Sairauksien ja lääkehoidon aiheuttama infektioalttius

Katsaus tieteessä Juha H. Salonen LT, infektiosairauksien ylilääkäri Päijät-Hämeen keskussairaala, Päijät-Hämeen sosiaali- ja terveysyhtymä juha.salonen@phsotey.fi Sairauksien ja lääkehoidon aiheuttama infektioalttius Immuunipuutteisten potilaiden hoidossa on varauduttava epätavallisten mikrobien aiheuttamiin infektioihin ja normaalista poikkeavaan taudinkuvaan. Syöpätautien hoidossa tärkeimmät infektioille altistavat tekijät ovat neutropenia ja limakalvovauriot. Sairaalahoitojen aikana neutropeenisia potilaita suojataan infektiotartunnoilta parhaiten hyvän käsihygienian ja henkilökunnan asianmukaisten suojautumistoimien avulla. Elin- ja kantasolusiirrot sekä autoimmuunitautien hoidossa käytettävät lääkkeet heikentävät erityisesti soluvälitteistä immuniteettia. Soluvälitteisen immuniteetin heikentyminen altistaa solunsisäisten patogeenien aiheuttamille infektioille sekä tuberkuloosin ja herpesryhmän virusten reaktivaatioille. Immuunipuutteisten potilaiden infektioiden ehkäisyssä oleellisia tekijöitä ovat riskitekijöiden kartoitus ja infektiopesäkkeiden saneeraus, ehkäisevät lääkehoidot sekä asianmukaisen rokotussuojan ylläpitäminen. Infektioiden hoito on aloitettava riittävän varhaisessa vaiheessa. Vertaisarvioitu VV Potilaan lisääntynyt infektioalttius voi johtua perinnöllisistä tekijöistä (primaarinen immuunipuutos) tai perussairauksien, niihin annettujen hoitojen sekä ikääntymisen aiheuttamasta sekundaarisesta immuunipuutoksesta. Tässä katsauksessa käsitellään ainoastaan sekundaarisia infektiopuolustuksen häiriöitä, jotka ovat huomattavasti perinnöllisiä immuunipuutoksia yleisempiä. Katsauksen rajaamiseksi myöskään HIV-infektioon liittyvää infektioalttiutta ei käsitellä tässä yhteydessä. Infektiopuolustusta heikentävien hoitojen yleistyminen lisää infektioille alttiiden potilaiden määrää. Käytännössä lähes jokainen kliinistä potilastyötä tekevä lääkäri kohtaa työssään näitä potilaita. Koska immuunipuutteisilla potilailla infektioiden taudinaiheuttajakirjo ja taudinkuva ovat normaalista poikkeavat, auttaa tietämys infektioille altistavista mekanismeista ja niihin liittyvistä taudinaiheuttajista oikeiden diagnostisten menetelmien ja tehokkaan mikrobilääkehoidon valitsemisessa. Elimistön puolustusmekanismit ja niiden puutoksiin liittyvät taudinaiheuttajat Ymmärtääkseen miten erilaiset perustaudit ja hoidot altistavat infektioille, on tunnettava myös ne mekanismit, joilla normaali elimistö puolustautuu mikrobeja vastaan. Infektiopuolustus jaetaan luontaiseen eli synnynnäiseen immuniteettiin ja adaptiiviseen eli opittuun immuniteettiin (taulukko 1). Luontainen immuniteetti toimii infektiopuolustuksen etulinjassa, tunnistaen ensimmäisenä elimistölle vieraita rakenteita ja reagoiden niihin nopeasti ja epäspesifisesti (1). Opitun immuniteetin toiminnasta vastaavat B-lymfosyyteistä kehittyneet, spesifisiä vasta-aineita tuottavat plasmasolut sekä antigeenisia peptidejä tunnistavat T-lymfosyytit, jotka toimivat immuunivasteen säätelijöinä (2). Opitussa immuniteetissa ensimmäinen vaste vieraaseen antigeeniin on hidas, mutta kohtaamisesta jää muistijälki. Uuden kontaktin jälkeen vaste on nopeampi ja voimakkaampi. Luontainen ja opittu immuniteetti toimivat läheisessä yhteistyössä. Mononukleaariset fagosyytit esittelevät mikrobiantigeenejä lymfosyyteille ennen mikrobin tuhoamista, mikä johtaa lymfosyyttien aktivoitumiseen ja spesifisten vasta-aineiden sekä T-solujen syntyyn. Luontaisen immuniteetin laukaisemaa tulehdusreaktiota tarvitaan immuunireaktion käynnistymiseen. Immuunijärjestelmän aktivaatio vahvistaa puolestaan tulehdusreaktiota välittäjäaineiden (sytokiinien) välityksellä. Nämä aktivoivat valkosoluja, komplementtijärjestelmää ja verisuonten endoteelisolukon adheesiomolekyylejä. Veri suonten seinämän läpäisevyys lisääntyy ja tulehdussolut pääsevät siirtymään kudosten infektiopesäkkeisiin. Infektioiden kirjoon vaikuttaa se, mitkä immuunipuolustuksen osa-alueet 953

Katsaus Kirjallisuutta 1 Meri S, Julkunen I. Luontaiset puolustusmekanismit. Kirjassa: Hedman K, Heikkinen T, Huovinen P ym. toim. Immunologia, 1. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2011;30 52. 2 van der Meer JWM, Kullberg BJ. Defects in host defence mechanisms. Kirjassa: Rubin RH, Young LS, toim. Clinical approach to infection in the compromised host, 4. painos. New York: Kluwer Academic / Plenum Publishers 2002;5 47. 3 Arstila P. Soluvälitteinen immuniteetti. Kirjassa: Hedman K, Heikkinen T, Huovinen P, ym. toim. Immunologia, 1. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2011;138 47. 4 Hurme M. Vanhusten immuniteetti. Duodecim 2013;129:1878 85. 5 Chandra RK. Nutrition, immunity, and infection: Present knowledge and future directions. Lancet 1983;321:688 91. 6 Anttila VJ, Salonen J, Mäkisalo H. Infektiot syöpäpotilailla, immunosuppressiivisen hoidon aikana ja elinsiirtopotilailla. Kirjassa: Hedman K, Heikkinen T, Huovinen P ym., toim. Infektiosairaudet, 1. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2011;627 44. 7 Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW ym. Treatment of aspergillosis: Clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46:327 60. 8 Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, ym. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:56 93. 9 Koo S, Marty FM, Baden LR. Infectious complications associated with immunomodulating biologic agents. Infect Dis Clin N Am 2010;24:285 306. 10 Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, ym. Invasive fungal infections among organ transplant recipients: Results of the transplantassociated infection surveillance network (TRANSNET). Clin Infect Dis 2010;50:1101 11. 11 Fishman JA. Infection in solidorgan transplant recipients. NEJM 2007;357:2601 14. 12 Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ, ym. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001 2006: Overview of the transplant-associated infection surveillance network (TRANSNET) database. Clin Infect Dis 2010;50:1091 100. 13 Hirsch HH, Martino R, Ward KN ym. Fourth European conference on infections in leukaemia (ECIL-4): Guidelines for diagnosis and treatment of human respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, rhinovirus, and coronavirus. Clin Infect Dis 2013;56:258 66. Taulukko 1. Elimistön puolustusmekanismit. LUONTAINEN IMMUNITEETTI Ihon ja limakalvojen puolustusmekanismit Fagosytoosi (neutrofiilit ja eosinofiilit granulosyytit, mononukleaariset fagosyytit) NK-solut (luonnolliset tappajasolut) Komplementtijärjestelmä OPITTU IMMUNITEETTI Vasta-ainevälitteinen immuniteetti (B-lymfosyytit) Soluvälitteinen immuniteetti (T-lymfosyytit) ovat heikentyneet. Usein perustauti tai immunosuppressoivat hoidot vaikuttavat samanaikaisesti useisiin puolustuksen osa-alueisiin tai tiettyä puolustusmekanismia heikentävät useat eri tekijät. Luontainen immuniteetti Terveen ihon ja limakalvojen tarjoama mekaaninen suoja estää mikrobien tunkeutumisen elimistöön. Iholla mikrobien kasvua estävät erilaiset eritteet, kuten rasvahapot, sekä matalahko ph ja vähäinen kosteus. Limakalvojen normaalifloora kilpailee haitallisten mikrobien kanssa ravinteista ja sitoutumispaikoista. Mikrobien kasvua estäviä entsyymejä ovat bakteerien pinnan peptidoglykaania hajottava lysotsyymi ja rautaa sitova laktoferriini (2). Sekretorinen IgA estää puolestaan mikrobien kiinnittymistä limakalvojen pintaan. Virtsan ja syljen huuhteluvaikutus sekä hengitysteiden limaa poistava värekarvatoiminta eliminoivat haitallisia mikrobeja elimistöstä. Ihon ja limakalvojen puolustusmekanismien heikentyminen altistaa normaaliflooran mikrobien aiheuttamille infektioille. Paikallista puolustusta heikentävät kanyylit, invasiiviset toimenpiteet ja solunsalpaajien sekä sädehoidon aiheuttamat limakalvovauriot. Suun limakalvoilla tärkeitä taudinaiheuttajia ovat streptokokit ja anaerobibakteerit, suoliston alueella gramnegatiiviset sauvat, enterokokit, anaerobibakteerit sekä hiivasienet. Iholta alkavissa infektioissa aiheuttajia ovat streptokokit ja stafylokokit. Sairaalahoidon seurauksena suolistobakteereja kolonisoituu potilaaseen ja antibiootit sekä glukokortikoidit lisäävät limakalvojen hiivakolonisaatiota. Kudoksissa mikrobien torjuntaan osallistuvat syöjäsolut eli fagosyytit, tappajasolut (NK-solut) ja komplementtijärjestelmä yhteistyössä opitun immuniteetin vaikuttajasolujen, B- ja T-lymfosyyttien kanssa. Neutrofiiliset granulosyytit hakeutuvat ensimmäisenä infektiofokukseen, missä ne fagosytoivat opsonoidut mikrobit hajottaen ne lysosomaalisten entsyymien ja happiradikaalien avulla. Valkosolut siirtyvät verenkierrosta kudosten infektiopesäkkeisiin endoteelisolujen pinnalla olevien adheesiomolekyylien avustamina (2). Valkosolujen heikentynyt siirtyminen infektiopesäkkeeseen nopeuttaa infek tion etenemistä. Fagosytoosin heikentyminen esimerkiksi neutropeniassa altistaa märkäbakteerien ja sienten aiheuttamille infektioille (taulukko 2). Vakavien infektioiden riski kasvaa voimakkaasti neutrofiilitason alittaessa 0,5 10 9 /l. Infektioriskiä lisäävät myös neutropenian nopea kehittyminen ja pitkä kesto. Neutropeenisella potilaalla myös avirulentit normaaliflooran mikrobit voivat aiheuttaa vakavia infektioita. Opittu immuniteetti Infektiopuolustuksen toisen linjan muodostaa opittu immuniteetti, johon kuuluvat läheisessä yhteistyössä toimivat vasta-ainevälitteinen (humoraalinen) ja soluvälitteinen immuniteetti (2). B-lymfosyyttien ja plasmasolujen tuottamat vasta-aineet eli immunoglobuliinit tarttuvat yhdessä komplementin kanssa mikrobien pinnalle (opsonisaatio), mahdollistaen fagosytoosin ja mikrobin tuhoamisen. Vasta-ainevälitteisen immuniteetin häiriöt ja komplementtipuutokset altistavat polysakkaridikapselin suojaamien bakteerien (pneumokokki, meningokokki, Haemophilus influenzae) aiheuttamille infektioille. Soluvälitteisen immuniteetin efektorisoluja ovat CD4-positiiviset auttaja-t-lymfosyytit sekä CD8-positiiviset tappajasolut (2,3). Se säätelee immuunireaktioita, aktivoi tulehdussoluja ja osallistuu immunologisen muistin muodostumiseen. Soluvälitteinen immuniteetti vastaa solunsisäisten patogeenien tuhoamisesta. Lisäksi se osallistuu granulooman muodostukseen, jonka avulla estetään solunsisäisten mikrobien leviäminen muualle elimistöön. Dendriittisolujen imusolmukkeissa aktivoimat T-lymfosyytit kulkeutuvat infektioalueelle, missä ne säätelevät syto kiinien avulla muiden tulehdussolujen toimintaa. Auttaja-T-solujen tuottamat sytokiinit ratkaisevat syntyvän immuunivasteen luonteen. 954

tieteessä Taulukko 2. Immuunipuolustuksen eri osa-alueiden häiriöihin liittyvät tyypilliset infektiot Fagosytoosi Vasta-ainevälitteinen immuniteetti Soluvälitteinen immuniteetti MÄRKÄBAKTEERIT KAPSELILLISET BAKTEERIT MYKOBAKTEERIT Grampositiiviset kokit Pneumokokki Tuberkuloosi Gramnegatiiviset sauvat Meningokokki Atyyppiset mykobakteerit Haemophilus influenzae MUUT MÄRKÄBAKTEERIT MUUT BAKTEERIT Listeria monocytogenes Legionellat Salmonellat Nokardia Virukset HERPESRYHMÄ Respiratoriset virukset SIENET Kandidat Aspergillus Tsygomykoosi 14 Salonen J, Repo H, Leirisalo- Repo M. Uusiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit. Duodecim 2007;123:2470 9. 15 Repo H, Salonen JH, Leirisalo- Repo M. Nivelreuman biologisten lääkkeiden varjopuolena infektiot lisääntyvät. Suom Lääkäril 2009;64:697 705. 16 Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O Fallon WM, Gabriel SE. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls. A populationbased study. Arthritis Rheum 2002;46:2287 93. 17 Askling J, Fored CM, Brandt L, ym. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52:1986 92. 18 Cronstein BN. The mechanism of action of methotrexate. Rheum Dis Clin North Am 1997;23:739 55. 19 Kanik KS, Cash JM. Does methotrexate increase the risk of infection or malignancy. Rheum Dis Clin North Am 1997;23:955 67. 20 Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouver DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261 5. SIENET Kandidat Aspergillus Kryptokokki Endeemiset mykoosit Pneumocystis jiroveci LOISET Toxoplasma gondii Ne voivat joko voimistaa tulehdusreaktiota (IL-1, IL-6 ja TNF-a) tai vastaavasti hillitä sitä kudostuhon vähentämiseksi (IL-4, IL-10, TGF-b). Soluvälitteinen immuunipuolustuksen heikentyminen altistaa tuberkuloosin reaktivoitumiselle sekä solunsisäisten bakteerien (mykobakteerit, Listeria monocytogenes, salmonellat, legionellat), sienten ja virusten aiheuttamille opportunistisille infektioille. Pneumocystis jiroveci -infektiot liittyvät heikentyneeseen soluvälitteiseen immuniteettiin (esimerkiksi AIDSvaiheen HIV-potilaat) ja niiden riski kasvaa, kun CD4-positiivisten auttaja-t-lymfosyyttien määrä laskee alle 0,2 x 10 9 /l. Iän ja ravitsemuksen vaikutus infektioalttiuteen Infektioalttius on suurimmillaan ihmisen elinkaaren molemmissa ääripäissä. Vastasyntyneillä infektiopuolustusta heikentävät veri-aivoesteen kehittymättömyys ja kypsymättömät immunologiset puolustusmekanismit, kuten puutteellinen fagosyyttien toiminta ja vasta- ainevaste polysakkaridiantigeeneille sekä matalat komplementtitasot (2). Ikääntyneillä potilailla ensilinjan puolustusmekanismeja heikentävät ihon haurastuminen ja limakalvojen kuivuminen. Infektioille altistavat myös lisääntynyt alt tius vammoille sekä korjausprosessien hitaus. Neutrofiilien oksidatiivinen metabolia sekä vasta- aine- ja soluvälitteinen immuniteetti heikkenevät iäkkäillä potilailla (2,4). Tyypillisiä taudinaiheuttajia ovat influenssavirukset ja pneumokokki, jotka aiheuttavat henkeä uhkaavia infektioita. Myös tuberkuloosin reaktivoituminen ja vyöruusu yleistyvät. Riittämätön proteiinin ja kalorien saanti on merkittävä puolustuskykyä heikentävä tekijä. Monissa vakavissa perussairauksissa elimistön kyky hyödyntää ravinteita heikkenee. Aliravitsemus ohentaa ihoa ja limakalvoja, vähentää lysotsyymin ja sekretorisen IgA:n pitoisuuksia, heikentää komplementtijärjestelmää sekä hidastaa haavojen paranemista. A-vitamiinin ja hivenaineiden, kuten sinkin, puute heikentää soluvälitteistä immuniteettia. Puutteellinen ravitsemus altistaa erityisesti tuberkuloosille, bakteeriripuleille sekä hengitystievirus- ja sieniinfektioille (5). Perussairauksiin ja niiden hoitoihin liittyvä infektioalttius Syöpätaudit Kiinteissä syövissä infektioriskiä lisäävät kasvaimen aiheuttama anatomisten rajojen rikkoutuminen sekä erilaiset tukosoireet. Keskushermoston kasvaimet heikentävät oksennus- ja nielemisrefleksejä altistaen potilasta aspiraatiokeuhkokuumeelle. Invasiiviset tutkimus- ja hoito toimenpiteet sekä verisuonikanyylit ja virtsa katetrit toimivat infektioportteina. Monet pahanlaatuiset veritaudit lamaavat elimistön immuunipuolustusta. Lymfoomapotilailla heikentynyt soluvälitteinen immuniteetti altistaa solunsisäisten mikrobien aiheuttamille infektioille, kroonista lymfaattista leukemiaa ja myeloomaa sairastavilla potilailla vähentynyt vasta-aineiden tuotanto puolestaan kapselillisten bakteerien aiheuttamille infektioille. Vaikka myeloomassa IgG:n kokonaispitoisuus voi näennäisesti olla normaali M-komponentin vuoksi, on potilaan kyky tuottaa polyklonaalisia vasta-aineita heikentynyt. Krooninen lymfaattinen leukemia heikentää vasta-ainevälitteisen immuniteetin lisäksi myös soluvälitteistä im- 955

Katsaus 21 Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275 85. 22 Listing J, Strangfeld A, Kary S ym. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005;52:3403 12. 23 Dixon WG, Watson K, Lunt M ym. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006;54:2368 76. 24 Fleischmann RM, Tesser J, Schiff MH ym. Safety of extended treatment with anakinra in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1006 12. 25 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO ym. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol 2010;37:1 10. 26 Clifford DB, Ances B, Costello C ym. Rituximab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis. Arch Neurol 2011;68:1156 64. 27 Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C ym. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal encephalopathy. NEJM 2006;354:924 33. 28 Campbell L, Chen C, Bhagat SS, Parker RA, Östör AJK. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology 2011;50:552 62. 29 Salonen J, Sinisalo M. Immuunipuutteisten potilaiden infektioiden torjunta. Kirjassa: Anttila VJ, Hellstén S, Rantala A ym., toim. Hoitoon liittyvien infektioiden torjunta, 6. painos. Porvoo: Suomen kuntaliitto 2010;372 80. 30 Repo H, Nohynek H, Peltomaa R, Salonen J, Leirisalo-Repo M. Tulehduksellisia reumasairauksia sairastavien aikuisten rokotussuoja. Suom Lääkäril 2013;16:1185 90. 31 THL. Rokottajan käsikirja. Immuunipuutteisten lähipiirin rokotukset. www.thl.fi/fi_fi/web/ rokottajankasikirja-fi/immuunipuutteiset 32 Agarwal SK. Biologic agents in rheumatoid arthritis: An update for managed care professionals. J Manag Care Pharm 2011;17:14 8. 33 British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-tnf-alpha treatment. Thorax 2005;60:800 5. muniteettia. CD4-positiivisten auttajalymfosyyttien määrää on kuitenkin vaikeampi tulkita näillä potilailla kuin esimerkiksi HIV-potilailla. Tärkein infektioille altistava mekanismi pahanlaatuisissa veritaudeissa on solunsalpaajien aiheuttama neutropenia (6). Solunsalpaaja- ja sädehoidot aiheuttavat lisäksi limakalvovaurioita, jotka mahdollistavat mikrobien pääsyn verenkiertoon. Myös kiinteiden kasvainten hoidossa on alettu käyttää entistä aggressiivisempia solunsalpaajahoitoja. Neutropeniassa infektioita aiheuttavat erityisesti ihon ja maha-suolikanavan märkäbakteerit. Sen pitkittyessä yleistyvät myös syvät sieni-infektiot, kuten invasiivinen aspergilloosi (7). Erityisen suuri infektioriski on potilailla, joiden neutrofiilitaso on alle 0,1 10 9 /l ja neutropenia kestänyt yli 7 vuorokautta (8). Heikentyneen tulehdusreaktion takia paikalliset infektio-oireet ja kuvantamislöydökset ovat usein vähäisiä. Neutropeenisen potilaan keuhkokuvan varjostumien tulisi aina herättää epäily mahdollisesta sieni-infektiosta ja lisätutkimuksina tulisikin tehdä keuhkojen ohutleiketietokonetomografia (HRCT) sekä bronkoskopia ja bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL) mikrobiologisine näytteenottoineen. Verestä tai BAL-nesteestä tehty antigeenitutkimus voi antaa viitteen aspergillusinfektiosta (7). Eräät kroonisen lymfaattisen leukemian ja karvasoluleukemian hoidossa käytettävät solunsalpaajat, kuten fludarabiini ja kladribiini, sekä lymfosyyttien CD52-pintarakenteeseen kohdistuva monoklonaalinen vasta-aine, alemtutsumabi, heikentävät soluvälitteistä immuniteettia pitkäaikaisesti (9). Tähän liittyviä opportunistiinfektioita voi esiintyä vielä kuukausia annettujen hoitojen jälkeenkin ja niiden estämiseksi Pneumocystis jiroveci - ja herpesvirusestolääkitykset ovat aiheellisia. Elin- ja kantasolusiirrot Kiinteiden elinten siirroissa infektioriskit liittyvät kolmeen vaiheeseen (6). Osa infektioista ilmaantuu heti leikkausvaiheen jälkeen, jolloin aiheuttajina ovat alueen normaaliflooran bakteerit ja hiivat (10). Leikkauksen jälkeisessä teho hoitovaiheessa septisille infektioille altistavat pitkäaikainen hengityskonehoito sekä infektioportteina toimivat kanyylit ja katetrit. Kolmannessa vaiheessa infektioalttiutta lisää soluvälitteistä immuniteettia heikentävä hyljinnänestolääkitys (kortikosteroidit, siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, mykofenolaattimofetiili). Tyypillisiä infektioita ovat herpesryhmän virusten (Herpes simplex, Varicella zoster, sytomegalovirus, Epstein Barr-virus) reaktivaatiot sekä solunsisäisten bakteerien ja sienten (10) aiheuttamat infektiot. Epstein Barr-viruksen reaktivaatio voi johtaa elinsiirron jälkeiseen lymfosyyttien proliferaatioon (PTLD eli posttransplantation lymphoproliferative disease) ja edelleen lymfoomaan (6,11). Kandidainfektioita esiintyy varhaisessa vaiheessa leikkauksen jälkeen, kun taas aspergillus- ja Pneumocystis jiroveci -keuhkoinfektiot yleistyvät ensimmäisen puolen vuoden kuluessa siirrosta. Pneumocystis-keuhkokuumeessa potilaan happeutuminen huonontuu voimakkaasti, mutta keuhkokuvalöydökset ja tulehdusarvojen kohoaminen voivat olla yllättävän vähäisiä. Diagnostiikassa käytetään keuhkojen HRCT-tutkimusta sekä Pneumocystis-sienen osoittamista BAL-nesteestä värjäyksen, antigeeninosoituksen tai PCR-tutkimuksen avulla. Pahanlaatuisten veritautien hoidossa käytettävien autologisten ja allogeenisten kantasolusiirtojen avulla pystytään tehostamaan potilaille annettavia solunsalpaajahoitoja. Autologisessa kantasolusiirrossa potilaalta kerätyt kantasolut palautetaan voimakkaan solunsalpaajahoidon, niin sanotun esihoidon, jälkeen. Esihoito aiheuttaa syvän, noin kaksi viikkoa kestävän neutropenian ja limakalvovaurioita, jotka altistavat märkäbakteeri-infektioille. Lisäksi soluvälitteinen immuniteetti heikkenee kuukausien ajaksi. Infektioalttiutta voidaan arvioida määrittämällä CD4-positiivisten auttaja-t-lymfosyyttien määrä. Allogeenisissa kantasolusiirroissa luovuttajana toimii HLA-identtinen sisarus tai rekisteriluovuttaja. Potilaan luuytimen kantasolut tuhotaan voimakkaalla solunsalpaajahoidolla tai yhdistetyllä koko kehon sädehoidolla ja solunsalpaajahoidolla. Seurauksena on useita viikkoja kestävä neutropenia, joka altistaa bakteeri- ja sieni-infektioille (12). Myös tavalliset hengitystievirukset, kuten influenssa, parainfluenssa ja RS-virukset voivat aiheuttaa henkeä uhkaavia infektioita (13). Neutropeniavaiheen jälkeen infektioriskiä lisää pitkäaikaisesti heikentynyt soluvälitteinen immuniteetti. Käänteishyljintäreaktiossa, jossa siirteen sisältämät T-solut reagoivat saajan elimistöä vastaan, käytetään profylaksina metotreksaattia, siklosporiinia sekä antitymosyyttiglobuliinia ja hoitona kortikosteroide- 956

tieteessä ja. Nämä heikentävät entisestään soluvälitteistä immuniteettia ja altistavat sytomegalo virussekä sieni-infektioille. Autoimmuunitaudit Autoimmuunisairauksissa, kuten reumataudeissa, tulehduksellisissa suolistosairauksissa ja psoriasiksessa, käytetään infektiopuolustusta lamaavia glukokortikoidi- ja solunsalpaajahoitoja sekä uusia biologisia lääkkeitä. Biologisten ja tavanomaisten reumalääkkeiden yhdistelmät altistavat sekä bakteeri- että opportunisti-infektioille (14,15). Nivelreuma perustautina lisää vakavien infektioiden riskin lähes kaksinkertaiseksi verrokkipotilaisiin nähden (16). Aktiivisessa nivelreumassa infektioalttiutta lisäävät nivelvauriot, immobilisaatio, limakalvojen kuivuminen sekä invasiiviset toimenpiteet. Tyypillisiä infektioita ovat luu- ja niveltulehdukset, iho- ja pehmytkudosinfektiot sekä keuhkokuumeet. Tuberkuloosiriski on nelinkertainen muuhun väestöön verrattuna (17). Tulehduksellisissa suolistosairauksissa infektioille altistavat limakalvojen suojan heikkeneminen ja ravitsemushäiriö. Tyypillisiä taudinaiheuttajia ovat suoliston alueen mikrobit. Useat perinteiset reumalääkkeet lisäävät infektioalttiutta. Pitkäaikainen glukokortikoidihoito lamaa infektiopuolustusta laaja-alaisesti (taulukko 3), kun vuorokausiannos ylittää 10 mg prednisonia. Vaikutus T-lymfosyyttien ja makrofagien toimintaan heikentää soluvälitteistä immuniteettia. Adheesiomolekyylien ja sytokiinien tuotannon väheneminen hidastaa valkosolujen kerääntymistä tulehdusalueelle. Riski märkäbakteerien, solunsisäisten mikrobien ja herpesryhmän virusten aiheuttamille infektioille kasvaa. Ensilinjan puolustusmekanismeja heikentävät ihon haurastuminen ja lima kalvojen hiivakolonisaatio. Infektion oireet voivat olla epätyypillisiä ja kuumereaktio heikentynyt. Metotreksaatti on yleinen solunsalpaaja nivelreumapotilaiden yhdistelmähoidoissa. Se heikentää lymfosyyttien proliferaatiota, sytokiinituotantoa, valkosolujen adheesiota ja vasta-ainevälitteistä immuniteettia (18). Pieniannoksiseen metotreksaattihoitoon liittyy muita perinteisiä reumalääkkeitä suurempi infektioriski ja sen aikana on kuvattu soluvälitteisen immuniteetin heikentymiseen liittyviä opportunistisia infektioita sekä kroonisen hepatiitti B -virusinfektion aktivoitumisia (19). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla korkea metotreksaattipitoisuus voi johtaa pansytopeniaan ja septisiin bakteeri-infektioihin. Solunsalpaajista myös syklofosfamidi aiheuttaa neutropeniaa, minkä lisäksi se heikentää sekä solu- että vasta-ainevälitteistä immuniteettia. Atsatiopriinillä on kohtalainen vaikutus solu- ja vasta-ainevälitteiseen immuniteettiin, mutta vähäinen vaikutus granulosyyttifunktioihin. Muista perinteisistä reumalääkkeistä leflunomidi altistaa ainoastaan lieville hengitystieinfektioille, ja siklosporiiniin liittyy vähäinen infektioriski reumataudeissa käytetyillä annoksilla (14). Taulukko 3. Autoimmuunitautien hoidossa käytettävien lääkkeiden vaikutukset puolustusmekanismeihin ja raportoidut infektiot. sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Luentopalkkiot (Suomen MSD, Pfizer, Roche, Ratiopharm, Abbott), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Suomen MSD, Pfizer, Abbott, Novartis). Lääkitys Humoraalinen immuniteetti Soluvälitteinen immuniteetti Tuberkuloosin reaktivaatio Hepatiitti B:n reaktivaatio Opportunistisia infektioita Glukokortikoidit + + + Metotreksaatti + + + + Atsatiopriini + + + Syklofosfamidi + + + Siklosporiini + + Tuumorinekroositekijän (TNF) salpaajat + + + + Rituksimabi + +/ + +/ Anakinra + + + Abatasepti + +/ Tosilitsumabi + + 957

katsaus Immuunipuutteisten potilaiden asianmukaisesta rokotussuojasta on huolehdittava. TNF-a-salpaajia (infliksimabi, adalimumabi, etanersepti, sertolitsumabipegoli ja golimumabi) käytetään reumatautien, tulehduksellisten suolistosairauksien (haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti) sekä psoriasiksen hoidossa yhdessä metotreksaatin ja matalaannoksisen glukokortikoidin kanssa. TNF-asalpaus heikentää infektiopuolustusta laaja-alaisesti. Vähentynyt endoteeliaktivaatio vaikeuttaa bakteeri-infektioiden torjuntaa hidastamalla tulehdussolujen pääsyä tulehdusalueelle. Tulehdusreaktiota heikentävät lymfosyyttien vähentynyt aktivaatio ja sytokiinien tuotto. Makrofagien suorittama solunsisäisten mikrobien tuhoaminen sekä granuloomien muodostuminen ja yllä pito heikkenevät, mikä altistaa latentin tuberkuloosin aktivoitumiselle (20). Koska TNF-a välittää kuumereaktiota ja kipuoiretta, voivat infektiot olla alussa vähäoireisia. Nivelreumapotilailla TNF-a-salpaus kaksinkertaistaa vakavien infektioiden riskin (21). Yleisimpiä ovat keuhkokuumeet, iho- ja pehmytkudosinfektiot, luuja nivelinfektiot sekä solunsisäisten patogeenien aiheuttamat infektiot (22,23). Interleukiini 1:n (IL-1) reseptoriantagonisti anakinra heikentää tulehdusreaktion vahvistumista. Satunnaistetuissa tutkimuksissa vakavien infektioiden riski nivelreumapotilailla on kolminkertaistunut verrokkiryhmään nähden (24). Erityisesti keuhkokuumeet lisääntyivät ja samanaikainen glukokortikoidi lisäsi pneumoniariskin yli kaksinkertaiseksi. Anakinrahoidon aikana on raportoitu opportunisti-infektioita ja tuberkuloosin reaktivaatioita. Rituksimabi on CD20-pintarakennetta vastaan kohdistuva monoklonaalinen vasta-aine, joka hävittää B-lymfosyytit verenkierrosta useiden kuukausien ajaksi. Plasmasolut ja kantasolut eivät ole CD20-positiivisia, joten hoidon ei teoriassa pitäisi laskea immunoglobuliinitasoja. Pitkäaikaisessa hoidossa kuitenkin IgG- ja IgMtasot ovat laskeneet osalla nivelreumapotilaista (25). Rituksimabi voi aiheuttaa myös myöhäistä neutropeniaa. Koska rituksimabihoitoon ei näytä liittyvän tuberkuloosin reaktivaatioita, se saattaisi olla TNF-a-salpaajia turvallisempi vaihtoehto latenttia tuberkuloosia sairastavalla potilaalla. Myös opportunisti-infektiot ovat olleet harvinaisia. Herpesryhmän virusten ja hepatiitti B -viruksen reaktivaatioita on kuvattu ja niiden arvellaan liittyvän lääkkeen T-soluvaikutukseen. Lymfooma-, punahukka- (SLE) ja nivelreumapotilailla on todettu hoidon aikana polyoomaviruksen aiheuttamaa progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (26). Yleensä potilaat ovat saaneet samanaikaisesti muitakin immunosupressiivisia lääkkeitä. Polyoomavirusinfektioita on esiintynyt myös natalitsumabihoitoa saaneilla MS-tautipotilailla (27). Uusista reumalääkkeistä abatasepti on T- solusalpaaja. Vaikka abataseptihoito onkin ollut melko hyvin siedetty, on se metotreksaattihoitoon yhdistettynä lisännyt nivelreumapotilaiden vakavia infektioita. Myös yksittäisiä opportunistisia infektioita on kuvattu (9). Tosilitsumabi on puolestaan IL-6-reseptorin monoklonaalinen vasta-aine. IL-6 on proinflammatorinen sytokiini, joka vaikuttaa maksan CRP-synteesin kautta mikrobien opsonointiin ja fagosytoosiin. Tosilitsumabilla on muihin biologisiin lääkkeisiin rinnastettava, infektioriskin noin kaksinkertaistava vaikutus (28). Eniten esiintyy märkäbakteeri-infektioita, mutta myös tuberkuloosia ja opportunisti-infektioita on raportoitu. Muut perussairaudet Infektioalttiutta lisääviä perussairauksia ovat diabetes, krooninen munuaisten vajaatoiminta sekä maksakirroosi. Diabeteksessa huonontunut perifeerinen verenkierto ja neuropatia altistavat jalkojen ongelmallisille bakteeri-infektioille. Elimistön eritteiden korkeat sokeripitoisuudet lisäävät mikrobikolonisaatiota. Heikentynyt tulehdusvaste hidastaa valkosolujen hakeutumista tulehduspaikalle sekä vähentää mikrobien opsonisaatiota ja fagosytoosia. Vasta-aineja soluvälitteinen immuniteetti ovat sokeritautipotilaalla normaaleja. Tsygomykoosi (mukormykoosi) on harvinainen, ketoasidoosiin liittyvä sieni-infektio, joka alkaa nenän sivuonteloista. Ketoasidoosin aiheuttaman ph-muutos heikentää transferriinin kykyä sitoa rautaa, mikä luo suotuisat olosuhteet sienen leviämiselle (2). Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa neutrofiilien ja lymfosyyttien määrä vähenee. Lisäksi granulosyyttien kerääntyminen tulehdusalueelle, soluvälitteinen immuniteetti ja fagosytoosi heikkenevät. Tärkeimmät infektioille altistavat tekijät ovat kuitenkin hemo- ja peritoneaalidialyysihoidot, joihin liittyy bakteerisepsiksen ja vatsakalvotulehduksen riski. Myös lisääntynyt rautamäärä altistaa hemodialyysipotilaita bakteerisepsiksille, mutta toisaalta rautaa ja alumiinia kelatoiva deferoksamiini lisää tsygomykoo- 958

tieteessä sin riskiä. Tämä johtuu homesienten kyvystä käyttää deferoksamiinia raudan lähteenä (2). Nefroottisessa oireyhtymässä proteinuria pienentää seerumin IgG- ja IgA-pitoisuuksia, mikä voi lisätä alttiutta pneumokokki-infektioille. Alkoholisteilla tajunnan häiriöt ja heikentynyt yskärefleksi altistavat aspiraatiolle. Infektioille altistavat myös lisääntynyt trauma-alttius, aliravitsemus sekä epähygieeniset ja ahtaat asumisolot. Viimeksi mainittu on merkittävä tekijä tuberkuloosin leviämisessä. Heikentynyt vastaainevälitteinen immuniteetti ja komplementtijärjestelmän toiminta lisää pneumokokki-infektioiden riskiä. Vaikeassa alkoholismissa myös neutrofiilien adheesio, makrofagien sytokiinivaste ja soluvälitteinen immuniteetti heikkenevät (2). Maksakirroosissa porttilaskimoveri ohittaa maksan suodattimen kollateraalisuonten kautta ja lisää suolistobakteerien aiheuttamia sepsiksiä. Pernan poistoon ja vajaatoimintaan liittyvä infektioalttius Pernan poisto ja sen vajaatoiminta altistavat henkeä uhkaaville infektioille. Pernan vajaatoimintaa aiheuttavat lymfoproliferatiiviset sairaudet, kantasolusiirrot, essentiaalinen trombosytopenia, talassemia sekä sirppisoluanemia (2). Pernan poiston jälkeen retikuloendoteliaalisen kudoksen kyky siivilöidä verenkierrosta mikrobeja heikkenee. Tärkeimpiä infektioiden aiheuttajia ovat kapselilliset bakteerit, joiden aiheuttamat infektiot etenevät nopeasti vaikeaksi sepsikseksi. Pneumokokki-infektioissa kuolleisuus voi olla jopa 60 %. Potilaat on suojattava rokotuksin edellä mainittuja bakteereita vastaan, ja infektioissa antibioottilääkityksen nopea aloittaminen on ensiarvoisen tärkeää. Pernan poiston jälkeen malariatartunta johtaa tavallista vaikeampaan taudinkuvaan, mikä edellyttää asianmukaista suojautumista matkustettaessa endeemiselle alueelle. Infektioiden ehkäisy immuunivajauspotilailla Immuunipuutteisen potilaan infektioita voidaan ehkäistä suojaeristyksellä, ehkäisevällä mikrobilääkehoidolla sekä rokotuksilla (29). Syvässä neutropeniassa potilasta voidaan suojata homesienten itiöiltä hoitamalla häntä ylipaineistetussa ja HEPA-suodattimilla varustetussa yhden hengen huoneessa. Muiden infektioiden torjunnassa tärkeämpää on kosketustartuntojen ehkäisy hyvän käsihygienian ja oikeiden suojautumiskäytäntöjen avulla. Mikrobeja sisältäviä ravintoaineita, kuten tuoresalaatteja, pastöroimattomia maitotuotteita, tuorejuustoja ja tyhjiöpakattuja kylmäsavustettuja kalatuotteita, tulee välttää. Estolääkitystä käytetään erityisesti Pneumocystis jiroveci - ja sytomegalovirusinfektioiden ehkäisyssä elin- ja kantasolusiirtopotilailla. Neutropeenisten potilaiden bakteeriprofylaksialla ei ole todettu olevan kokonaiskuolleisuutta vähentävää vaikutusta ja sen haittapuolena on bakteerilääkeresistenssin lisääntyminen. Allo geenisten kantasolusiirtojen sekä neutropeniaa ja voimakasta limakalvotulehdusta aiheuttavien solunsalpaajahoitojen yhteydessä on perusteltua käyttää sienilääkeprofylaksiaa. Hiivoihin suunnatun flukonatsoliprofylaksian sijasta voidaan korkean riskin potilailla harkita myös homesieniin tehoavaa posakonatsolia (29). TNF-a-salpaajien käyttö edellyttää aktiivin tuberkuloosin poissulkemista sekä latentin tuberkuloosin hoitamista isoniatsidilääkityksellä ennen hoidon aloittamista. Potilaalta selvitetään tuberkuloosialtistukset sekä tehdään keuhkojen röntgentutkimus ja gammainterferonitesti (15). Biologisten lääkkeiden ja metotreksaatin käyttöön liittyvä hepatiitti B -viruksen aktivoitumisriski edellyttää kantajien hoitamista profylaktisella lamivudiinilla. Riskiryhmiin kuuluvat potilaat, jotka eivät ole sairastaneet hepatiitti B -infektiota, rokotetaan. Ennen biologisten lääkkeiden aloittamista on etsittävä ja saneerattava mahdolliset krooniset tulehduspesäkkeet. Kaikkien immuunipuutteisten potilaiden kohdalla tulisi huolehtia asianmukaisesta rokotussuojasta. Koska rokotusten teho jää puutteelliseksi ja rokotusvaste häviää tavallista nopeammin, olisi tärkeää rokottaa myös potilaiden perheenjäsenet sekä potilaita hoitava henkilökunta. Allogeenisen kantasolusiirron jälkeen joudutaan koko rokotusohjelma aloittamaan alusta, koska luuytimen solujen tuhoaminen hävittää aikaisemman immuniteetin. Immuunipuutteisia potilaita ei pääsääntöisesti rokoteta elävillä, heikennetyillä rokotteilla (keltakuume, MPR, vesi rokko ja rotavirusrokote, sekä oraalinen lavantautirokote), koska ne voivat aiheuttaa potilaalle vakavan infektion. Autoimmuunitaudeissa nämä rokotteet tulisi antaa ennen biologisten hoitojen aloittamista, koska lääkityksen tauotta- 959

katsaus minen lisää perustaudin aktivoitumisriskiä (30). Myös perheenjäsenten kohdalla on noudatettava varovaisuutta käytettäessä eläviä rokotteita, koska heikennetty rokotevirus voi harvinaisissa tapauksissa tarttua (31,32). Inaktivoituja mikrobeja ja puhdistettuja antigeenejä sisältävät rokotteet ovat potilaille turvallisia. Kaikille immuunipuutteisille potilaille suositellaan vuosittaista influenssarokotetta. Pneumokokkirokotusta tulisi harkita kaikille biologisia lääkkeitä saavilla potilailla. Se tulisi antaa ainakin niille potilaille, joilla on muita vakaville pneumokokki-infek tioille altistavia tekijöitä, kuten krooninen keuhkosairaus tai korkea ikä. Pernanpoistopotilaat rokotetaan pneumokokkia, meningokokkia ja Haemophilus influenzae -virusta vastaan. Infektioiden hoito immuunivajauspotilailla Neutropeenisillä potilailla antibioottihoito aloitetaan mahdollisimman nopeasti infektio-oireiden alettua. Kuume on näillä potilailla varmin merkki infektiosta. Antimikrobilääkitys aloitetaan veriviljelyiden ottamisen jälkeen empiirisesti ja sen on katettava tärkeimmät patogeenit, kuten suolistobakteerit, streptokokit ja stafylokokit. Mikäli empiirisellä antibioottilääkityksellä ei saada vastetta, huomioidaan lääkevalinnassa myös harvinaisemmat aiheuttajat, kuten sienet. Antibioottihoitoja jatketaan, kunnes potilas on ollut kuumeeton neljän päivän ajan. Neutropeniaa voidaan pyrkiä lyhentämään valkosolukasvutekijöillä. Biologisia hoitoja saavilla potilailla vakavankin infektion paikallisoireet ja kuumereaktio voivat alkuvaiheessa olla yllättävän vähäisiä, mikä edellyttää potilaiden informoimista infektioriskistä ja nopeaa hoidon aloitusta. Diagnostisia tutkimuksia valittaessa on muistettava opportunististen patogeenien mahdollisuus. Septisten infektioiden yhteydessä biologiset lääkkeet tauotetaan, ja ne aloitetaan uudelleen aikaisintaan 1 2 viikon kuluttua tehokkaan antibioottihoidon jälkeen (14,15). Mikäli infektioon liittyy munuaisten vajaatoiminta, on myös kerran viikossa annettava metotreksaattilääkitys tauotettava. Koska biologiset lääkkeet ja glukokortikoidit hidastavat haavan paranemista, tauotetaan biologinen lääkitys vähintään viikon ajaksi ennen ja jälkeen leikkauksen. Biologisen lääkityksen yhteydessä puhkeava tuberkuloosi hoidetaan normaalisti yhdistelmähoidolla lääkitystä keskeyttämättä (33). Yhteenveto Immuunipuutteisten potilaiden määrä on jatkuvassa kasvussa ja pahanlaatuisten veritautien ohella monet muutkin sairaudet sekä niihin annetut hoidot altistavat potilaita infektioille. Syöpätaudeissa solunsalpaajahoitojen aiheuttama neutropenia ja limakalvovauriot ovat tärkeimmät infektioille altistavat tekijät. Neutropeniassa märkäbakteerit ovat yleisimpiä infektion aiheuttajia ja infektion varmin merkki on kuume, joka edellyttää nopeaa empiirisen antibioottilääkityksen aloittamista. Myös monet normaalisti avirulentit mikrobit voivat aiheuttaa vakavia infektioita neutropeenisella potilaalla. Elinsiirroissa infektioriski liittyy alkuvaiheen leikkaustoimenpiteisiin, tehohoitoon sekä pitkäaikaisen hyljinnänestolääkityksen heikentämään soluvälitteiseen immuniteettiin. Kantasolusiirroissa alkuvaiheen neutropeniaa seuraa soluvälitteisen immuniteetin heikkeneminen, joka altistaa potilaat erityisesti solunsisäisten mikrobien ja opportunistien aiheuttamille infektioille. Autoimmuunitautien hoidot heikentävät solu välitteistä immuniteettia ja hidastavat tulehdusreaktion käynnistymistä. Infektio-oireet ovat alussa salakavalan vähäisiä. Ilman hoitoa infektiot etenevät nopeasti, mikä edellyttää niiden varhaista toteamista ja antibioottihoidon nopeaa aloittamista. TNF-a-salpaajat altistavat märkäbakteeri-infektioiden lisäksi tuberkuloosin reaktivaatiolle ja opportunisti-infektioille. Biologisten lääkkeiden aiheuttamaa infektioriskiä vähennetään parhaiten riskitekijöiden seulonnalla, latentin tuberkuloosin hoidolla ja kroonisten infektiopesäkkeiden saneerauksella ennen hoidon aloitusta, sekä tehokkaan rokotussuojan ylläpitämisellä. n English summary www.laakarilehti.fi > in english What all clinicians should know about immunosuppression and risk of infection 960

tieteessä english summary Juha H. Salonen MD, PhD, Chief Physician in Infectious Diseases Päijät-Häme Central Hospital Joint Authority for Päijät-Häme Social and Health Care Lahti, Finland What all clinicians should know about immunosuppression and risk of infection The number of immunocompromised patients has been continuously increasing in recent years. Aggressive immunosuppressive therapies are given not only to patients with haematological malignancies, but also to patients with solid neoplasms. These treatments cause prolonged neutropenia and mucositis, which predispose patients to both conventional bacterial and opportunistic infections. In deep neutropenia fever is a prominent symptom of infection and prompt initiation of empirical antimicrobial therapy is always indicated. Many normally avirulent microbes are able to cause severe infections in neutropenic patients and infections caused by respiratory viruses, for example, may be life threatening. Patients receiving solid organ transplantation are susceptible to infection due to the initial surgery, treatment in the intensive care unit and immunosuppressive drugs used for prevention or treatment of organ transplant rejection. Impaired cellular immunity predisposes these patients to infections caused by viruses and intracellular pathogens. In patients receiving haematopoietic stem cell transplantation initial neutropenia predisposes to infections caused by purulent bacteria and fungi. The prolonged impairment of cell mediated immunity following neutropenia increases the risk of opportunistic infections and reactivation of herpes group viruses. New biologic immunomodulating drugs are used in treatment of many autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel diseases. These new drugs impair especially cell mediated immunity, predisposing patients to septic and opportunistic infections. Although early inflammatory symptoms of infection may be indolent, prompt initiation of effective antimicrobial therapy is mandatory. Anti-TNF-a therapies increase especially the risk of reactivation of latent tuberculosis, herpes group viruses and chronic hepatitis B infection. The most effective means to reduce the risk of these infections in patients receiving new biologic drugs is screening for and treatment of latent or chronic infections before onset of therapy. The patients should also receive appropriate routine vaccinations, such as influenza and pneumococcal vaccines, but the immune response may be depressed. Live, attenuated vaccines should not be administered during the treatment and vaccination status should be checked and completed before the initiation of biologic therapies. 960a