Ajankohtaista hyytymisestä ja antikoagulaatiohoidosta Riitta Lassila Hyytymishäiriöyksikkö, Syöpäkeskus 10.10.2018 Sidonnaisuudet Tieteellinen neuvonta Astra Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Leo Pharma, LFP, MSD, Novo Nordisk, Pfizer, Portola, Sanofi, Sanquin, Shire Päätutkija Aplagon Oy Vuotaja Tasapainoilu Eryt, tromb, leuk TT/APTT seula fibrinogeeni VWF/FVIII/FIX FXIII.. Hyytyjä Endoteeli: NO, Prostasykliini, ektoadpaasi (CD39) Luonnolliset antikoagulantit: AT, PC (trombomoduliini), PS, TFPI Fibrinolyysi ja sen säätely: plasminogeeni, antiplasmiini, D-dimeeri 1
Laboratoriokokeet egfr PVK P-TT (%) tai INR (maksafunktio (Alb), Afos, ALAT, ASAT, bil) (K-vit imeytymishäiriö) APTT (s) Trombai, trombiiniaika antifxa 80-50-30-15 ml/min Hkr (>30%), tromb (100x10 9 /l) INR varfariinin tapauksessa P-TT(%) ja APTT(s) voivat olla normaalit, vaikka maxdoac vaikutus Jos sekä TT matala että APTT pitkä - > DOAC kumuloitunut 17-22s, <140 s?, Dabi pitoisuus (Dabi-Ta) <40 ng/ml = dabia ei ole merkittävästi verenkierrossa FXaI, lääkekohtainen standardi (Api/Riv/Edo), päivystysaikana LMWH kalibroitu suuntaa-antava DOAC vs varfariinin käyttö Suomessa 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% NOAC OAC MS MTH VKA OAC MS MTH Markkinaosuudet www.hematology.fi/hyytymishäiriöt Hyytyminen ja antikoagulaation kohteet Hyytymisreaktion vaiheet HYYTYMISKASKADI Initiaatio Fondaparinuksi Propagaatio Apiksabaani Betriksabaani Edoksabaani Rivaroksabaani ATIII Enoksapariini Daltepariini Fibriinin muodostus Dabigatraani 2
DOAC epävarmuustekijät Yksilökohtainen perusvaste R&D Komplikaation aikainen vaste: Teho ja turvallisuus Terveystalous (koska antidoottia todella tarvitaan?) Menettelytavat trauman, vuodon, hätäleikkauksen tai muiden invasiivisten interventioiden yhteydessä Syöpäpotilailla rajallinen kokemus PK:n vaihtelu: huippu- (3 t) /jäännöspitoisuus Dabigatraan i150 mg x2 175 (117-235) µg/l 2.4 x 91 (61-143) 12 t 2.3 x Rivaroxabaani 20 mg x 1 215 (22 535) µg/l 24 x 32 (6-239) 24 t 40 x Apiksabaani 5 mg x 2 171 (91-321) µg/l 3.5 x 103 (41-230) 12 t 5.6 x Edoksabaani 60 mg x1 3,82 (0,36-73,9) antifxa IU/ml 20.5 x 0.60 (0,14 3,57) 24 t 25.5 x Hu et al. Vascular Health and Risk Management 2016:12:35 DOAC-vasteen mittaus Dabi dtt (P-DabiTa), FXaI: afxariv/api/edo Kliininen tilanne vaikuttaa tuloksiin ja tulkintaan ISTH suosittaa: Obeeseilla potilailla (>120 kg) VKA tai vastearvio DOAC pitoisuus < 40 ng/ml merkityksetön hemostaasin kannalta Jos Reversal-AD (A active, D dabigatran) tutkimuksessa dtt (vrt P-Dabi-Ta) osoitti potilaiden (25%) dabi-pitoisuuden normaaliksi, idrarusitsumabi oli aiheeton (turha kustannus) -> LAB tarvitaan Vuodossa vaikka antidootti kuolleisuus suuri: Idarusitsumabi dabi - 1/22 (4.5%) vs. kun dabi + 17/68 (18-25%) Andeksaneetti FXaI kuolleisuus 14% Pollack et al. NEJM 2015, ISTH SSC: J Thromb Haemost, 14;1308, 2018 ISTH = International Society of Thrombosis and Hemostasis Major Bleeding Definition in NVAF Clinical Trials International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Fatal bleeding and/or Symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as: u Intracranial u Intraspinal u Intraocular u Pericardial u Intra-articular u Intramuscular with compartment syndrome u Retroperitoneal Bleeding that causes a fall in hemoglobin level of 2 g/dl or more Bleeding that leads to transfusion of two or more units of whole blood or red cells Schulman S et al. J Thromb Haem.2005;3:692-4 3
Scores to Estimate the Risk of Bleeding in Patients Receiving Anticoagulants HAS-BLED Uncontrolled hypertension 1 Abnormal renal/ liver function Stroke 1 Bleeding history or predisposition Labile INR 1 Elderly 1 Concomitant drugs/ alcohol excess 1 1 1 HEMORR2HAGES Previous bleed 2 Liver/renal disease 1 Alcohol abuse 1 Low platelet count/function 1 Uncontrolled hypertension 1 Anemia 1 Malignancy 1 ATRIA Anemia 3 Severe renal disease 3 Age >75 y 2 Prior bleeding 1 Hypertension 1 INR: international normalized ratio. Lane DA et al. Circulation. 2012;126(7):860-865. Punasolujen merkitys hemostaasissa Reologia eli trombosyyttien marginaatio Flamm, Diamond. Multiscale systems biology and physics of thrombosis under flow. Ann Biomed Eng 2012 Adenosiinidifosfaatin (ADP) vapautuminen ja trombosyyttien aktivaatio Hardy et al. Massive transfusion, Can J Anesth 2005 Tromboksaanireitin tehostuminen Marcus et al. Enhancement of platelet reactivity and modulation of eicosanoid production by erythrocytes. JCI 1991 Hyytymisreaktioiden edistäminen punasoluperäiset vesikkelit anisiosytoosi, > 14% RDW red cell distribution width vuotoanemiassa nousee Punasolut osallistuvat aktiivisesti hyytymän syntyyn Adheesio fibriiniin Trombosyyttien GPIIb/IIIa FXIII Prokoagulaatio - Solukalvon PL - Mikropartikkelit Anemia, Fe puute Hypoksia -> EC aktivaatio VWF/FVIII nousee Hemoreologia VWF-riippuva verihiutaleadheesio Hemolyysi - ADP -hemi typpioksidin menetys 4
Hyytymisen paikallisuus menetetään Tausta - usein anemia Vaikeat infektiot Vaskuliitit Maligniteetit ja metastasointi Komplementtiaktivaatio Vasta-ainepohjainen soluaktivaatio, esim. APS, CAPS, HIT Patogeneettiset vaikutukset apoptoottiset mekanismit solukalvojen flip-flop mikrovesikulaatio kudostekijäsynteesin lisääntyminen trombosytopenia - fibriini tromboosia säätelevät mekanismit väsyvät Dabigatraanin RELY-tutkimuksen jälkianalyysi Jos anemia tutkimuksen alussa sekä varfa- että dabihoidetuilla > suurentunut kardiovaskulaaririski (12%:lla) kuolleisuus tai AMI (HR 1.5) stroke tai systeeminen embolisaatio (HR 1.4) Anemia assosioitui verenvuotoihin (HR 2.14) ja AK-hoidon keskeytymiseen (HR 1.4) These findings suggest that patients with anemia should be monitored closely during all types of anticoagulant treatment Westenbrink BD, et al. Anemia predicts thromboembolic events, bleeding complications and mortality in patients with atrial fibrillation: insights from the RE-LY trial. J Thromb Haemost. 2015 ;13:699-707 GI-vuodot eteisvärinässä ROCKET AF Rivaroksabaani (R) tai varfariini (W) 14236 potilaasta 684 (5%) GI vuoto, iäkkäitä R 75 v vs. W 73 v, miehiä enemmän Vuodot ylä-gi (48%), ala-gi (23%), rectum (29%), ilmaantuvuus R=W (TTR 55%) R > W enemmän suuria ja kliinisesti merkittäviä GI-vuotoja (3.6 vs. 2.6 /100 potilasv; HR: 1.42; 95% CI: 1.22-1.66) Vakavat vuodot sama insidenssi (0.47 R vs. 0.41 V /100 potilasv) ja fataaleja GI-vuotoja 1 vs. 5 tapausta Itsenäiset riskitekijät: lähtötason anemia, GI-vuodon historia, aspiriinin yhteiskäyttö Tulokset korostavat oraalista AK-hoitoa saavien potilaiden vuotoriskien kartoitusta ja seurantaa Sherwood et al. J Am Coll Cardiol, 2015;66:2271-81 5
Verenvuoto on DOAC hoidon vakava komplikaatio In the United States in 2015: 4 Miljoonaa potilasta käyttää FXa estäjiä 1 198,000 joutuu sairaalahoitoon verenvuodon vuoksi FXaI hoidon aikana v. 2018 2,3 >28,000 Potilasta menehtyy FXa-I aikaiseen verenvuotoon 4 >14% 4 ICH 45% 1. IMS He alth, December 2017. 2. Truve n He alth Analyti cs, 12 months ending December 31, 2015 for Commercial, Me dicare, and Me dicaid patients. 3. Truve n Health Analytics, 12 months ending December 31, 2016 for Commercial, Medicare, and Medicaid patients. 4. Held C et al. Eur Heart J. 2015;36(20):1264-1272. FXa estäjiin liittyvien vaikeiden verenvuotojen (sairaalahoito) esiintyvyys Overall Major Bleeding Rate = 3.3% Procedural 2.2% Trauma 1.9% Intracranial 9.1% Other 3.9% Critical Site 25.4% Gastrointestinal 57.6% Observational database analysis of major bleeding in AF patients on FXa inhibitors, based on MarketScan Commercial and Medicare Databases (N=92,949). NR: international normalized ratio. Deitelzweig S et al. J Med Econ. 2017;20(12):1217-1223. Idarusitsumabi, Praxbind Humanisoitu Fab-vastaainefragmentti Suuri affiniteetti ~350 vrt dabigatraani - trombiini Dabigatraani Ei itsenäistä protromboottista tai AK-vaikutusta, ei SAE IV bolus tai nopea infuusio; vaikutus alkaa nopeasti Idarusitsumabi Lyhyt puoliintumisaika van Ryn J. AHA 2012; van Ryn J et al. Circulation 2012;126:A9928 NEJM 6
American Heart Association: Example of Serious Bleeding on NOAC Protocol General Measures Mechanical compression if possible Two sites of IV access Determine timing of last NOAC dose CBC, BUN, creatinine, liver enzymes Plasma expanders/prbcs as necessary Consider activated charcoal if NOAC ingestion <2 h Notify on-call hematologist Refer to chart below for specific measures NOAC Blood tests for NOAC presence or effect Specific antidote Alternative treatment options Dabigatran PTT, TT Idarucizumab 5 g IV 4 Factor PCC (Kcentra ) 50 IU/kg IV Factor VIIa 90 µg/kg IV every 2 h Tranexamic acid 15-30 mg/kg IV Hemodialysis Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Anti-Factor Xa level Unavailable 4 Factor PCC (Kcentra ) 50 IU/kg IV Factor VIIa 90 µg/kg IV every 2 h Tranexamic acid 15-30 mg/kg IV BUN: bl ood urea nitrogen; CBC: complete blood count; NOAC: nove l oral anticoagulant; PRBCs: packed re d blood cells; PTT: prothrombin ti me; TT: thrombin time. Raval A et al. Circulation. 2017;135(10):e604 e633. Ryhmä A: Verenvuodon sijainti 298 potilasta Verenvuodon tyyppi* N Kallonsisäinen 97 Intracerebral 53 Subdural 38 Subarachnoid 25 GI-vuoto 135 Upper 52 Lower 45 Unknown 42 Ei GI-vuoto, ei ICH 87 Pericardial 7 Intramuscular 9 Retroperitoneal 10 Intra-articular 5 Other 56 Yhteensä 319 *Bleeding may occur at more than one site. GI, gastrointestinal; ICH, intracranial hemorrhage; ISTH, International Society on Thrombosis and Haemostasis. ISTH Bleeding Severity (n = 298) (määritetty hoidon alkaessa) 90 day group A vs. B Thromboticcomplications6.3 and 7.4% Mortality18.8 and 18.9% Idarusitsumabin (Praxbind ) käyttö dabigatraanin (Pradaxa ) kumoamiseen kansallinen ohje 12/2015 Indikaatiot: kun dabigatraanivaikutus on todennäköinen ja Henkeäuhkaava, hallitsematon vakava, invadilisoiva verenvuoto Hätäleikkaus tai kiireellinen invasiivinen toimenpide Aiheen jos dabigatraanin otosta < 15 t, munuaisten vajaatoiminta (egfr <50 ml/min) tai akuutti munuaisten tai maksan vajaatoiminta Jos aika dabigatraanin otosta > 24 t antidootista ei liene hyötyä, ellei merkittävää munuaisten vajaatoimintaa www.hematology.fi/hyytymishäiriöt 7
Idarusitsumabin annostelu 5 g (2.5 g x 2, 2.5g/50 ml) iv 5-10 minuutin välein annoksen voi uusia 24 t kuluttua jos dabigatraania palautuu verenkiertoon vaikeassa kumulaatiossa hinta 3065,32, 5 g) vs PCC (887,32, 1000 IU) vs Konakion (2.71, 10 mg) Reverse tutkimuksessa 25%:lla potilaista lääkettä ei ollut verenkierrossa -> idarusitsumabin anto tarpeeton (K.Bauer, NEJM editorial NEJM 2015) -> päivystyslaboratorio V. 2016-2017 60 käyttökertaa HUSssa, 200 Suomessa Praxbind HUS:ssa 60 annosta tilattu HUS Apteekista 20 potilasta löydettävissä, 40 ei Ongelmia akuutisti ja 30 vrk seurannassa: turha annostelu, koska lääkkeen otosta >18 t yhdelle potilalla annettiin rivaroksabaanin kumoamiseen 25% kuolleisuus, iäkkäiden alkoholiongelma yleistä leikkauksissa kumoaminen onnistui hyvin, ei kuolemantapauksia lab-kokeita otettu vain n. 30%:lta Dabigatraanin kumoamisen jälkeiset tromboemboliset tapahtumat Yhteensä 35 tromboembolista tapahtumaa ilmeni 31 / 494 potilaasta (6.3%) 90 vrk aikana 30 vrk aikana4.4% ryhmässä A (vuoto) ja 4.6% ryhmässä B (oper) ~1/3 potilaista aloitettiin antitrombootti uudelleen Tapahtuma Potilasta VTE 15 Ischemic stroke 8 MI 7 Systemic embolism 1 VTE, venous thromboembolism; MI, myocardial infarction 8
Verenvuodon jälkeinen tukosinsidenssi DOAC potilailla Nielsen et al 1 2.2% (42 d) Sengupta et al 2 4% (90 d) ARES Registry 3 9.8% (30 d) ROCKET-AF 4 7.2% * Dresden Registry 5 6.7% (90 d) *Median time to stroke or systemic embolism, 64 days (range: 16-249 days); median time to myocardial infarction/unstable angina, 282 days (range: 9-485 days) 4 1. Nielsen PB et al. Circulation 2015;132(6):517-525. 2. Sengupta N et al. Am J Gastroenterol 2015;110(2):328-335. 3. Baker RI et al. J Thromb Haemost 2014; 12:22. 4. Piccini et al. Eur Heart J. 2014;2014;35(28):1873-1880. 5. Beyer-Westendorf J et al. Blood. 2014;124(6):955-962. www.hematology.fi/hyytymishäiriöt Andexanet alfa: Recombinant Modified Human Factor Xa GLA domain removed to prevent anticoagulant effect ANDEKSANEETTI-UUTISIA, Andexxa Factor Xa Decoy High affinity S419A S419A Factor Xa Inhibitor Gla N terminal residues retained to reduce immunogenicity S S Catalytic Domain Activity eliminated to prevent thrombin generation Nature Medicine, Volume 19, April 2013 9
ANNEXA-4 Study Design Patient with acute major bleeding Patient Screening Within 18 hours of last dose of FXa inhibitor Assessments: Bleeding and Laboratory Assessment Andexanet Safety After end of IV 2-hour follow-up visit Bolus IV Infusion infusion 1 hr 4 hr 8 hr12 hr Day 1 Day 3 Day 30 Efficacy Outcomes Change in anti-fxa activity Clinical hemostatic efficacy through 12 hours Safety Measurements Thrombotic events Antibodies to FX, FXa, andexanet 30-day mortality ANNEXA-4 Dose Selection Acute major bleeding 18 hours of last dose of apixaban, edoxaban, rivaroxaban, or enoxaparin Andexanet IV bolus and 2 hour infusion Pts on apixaban or >7 h from last rivaroxaban dose Bolus 400 mg + Infusion 480 mg @ 4 mg/min Pts Pts on enoxaparin, on enoxaparin edoxaban or or 7 edoxaban h from last rivaroxaban or 7 h from dose last rivaroxaban dose Bolus 800 mg Bolus + 800 mg Infusion 960 mg + @ 8 mg/min Infusion 960 mg @ 8 mg/min Baseline Characteristics MP-AnXa-US-0093 Safety Population Efficacy Population N=227 N=137 Age (yr), mean ± SD 77(±11) 77 (±12) Male 117 (52%) 70 (51%) Time from presentation until Andexanet (hrs) 4.7 ± 2.8 5.0 ± 3.1 Estimated creatinine clearance < 30 ml/min, 21 (9%) 13 (10%) Indication for anticoagulation Atrial fibrillation 178 (78%) 104 (76%) Venous Thromboembolic Disease 52 (23%) 38 (28%) Atrial fibrillation and VTE 8 (4%) 6 (4%) Medical History Myocardial infarction 32 (14%) 15 (11%) Stroke 47 (21%) 32 (23%) Heart Failure 52 (23%) 36 (26%) Diabetes mellitus 67 (30%) 42 (31%) 10
Adjudication Criteria for Hemostatic Efficacy (Abridged) ICH Excellent: 20% increase in hematoma volume/thickness vs. baseline at 1 and 12 hours Good: > 20% but 35% increase in volume/thickness at 12 hours vs. baseline Poor/none: > 35% increase in volume/thickness at 12 hours vs. baseline GI Excellent: 10% decrease in corrected Hgb at 12 hours vs. baseline Good: > 10 % to 20% decrease in corrected Hgb at 12 hours vs. baseline Poor/none: > 20% decrease in corrected Hgb at 12 hours vs. baseline For all bleeds, use of coagulation intervention (e.g., PCC), and/or andexanet re-dosing will result in poor/none hemostatic efficacy MP-AnXa-US-0093 Anti-factor Xa Activity: Apixaban n= 105 Anti-factor Xa Activity (ng/ml) 800 600 400 200 0 Baseline End ofbolus End ofinfusion 4 Hr 8 Hr 12 Hr Median 132.60 9.45 10.10 79.65 90.05 80.90 Percent change -91% -91% -36% -30% -35% (95% CI) (-92 to -90) (-92 to -90) (-41 to -29) (-36 to -25) (-41 to -32) MP-AnXa-US-0093 Clinical Hemostatic Efficacy Subgroup No. of Patients Excellent or Good (95% CI) Total Efficacy Patients132 83 ( 76-89 ) Drug Rivaroxaban 54 83 ( 73-93 ) Apixaban 68 82 ( 73-91 ) Enoxaparin 10 80 ( 55-100 ) Sex Male 67 81 ( 71-90 ) Female 65 85 ( 76-93 ) Site of bleeding Gastrointestinal 43 86 ( 76-96 ) Intracranial 74 81 ( 72-90 ) Other 15 80 ( 60-100 ) Age <65 yr 18 83 ( 66-100 ) 65-75 yr 38 87 ( 76-98 ) >75 yr 76 80 ( 71-89 ) Andexanet dose Low 117 81 ( 74-88 ) High 15 93 ( 81-100 ) 25 50 75 100 11
Safety Assessment Thrombotic events within 3 d of andexanet in 6 (2.6%) patients and by 30 d in 24 (11%) Anticoagulation re-started in 129 patients (57%) by 30 d Therapeutic anticoagulation was re-started in only 9 patients with thrombotic event later 27 deaths occurred by 30 d (12%), of which 11 were cardiovascular DOAC akuutisti Jos akuutti operaatio, verenvuoto tai tukos suoran AKhoidon aikana, selvitä annos, ottoajankohta liiallinen tai puutteellinen lääkevaikutus: P-DabiTa, päivystysaikana Trombai afxriv, päivystysaikana afxa suuntaa-antavasti (3828) afxapi / Riv/ Edo ja hyytymishäiriö: Hyytek 8665: TT, APTT, trombiiniaika, fibrinogeeni, AT, FVIII, FiDD Ilmoita haittatapahtumat FIMEAlle! Muista raudanpuuteanemian yleisyys ja hoito! 12