkohypoplasiaan [171, 172, 175]. Lapsivedenmenoon raskausviikon 24 +0 jälkeen liittyy harvoin letaali keuhkohypoplasia, mutta tällöinkin sikiön altistuminen pitkälle niukkavetisyydelle lisää vastasyntyneen alttiutta keuhkoverenvuodoille, ilmarinnalle ja kohonneelle keuhkovaltimopaineelle [175, 176]. Letaalia keuhkohypoplasiaa ennustavia tekijöitä ovat * PPROM ennen raskausviikkoa 20+0 * äidin korioamnioniitti * pitkään (yli kahdeksan viikkoa) kestänyt niukkavetisyys * lapsivesilammikon pieni koko (alle 1 cm) ja * lapsivedenmenon ja synnytyksen välisen ajan pituus [175]. Sähköiseen tausta-aineistoon on koottu tutkimuksia keskiraskauden vedenmenon vaikutuksista syntyvän lapsen ennusteeseen. Toteaminen Lapsivedenmenon diagnoosi perustuu yleensä kliiniseen tutkimukseen. Kliinisesti epäselvissä tilanteissa lapsivedenmenon diagnostiikassa voidaan käyttää biokemiallisia pikatestejä: määrityskohteena insuliininkaltaisen kasvutekijän sitojaproteiini-1 fosforyloitumaton muoto (IGFBP-1) [177] * kyseessä lapsivesiperäinen valkuaisaine * näyte otetaan pumpulitikulla emättimen pohjukasta * verenvuoto voi aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen emättimen ph-testaus [178] * ph yli 4,5 voi olla viite lapsivedenmenosta * ph-testi on hyvin epätarkka. Kokemusperäisen tiedon perusteella yksittäiseksi jäävä pienen nestemäärän lirahtaminen ei yleensä viittaa lapsivedenmenoon. Hoito ja seuranta Kortikosteroidihoito annetaan sikiön keuhkojen kypsyttämiseksi raskauden kestettyä alle 35 +0 viikkoa (ks. Käypä hoito -suositus Kortikosteroidihoito ennenaikaisen synnytyksen uhatessa [134]). Laajakirjoinen antibioottihoito vähentää korioamnioniitin sekä vastasyntyneen infektion ja poikkeavien aivolöydösten riskiä [161 164] A. Antibiootin valinnasta ja hoidon kestosta ei kuitenkaan vallitse yksimielisyyttä. Suomessa on yleisimmin käytössä kefuroksiimi (1,5 g x 3 x 3 laskimoon). Sairaalaseuranta paljastaa kotihoitoa paremmin korioamnioniitin ja muut PPROM:n jälkeiset komplikaatiot [179]. Vaikka Suomessa CRP:n seuraaminen on yleisessä käytössä PPROM:n jälkeen arvioitaessa kliinisen korioamnioniitin ilmaantumista, sen ennustearvo on

heikko eikä yksiselitteistä raja-arvoa korioamnioniitin diagnosoimiseksi voida asettaa [180, 181] C. Istukan ablaatio, sikiön ahdinko, kliinisen infektion kehittyminen tai supistusten alkaminen ovat syitä päättää raskaus. Selvää tutkimusnäyttöä ei ole siitä, miten kauan raskautta voidaan turvallisesti jatkaa ennen raskausviikkoa 30 +0 tapahtuneen lapsivedenmenon jälkeen. Sikiökalvojen puhjettua raskausviikolla 30 +0 36 +6 synnytys saattaa olla äidin ennusteen kannalta parempi vaihtoehto kuin raskauden pitkittäminen. Vastasyntyneen ennusteen kannalta vaihtoehtojen välillä ei liene merkitsevää eroa [182 184] C. Korioamnioniitti Korioamnioniitti liittyy yleisesti vesikalvojen ennenaikaiseen puhkeamiseen, mutta sitä esiintyy myös kalvojen ollessa ehjät [131, 185]. Korioamnioniitin määritelmä ei ole yksiselitteinen [131, 171, 186]. Kliinisen korioamnioniitin klassisia merkkejä ovat kuume, takykardia, kohdun aristus ja pahanhajuinen vuoto. Histologinen korioamnioniitti voidaan todeta synnytyksen jälkeen sikiökalvojen leukosyytti-infiltraation perusteella. Lapsiveden bakteeri-invaasio on todettavissa lapsiveden bakteeriviljelyllä tai PCR-osoituksella. Lapsivesipiston asema arvioitaessa subkliinisen korioamnioniitin muuttumista kliiniseksi korioamnioniitiksi on vakiintumaton [171, 185, 187 190]. Korioamnioniitista voi seurata synnytyksen ennenaikainen käynnistyminen huonosti etenevä synnytys synnytyksenjälkeinen kohtutulehdus ja sepsis [131] sikiön infektio ja tulehdusreaktio (FIRS) istukan toiminnan heikkeneminen ja ennenaikainen irtautuminen vastasyntyneen asfyksia, varhainen hengitysvaikeus ja infektio vastasyntyneen bronkopulmonaalinen dysplasia, aivoverenvuoto ja aivojen periventrikulaarinen leukomalasia [171, 186, 191 195]. Lievällä korioamnioniitilla saattaa olla sikiön keuhkoja kypsyttävä vaikutus [196]. Korioamnioniitin hoito Kliinisen korioamnioniitin toteamisen jälkeen raskaus tulee päättää [131, 197]. Aiheesta ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Äidille aloitetaan laajakirjoinen antibioottihoito [131, 186]. Suomessa yleisimmin käytetään yhdistelmää kefuroksiimi 1,5 g x 3 ja metronidatsoli 500 mg x 3 laskimoon. Annetaan syntymää edeltävä kortikosteroidihoito (ellei ole annettu jo aikaisemmin). Tilanteen salliessa siirretään synnyttäjä yliopistosairaalaan, jos raskauden kesto on alle 30 +0 viikkoa [2], tai tapauskohtaisen harkinnan perusteella. Ennenaikaisen synnytyksen hoito Ennenaikaiselle synnytykselle ovat luonteenomaisia täysiaikaiseen raskauteen verrattuna seuraavat seikat: Infektiota, istukkaverenvuotoa ja muita istukan ongelmia esiintyy enemmän [193, 198]. Vastasyntynyt on alttiimpi aivoverenvuodoille [199] ja yleiselle vuototaipumukselle [200] sitä enemmän, mitä ennenaikaisemmasta vastasyntyneestä on kyse. Synnytykseen liittyy enemmän kardiotokografian (KTG) poikkeavuuksia [201] ja vastasyntyneen huonokuntoisuutta [202], mutta asidoosi ei ole yleisempää [203]. Asfyksian vaikutukset ennenaikaiseen vastasyntyneeseen ovat vakavammat kuin täysiaikaiseen [202, 204]. Asidoosin vaikutukset havaitaan jo suu- 15 Ennenaikainen synnytys

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 rempien napaveren ph-arvojen yhteydessä kuin täysiaikaisessa synnytyksessä [205]. Korioamnioniitin vastasyntyneelle aiheuttamat seuraukset ovat vakavammat [206]. Ennenaikaisen synnytyksen hoitolinjat riippuvat ennenaikaisuuden asteesta ennenaikaiseen synnytykseen johtaneista syistä (ks. kohta Ennenaikainen lapsivedenmeno, verenvuoto, Korioamnioniitti) muista synnytyksen ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä (poikkeava tarjonta, monisikiöisyys, synnytyksen eteneminen, mahdollinen sikiön ahdinko) Synnytyksenaikaisen infektion hoito Synnytyksenaikaisen kliinisen korioamnioniitin yhteydessä (ks. kohta Korioamnioniitti). otetaan bakteeriviljelynäytteet (virtsaviljely, emättimen GBS-viljely ja harkinnan mukaan veriviljely) infektion mikrobiologisen etiologian selvittämiseksi aloitetaan laajakirjoinen antibioottihoito (Suomessa yleisimmin käytössä kefuroksiimi 1,5 g x 3 laskimoon ja metronidatsoli 500 mg x 3 laskimoon) aloitetaan lääkitys äidin kuumeen alentamiseksi (parasetamoli 1 g laskimoon) huolehditaan sikiön voinnin seurannasta ja valmistaudutaan potentiaalisesti huonokuntoisen lapsen syntymään [131]. Ainoastaan synnytyspäivään rajoittuva antibioottihoito ehkäisee äidin myöhempiä infektiokomplikaatioita yhtä tehokkaasti kuin synnytyksen jälkeen jatkettava hoito [7, 131]. Vastasyntyneen GBS-taudin (B-ryhmän streptokokin aiheuttama infektio) antibioottiprofylaksi toteutetaan, jos on tiedossa emättimen ja välilihan positiivinen GBS-viljelytulos tai tulosta ei ole käytettävissä [207]. Yleisimmin hoitona on G-penisilliini (5 milj. IU + 2,5 milj. IU neljän tunnin välein laskimoon). Sikiön voinnin seuranta Koska ennenaikainen synnytys on asfyksian suhteen riskisynnytys [204, 205], suositellaan synnytyksen aikana käytettävän jatkuvaa KTG-seurantaa ja tarvittaessa synnytyksen nopeaa päättämistä. Episiotomian on ajateltu nopeuttavan ponnistusvaihetta ja siten suojaavan lasta loppuvaiheen asfyksialta, mutta tutkimusnäyttö asiasta puuttuu. Sikiön EKG:n ST-analyysi ei menetelmänä ole validoitu ennen raskausviikkoa 36 +0 tapahtuvan synnytyksen seurantaan [208]. Mikroverinäytteen käytöstä ennenaikaisen synnytyksen yhteydessä ei ole tutkimusnäyttöä. Mikroverinäytteen ottamisesta on yleisesti pidättäydytty varhaisemmassa kuin raskausviikon 34 +0 synnytyksessä muun muassa sikiön vuotoherkkyyden vuoksi [200]. Synnytystapa Tutkimusaineistot ovat peräisin retrospektiivisista kohorttitutkimuksista ja saattavat aiheuttaa valikoitumisharhaa. Tutkimuksissa on selvitetty lapsen vointia, mutta vaikutuksia äidin sairastavuuteen ei ole kattavasti selvitetty. Tutkimusnäytön luonteen vuoksi yksilöllinen harkinta korostuu ennenaikaisia synnytyksiä hoidettaessa. Keisarileikkaus Keisarileikkaus saattaa vähentää normaalitarjontaisen vastasyntyneen vaikeita aivoverenvuotoja ja kuolleisuutta hyvin ennenaikaisen (ennen viikkoa 26 +0 ) synnytyksen yhteydessä [209 216] C. Ennenaikaisessa perätilasynnytyksessä (ennen viikkoa 37 +0 ) keisarileikkaus saattaa vähentää kuolleisuutta, vastasyntyneen asfyksiaa ja syntymävammoja erityisesti ensisynnyttäjillä [217 219] C. Keisarileikkaus saattaa vähentää B-sikiön asfyksiaa ja kuolleisuutta ennenaikaisissa kaksossynnytyksissä ennen viikkoa 30 +0, jos B-sikiö on muussa kuin päätarjonnassa [220 229] C.

Imukupin käyttö Imukupin käytön vaikutuksesta ennen viikkoa 32 +0 syntyneen tai alle 1 500 g:n painoisen vastasyntyneen vointiin ei ole riittävää tutkimusnäyttöä [230 232] D. Kolmessa pienessä tutkimuksessa yli 1 500 gramman painoisten vastasyntyneiden imukuppisynnytyksissä ei saatu näyttöä ongelmista [230 232] D. Ennenaikaisista imukuppisynnytyksistä on yleisesti pidättäydytty ennenaikaisen vastasyntyneen verenvuototaipumuksen perusteella [199, 200]. Jos synnytyksen toisen vaiheen aikana todetaan synnytyksen nopea päättäminen aiheelliseksi, punnitaan yksilöllisesti keisarileikkauksen ja imukuppisynnytyksen edellytykset, edut ja riskit. Hoidon rajat Hoidon aktiivisuudelle ei ole syytä asettaa ehdotonta viikkorajaa. Tapauskohtainen harkinta on aiheellinen. Keskosten hoidon kehittyessä on odotettavissa koko ajan paranevia tuloksia myös hyvin ennenaikaisten vastasyntyneiden hoidossa. Uusimpien tulosten valossa hengissä ja ilman vammaa 20 kuukauden iässä olevien osuus alle 1 000 g:n painoisina syntyneistä näyttäisi lisääntyvän. Tyttöjen ennuste on parempi kuin poikien. Erittäin ennenaikaisesti syntyneiden hoidon kustannukset 4 6 vuoden ikään mennessä ovat 2,5 32 kertaa suuremmat kuin täysiaikaisten verrokkien [233, 234] C. * Ensimmäinen sairaalahoitojakso muodostaa suurimman osan (76 88 %) koko jakson kustannuksista. Mikäli hoitolinja on aktiivinen, sen tulee olla aktiivista jo ennen syntymää, koska erittäin ennenaikaisesti syntyneillä sairaalasiirto syntymän jälkeen huonontaa vastasyntyneen neurologista pitkäaikaisennustetta ja syntymää edeltävän steroidihoidon antaminen näyttää parantavan sitä [235]. Viikoilla 22 +0 23 +6 syntyneiden osalta tutkimusnäyttö on pienien potilasmäärien vuoksi vähäistä. Eloonjäämislukuja tarkasteltaessa tulee ottaa huomioon se, että raskausviikoilla 22 +0 23 +6 syntyneet eivät yleensä ole saaneet samanlaista hoitoa kuin raskausviikon 24 +0 jälkeen syntyneet (syntymää edeltävä steroidihoito, synnytysten keskittäminen ja hoito synnytyssalissa). Ennenaikaisten synnytysten keskittäminen Ennen raskausviikkoa 30 +0 tapahtuvat synnytykset tulee keskittää yliopistosairaaloihin [135, 235, 236] C. Suomalaisessa syntymärekisteritutkimuksessa [2] selvitettiin vuosina 2000 2003 syntyneiden pikkukeskosten (syntymäpaino alle 1 500 g tai raskauden kesto alle 32 viikkoa) ennustetta. Syntymä muualla kuin yliopistosairaalassa lisäsi ennen raskausviikkoa 30 syntyneillä merkitsevästi kuoleman riskiä ensimmäisen elinvuoden aikana. Ero yliopisto- ja keskussairaalasynnytysten välillä oli merkitsevä ennen raskausviikkoa 30 +0 syntyneiden ryhmässä. Raskausviikoilla 30 +0 31 +6 syntyneiden ryhmässä merkitsevää eroa ei enää ollut. * Vastaava ero yliopistosairaala- ja keskussairaalasynnytysten välillä on todettu aikaisemmassa erittäin pienipainoisia (syntymäpaino alle 1 000 g) ennenaikaisia vastasyntyneitä koskevassa tutkimuksessa [237]. Sosiaali- ja terveysministeriö suosittaa ennen raskausviikkoa 32 +0 tapahtuvien synnytysten keskittämistä yliopistosairaaloihin [238]. Valmiuksia ja resursseja ennenaikaisten vastasyntyneiden synnytysten hoitoon virkaajan ulkopuolella tulisi parantaa. Syntymän virka-ajan ulkopuolella on todettu lisäävän merkitsevästi kokonaiskuolleisuutta ensimmäisen elinvuoden aikana (mukaan luettuna kuolleena syntyneet) [2]. 17 Ennenaikainen synnytys

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Puheenjohtaja: Jukka Uotila, dosentti, synnytysten ja naistentautien ja perinatologian erikoislääkäri TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue Kokoava kirjoittaja: Piia Vuorela, LT, synnytys- ja naistentautiopin erikoislääkäri Porvoon sairaala (Käypä hoito toimittaja) Jäsenet: Eeva Koistinen, LKT, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri Pohjois-Karjalan keskussairaala Irmeli Nupponen, LT, lastentautien ja neonatologian erikoislääkäri HYKS:n lasten ja nuorten sairaala Mika Nuutila, dosentti, synnytysten ja naistentautien ja perinatologian erikoislääkäri HYKS:n naistenklinikka Tytti Raudaskoski, dosentti, synnytysten ja naistentautien ja perinatologian erikoislääkäri OYS:n naistenklinikka Outi Tammela, dosentti, lastentautien ja neonatologian erikoislääkäri TAYS:n lastenklinikka Leena Varesmaa-Korhonen, yleislääketieteen erikoislääkäri, terveyskeskuslääkäri Inarin terveyskeskus Kirjallisuutta 18 1. Di Renzo GC ym. J Perinat Med 2006;34:359-66; PMID: 16965221 2. Rautava L ym. Pediatrics 2007;119:e257-63; PMID: 17200251 3. Goldenberg RL ym. Lancet 2008;371:75-84; PMID: 18177778 4. Lee T ym. Clin Perinatol 2001;28:721-34; PMID: 11817185 5. Johanzon M ym. Obstet Gynecol 2008;111:42-50; PMID: 18165391 6. Mercer BM. Obstet Gynecol Clin North Am 2005;32:411-28; PMID: 16125041 7. Edwards R ym. Obstet Gynecol 2003;102:957-61; PMID: 14672470 8. Rahkonen L ym. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;8:901-8; PMID: 19575312 9. Sotiriadis A ym. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;35:54-64; PMID: 20014326 10. 243.Henderson J ym. BJOG 2007;114:243-52, Erratum in: BJOG 2007;114:914-5.; PMID: 1723379711. Yost NP ym. Obstet Gynecol 2006;107:793-7; PMID: 16582114 12. Aikuisten liikunta. www.kaypahoito.fi 13. Daskalakis G ym. Fetal Diagn Ther 2006;21:172-6; PMID: 16490998 14. Smaill F. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD000490; PMID: 17443502 15. Mittendorf R ym. Clin Infect Dis 1992;14:927-32; PMID: 1533541 16. Romero R ym. Obstet Gynecol 1989;73:576-82; PMID: 2927852 17. Sheiner E ym. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:423-7; PMID: 19530000 18. Leitich H ym. Am J Obstet Gynecol 2003;189:139-47; PMID: 12861153 19. Romero R ym. J Reprod Med 1989;34:797-801; PMID: 2677355 20. Andrews WW ym. Am J Obstet Gynecol 2006;194:493-500; PMID: 16458652 21. Blas MM ym. Sex Transm Infect 2007;83:314-8; PMID: 17344249 22. Claman P ym. CMAJ 1995;153:259-62; PMID: 7614441 23. Karinen L ym. Obstet Gynecol 2005;106:73-80 PMID: 15994620 24. Mårdh PA. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002;16:847-64; PMID: 12473286 25. Gencay M ym. APMIS 2000;108:584-8; PMID: 11110046 26. Sukupuolitautien diagnostiikka ja hoito. www.kaypahoito.fi 27. Ekwo EE ym. Int J Epidemiol 1993;22:495-503; PMID: 8359967 28. Christian P ym. Sex Transm Infect 2005;81:254-8; PMID: 15923297 29. Elliott B ym. J Infect Dis 1990;161:531-6; PMID: 2313131 30. Donders GG ym. Genitourin Med 1993;69:98-101; PMID: 8509101 31. Cotch MF ym. Sex Transm Dis 1997;24:353-60; PMID: 9243743 32. Brown ZA ym. Obstet Gynecol 1996;87:483-8; PMID: 8602295 33. Ratanajamit C ym. Scand J Infect Dis 2003;35:255-9; PMID: 12839155 34. Hartert T ym. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1705-12; PMID: 14710102 35. Acs N ym. J Matern Fetal Neonatal Med 2006;19:135-40; PMID: 16690505 36. Carey JC ym. Am J Obstet Gynecol 1991;164:728-33; PMID: 2003532 37. Cassel GH ym. Clin Microbiol Rew 1993;6:69-87; PMID: 8457981 38. Donders GG ym. BJOG 2009;116:1315-24; PMID: 19538417 39. Lee SE ym. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:212-7; PMID: 19330704 40. Hakala T. Obstetric care, pregnancy risk factors and perinatal outcome in the province of Uusimaa, Finland in 1980-1981. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1987 41. Mercer BM ym. Am J Obstet Gynecol 1999;181:1216-21; PMID: 10561648 42. Bhattacharya S ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;150:24-7; PMID: 20207064 43. Jakobsson M. Preterm Birth and Surgical Treatment of Uterine Cervix. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 15.5.2009 44. Propst AM ym. Semin Reprod Med 2000;18:341-50; PMID: 11355792 45. Rossier MC ym. Rev Med Suisse 2008;4:2253-4,2256-8, 2260; PMID: 19025175 46. Sørensen SS ym. Am J Obstet Gynecol 1987;156:1112-8; PMID: 3578421 47. Kolke T ym. J Obstet Gynaecol Res 1999;25:309-13; PMID: 10533324 48. Exacoustòs C ym. Obstet Gynecol 1993;82:97-101; PMID: 8515934 49. Döring GK ym. Geburtshilfe Frauenheilkd 1987;47:26-9; PMID: 3552854 50. Phelan JP. Obstet Gynecol Clin North Am 1995;22:801-5; PMID: 8786883 51. Astma. www.kaypahoito.fi 52. Diabetes. www.kaypahoito.fi 53. Aikuisten epilepsiat. www.kaypahoito.fi 54. Kohonnut verenpaine. www.kaypahoito.fi 55. Kaksisuuntainen mielialahäiriö. www.kaypahoito.fi 56. Hossain R ym. Eur J Ostet Gynecol Reprod Biol 2007;135:158-63; PMID: 17207901 57. Hartikainen-Sorri AL ym. Obstet Gynecol 1989;74:13-6; PMID: 2733929 58. McCormack RA ym. BJOG 2008;115:1451-7; PMID: 18715242 59. Helmerhorst FM ym. BMJ 2004;328:261-5; PMID:

14742347 60. Ekéus C ym. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:1309-14; PMID: 18972233 61. Wisborg K ym. Ugeskr Laeger 1995;157:6707-12; PMID: 8540135 62. Wisborg K ym. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:800-5; PMID: 8760711 63. Tupakointi, nikotiiniriippuvuus ja vieroitushoidot. www.kaypahoito.fi 64. Halmesmäki E. Duodecim 2000;116:1513-9 65. Mozurkewich EL ym. Obstet Gynecol 2000;95:623-35; PMID: 10725502 66. Gabbe SG ym. Am J Obstet Gynecol 1997;176:826-32; PMID: 9125607 67. Saurel-Cubizolles MJ ym. J Epidemiol Community Health 2004;58:395-401; PMID: 15082738 68. Croteau A ym. Am J Epidemiol 2007;166:951-65; PMID: 17652310 69. Luo ZC ym. CMAJ 2006;174:1429-30; PMID: 16682708 70. Evenson KR ym. Epidemiology 2002;13:653-9; PMID: 12410006 71. Penttinen J ym. Scand J Med Sci Sports1997;7:226-8; PMID: 9241028 72. Kardel KR. Scand J Med Sci Sports 2005;15:79-86; PMID: 15773861 73. Eliyahu S ym. Isr Med Assoc J 2002;4:1115-7; PMID: 12516903 74. Roman H ym. Obstet Gynecol 2004;103:1294-9; PMID: 15172867 75. Rizk D ym. Arch Gynecol Obstet 2001;264:194-8; PMID: 11205707 76. Toohey J ym. Am J Obstet Gynecol 1995;172:683-6; PMID: 7856706 77. Juntunen K ym. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:755-9; PMID: 9348253 78. Goldman G ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Med 1995;61:105-9; PMID: 7556829 79. Abu-Heija A ym. J Obstet Gynecol 1998;18:136-8; PMID: 15512031 80. Babinszki A ym. Am J Obstet Gyencol 1999;181:669-74; PMID: 10486482 81. Bugg G ym. BJOG 2002;109:249-53; PMID: 11950178 82. Vähä-Eskeli K ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991;38:9-14; PMID: 1988331 83. Lettieri L ym. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1480-5; PMID: 8498431 84. Goldenberg RL ym. N Engl J Med 2000;342:1500-7; PMID: 10816189 85. Palacio M ym. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;34:441-7; PMID: 19731395 86. Virtsatieinfektiot. www.kaypahoito.fi 87. McDonald HM ym. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD000262; PMID: 17253447 88. Nygren P ym. Ann Intern Med 2008;148:220-33; PMID: 18252684 89. Klebanoff MA ym. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1540-5; PMID: 7755068 90. Ryan GM ym. Am J Obstet Gynecol 1990;162;34-9; PMID: 2301514 91. Polyzos NP ym. Am J Obstet Gynecol 2009;200:225-32; PMID: 19254578 92. Eschenbach DA ym. Am J Obstet Gynecol 1991;164:734-42; PMID: 2003533 93. McCormack WM ym. Obstet Gynecol 1987;69:202-7; PMID: 3543767 94. Klebanoff MA ym. N Engl J Med 2001;345:487-93; PMID: 11519502 95. Kigozi GG ym. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1398-400; PMID: 14634576 96. Uotila J ym. Duodecim 2009;125:1325-31 97. Alexander S ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;(6):CD005940; PMID: 20556763 98. Buekens P ym. Lancet 1994;344:841-4; PMID: 7916399 99. Berghella ym. Cochrane Database Systc Rev 2008;(4):CD006843; PMID: 18843732 100. Berghella V ym. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4);CD006843; PMID: 18843732 101. 25.Iams J ym. Diagnosis of preterm labor. Pathophysiology. Kirjassa: Obstetrics, Normal and Problem Pregnancies. Gabbe SG ym. (toim.) Churchill Livingstone Elsevier 2007:677-79 102. Hasegawa I ym. J Matern Fetal Med 1996;5:305-9; PMID: 8972404 103. Iams JD ym. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1097-106; PMID: 7726247 104. Cook CM ym. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:16-8; PMID: 8608091 105. Zorzoli A ym. Obstet Gynecol 1994;84:960-4; PMID: 7970477 106. Vidaeff AC ym. Am J Perinatol 2006;23:3-13; PMID: 16450266 107. Iams JD ym. N Engl J Med 2002;346:250-5; PMID: 11807149 108. Matijevic R ym. Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85:1342-7; PMID: 17091415 109. Volumenie JL ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;117:33-7; PMID: 15474241 110. Iams JD ym. Obstet Gynecol 1994;84:40-6; PMID: 8008320 111. Holcomb WL Jr ym. Obstet Gynecol 1991;78:43-5; PMID: 2047066 112. Iams JD ym. N Eng J Med 1996;334:567-72; PMID: 8569824 113. Gomez R ym. Am J Obstet Gynecol 1994;171:956-64; PMID: 7943109 114. Crane JM ym. Obstet Gynecol 1997;90:357-63; PMID: 9277644 115. Grane JM ym. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:579-87; PMID: 18412093 116. Honest H ym. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;22:305-22; PMID: 12942506 117. Gonzales N ym. Gynecol Obstet Fertil 2004;32:122-7; PMID: 15123134 118. Taipale P ym. Obstet Gynecol 1998;92:902-7; PMID: 9840546 119. Guzman ER ym. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:204-10; PMID: 11555447 120. Berghella V ym. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD007235; PMID: 19588421 121. Nuutila M ym. Obstet Gynecol 1999;94:243-9; PMID: 10432136 122. Kekki M ym. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:546-51; PMID: 11380291 123. Kurkinen-Räty M ym. BJOG 2001;108:875-81; PMID: 11510716 124. Lembet A, Eroglu D, Ergin T ym. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:706-12; PMID: 12174153 125. Altinkaya O ym. Arch Gynecol Obstet 2009;279:279-83; PMID: 18551300 126. Bittar RE ym. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;29:562-7; PMID: 17444550 127. Ting HS ym. Ann Acad Med Singapore 2007;36:399-402; PMID: 17597963 128. Eroglu D ym. Gynecol Obstet Invest 2007;64:109-16; PMID: 17339775 129. Iams J ym. Am J Obstet Gynecol 2001;184:652-5; PMID: 11262467 130. Honest H ym. Br Med J 2002;325:301-10; PMID: 12169504 131. Edwards R. Obstet Gynecol Clin North Am 2005;32:287-96; PMID: 15899361 132. Sosa C ym. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD003581; PMID: 14974024 133. Fox NS ym.e1-6; PMID: 19019329 134. Kortikosteroidihoito ennenaikaisen synnytyksen uhatessa. www.kaypahoito.fi 135. EXPRESS Group ym. JAMA 2009;301:2225-33; PMID: 19491184 136. Smith V ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;142:3-11; PMID: 18996637 137. Whitworth M ym. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD006395; PMID: 18254101 138. King JF ym. Br J Obstet Gynecol 1988;95:211-22; PMID: 2897207 139. Anotayanonth S ym. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD004352; PMID: 15495104 140. King JF ym. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD002255; PMID: 12076443 141. Coomarasamy A ym. Med Sci Monit 2002;8:RA268-73; PMID: 12444392 142. Crowther CA ym. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD001060; PMID: 12519550 143. King J ym. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD001992; PMID: 15846626 144. Dodd JM ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD003927; PMID: 16437467 145. Papatsonis D ym. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD004452; PMID: 16034931 146. Mercer BM. Clin Obstet Gynecol 2007; 50:487-96; PMID: 17513934 147. Simhan HN ym. N Engl J Med 2007;357:477-87; PMID: 17671256 148. Amin SB ym.e1-10; PMID: 17980183 149. Butler-O Hara M ym. J Perinatol 2002;22:541-6; PMID: 12368969 150. Vermillion ST ym. Am J Obstet Gynecol 1999;181:1083-6; PMID: 10561622 151. Tarcan A ym. J Perinat Med 2004;32:98-9; PMID: 15008397 152. Vermillion ST ym. Am J Obstet Gynecol 1997;177:256-9; PMID: 9290437 153. Cox SM ym. Am J Obstet Gynecol 1990;163:767-72; PMID: 2206069 154. Grimes DA ym. Obstet Gynecol 2006;108:986-9; PMID: 17012463 155. Romero R ym. Am J Obstet Gynecol 2000;182;1173-83; PMID: 10819855 156. Smith GN ym. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:736-9; PMID: 10428533 157. Lees CC ym. Obstet Gynecol 1999;94:403-8; PMID: 10472868 158. Dodd JM ym. Obstet Gynecol 2008;112:127-34; PMID: 18591318 159. Vuorela P. Suom Lääkäril 2009;64:3321-4 160. Dodd JM ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004947; PMID: 16437505 161. Kenyon S ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;(8):CD001058; PMID: 20687063 162. Kenyon SL ym. Lancet 2001;357:979-88; PMID: 11293640 163. Kenyon S ym. Lancet 2008;372:1319-27; PMID: 18804276 ja Lancet 2008;372:1310-8; PMID: 18804274 164. King J ym. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD000246; PMID: 12519538 165. Berghella V ym. Obstet Gynecol 2005;106:181-9; PMID: 15994635 166. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. Br Obstet Gynaecol 1993;100:516-23; PMID: 8334085 167. To MS ym. Lancet 2004;363:1849-53; PMID: 15183621 168. Belej- Rak T ym. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1679-87; PMID: 14710098 169. Althuisius SM ym. Am J Obstet Gynecol 2003;189:907-10; PMID: 14586323 170. Daskalakis G ym. Obstet Gynecol 2006;107:221-6; PMID: 16449104 171. Simhan H ym. Br J Obstet Gynecol 2005;112(Suppl 1):32-7; PMID: 15715592 172. ACOG Practice Bulletin No. Obstet Gynecol 2007;109:1007-19; PMID: 17400872 173. Melamed N ym. J Matern Fetal Neonatal Med 19 Ennenaikainen synnytys

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 2009;11:1-6; PMID: 19900043 174. Pasquier J ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;135:21-7; PMID: 17113211 175. Laudy JA ym. Pediatrics 2002;109:250-8; PMID: 11826203 176. Williams O ym. Early Hum Dev 2009;85:273-7; PMID: 19108959 177. Rutanen E ym. Clin Chim Acta 1996;253:91-101; PMID: 8879841 178. Ernest JM ym. Obstet Gynecol 1989;74:734-8; PMID: 2812649 179. Ellestad S ym. Am J Perinatol 2008;25:69-73; PMID: 18075965 180. Trochez-Martinez RD ym. BJOG 2007;114:796-801; PMID: 17567416 181. van de Laar R ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;147:124-9; PMID: 19819609 182. Hartling L ym. J Maternal Fetal Neonatal Med 2006;19:177-87; PMID: 16690512 183. Lieman JM ym. Obstet Gynecol 2005;125:12-7; PMID: 15625135 184. Ramsey PS ym. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1162-6; PMID: 15846196 185. Greig P ym. Am J Obstet Gynecol 1994;171:365-70; PMID: 8059814 186. Ovalle A ym. J Matern Fetal Neonatal Med 2002;12:35-41; PMID: 12422907 187. Blackwell S ym. Curr Opin Obstet Gynecol 1999;11:541-7; PMID: 10674829 188. Le Bouar G ym. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2002;31:S52-6; PMID: 12454626 189. Miyazaki K ym. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:191-7; PMID: 17364282 190. Lacerte M ym. J Obstet Gynaecol Can 2008;30:659-64; PMID: 18786287 191. Hagberg H ym. Curr Opin Infect Dis 2002;15:301-6; PMID: 12015466 192. Bracci R ym. Biol Neonate 2003;83:85-96; PMID: 12576751 193. Romero R ym. Nutr Rev 2007;65:S194-202; PMID: 18240548 194. Murthy V ym. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21:479-89; PMID: 17363332 195. Wu Y ym. JAMA 2000;20;1417-24; PMID: 10989405 196. Been JV ym. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F218-25; PMID: 19131431 197. Asrat T. Clin Perinatol 2001;28:735-51; PMID: 11817186 198. Slattery M ym. J Perinat Med 2008;36:306-9; PMID: 18598119 199. McCrea H ym. Clin Perinatol 2008;35:777-92; PMID: 19026340 200. Saxonhouse M ym. Clin Perinatol 2004;31:15-28; PMID: 15183653 201. To W ym. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1998;38:258-61; PMID: 9761148 202. Low J. J Obstet Gynaecol Res 2004;30:276-86; PMID: 15238103 203. Hankins G ym. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1261-4; PMID: 1903592 204. Gunn A ym. Dev Neurosci 2001;23:175-9; PMID: 11598316 205. Victory R ym. Am J Obstet Gynecol 2003;189:803-7; PMID: 14526318 206. Soraisham A ym. Am J Obstet Gynecol 2009;200:372.e1-6; PMID: 19217596 207. Vastasyntyneiden GBStaudin ehkäisy - asiantuntijaryhmän suositus. Suom Lääkäril 2006;61:4821-4 208. Rosén K. Curr Opin Obstet Gynecol 2005;17:147-50; PMID: 15758606 209. Grant A. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD000078; PMID: 11279676 210. Drife J. BJOG 2006;113(Suppl 3):81-5; PMID: 17206971 211. Malloy M. Pediatrics 2008;122:285-92; PMID: 18676545 212. Wilson-Costello D ym. Pediatrics 2007;119:37-45; PMID: 17200269 213. Wylie BJ ym. e1-7; PMID: 18313634 214. Högberg U ym. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:693-700; PMID: 17520401 215. Thorp JA ym. Am J Obstet Gynecol 2001;185:859-62; PMID: 11641666 216. Riskin A ym. Obstet Gynecol 2008;112:21-8; PMID: 18591303 217. Penn ZJ ym. Br J Obstet Gynaecol 1996:103;684-9; PMID: 8688396 218. Herbst A ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;133:25-9; PMID: 16996196 219. Robilio PA ym. J Reprod Med 2007;52:473-9; PMID: 17694963 220. Herbst A ym. BJOG 2008;115:1512-7; PMID: 19035987 221. Wen SW ym. Am J Obstet Gynecol 2004;191:778-83; PMID: 15467540 ja Am J Obstet Gynecol 2004;191:773-7; PMID: 15467539 222. Yang Q ym. J Perinatol 2006;26:3-10; PMID: 16307004 223. Yang Q ym. Am J Obstet Gynecol 2005;192:840-7; PMID: 15746680 224. Ray B ym. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F140-3; PMID: 18838469 225. Ziadeh SM ym. Arch Gynecol Obstet 2000;264:128-30; PMID: 11129511 226. Sibony O ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;126:180-5; PMID: 16214286 227. Salomon LJ ym. J Matern Fetal Neonatal Med 2003;13:224-9; PMID: 12854921 228. Caukwell S ym. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1356-61; PMID: 12439531 229. Davison L ym. Am J Obstet Gynecol 1992;166:497-502; PMID: 1536218 230. Morales R ym. J Reprod Med 1995;40:127-30; PMID: 7738922 231. Thomas SJ ym. J Perinatol 1997;17:37-41; PMID: 9069063 232. Simonson C ym. Obstet Gynecol 2007;109:626-33; PMID: 17329513 233. Petrou S ym. Early Hum Dev 2006;82:77-84; PMID: 16466865 234. Korvenranta E ym. The cost of very preterm birth during the first four years of life in Finland. 2009, submitted 235. Costeloe K; EPICure Study Group. BJOG 2006;113 (Suppl 3):10-2; PMID: 17206960 236. Itabashi K ym. Pediatrics 2009;123:445-50; PMID: 19171608 237. Tommiska V ym. Pediatrics 2001;107:E2; PMID: 11134466 238. Sosiaali- ja terveysministeriön selvityksiä 2010:4. Yhtenäiset päivystyshoidon perusteet. http://www.stm.fi/c/ document_library/get_file?folderid=1082856&name=dlfe-11049. pdf 20