LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pradaxa 75 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kova kapseli sisältää dabigatraanieteksilaattimesilaattia, joka vastaa 75 mg dabigatraanieteksilaattia Apuaineet: Jokainen kova kapseli sisältää 2 mikrogrammaa paraoranssia (E110) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Kapseli, jossa on vaaleansininen, läpinäkymätön kansi ja kermanvärinen, läpinäkymätön runko kokoa 2. Kapseli sisältää kellertäviä pellettejä. Kanteen on painettu Boehringer Ingelheimin logo ja runkoon merkintä R KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Laskimotromboembolioiden primaaripreventio aikuispotilailla, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus. 4.2 Annostus ja antotapa Laskimotromboembolian ehkäisy potilailla elektiivisen polven tekonivelleikkauksen jälkeen: Suositeltu Pradaxa-annos on 220 mg eli kaksi 110 mg kapselia kerran vuorokaudessa. Hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan. Laskimotromboembolian ehkäisy potilailla elektiivisen lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen: Suositeltu Pradaxa-annos on 220 mg eli kaksi 110 mg kapselia kerran vuorokaudessa. Hoito tulee aloittaa 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla suun kautta otettuna ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa vuorokauden ajan. Molemmissa leikkauksissa, jos verenvuodon tyrehtymistä ei ole varmistettu, hoidon aloittamista tulee siirtää. Jos hoitoa ei aloiteta leikkauspäivänä, tulee hoito aloittaa kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa. Erityiset potilasryhmät: Munuaisten toimintahäiriö Pradaxan käyttö on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.3). 2

3 Potilaista, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma ml/min), on vähän kliinistä kokemusta. Näitä potilaita tulee hoitaa varoen. Suositeltu annos on 150 mg eli kaksi 75 mg:n kapselia kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Polven tekonivelleikkauksen jälkeen hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan. Lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa vuorokauden ajan. Iäkkäät henkilöt: Iäkkäistä (> 75-vuotiaista) henkilöistä on vähän kliinistä kokemusta. Näitä potilaita tulee hoitaa varoen. Suositeltu annos on 150 mg eli kaksi 75 mg:n kapselia kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Polven tekonivelleikkauksen jälkeen hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan. Lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa vuorokauden ajan. Maksan toimintahäiriö: Potilaat, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan jätettiin kliinisten tutkimusten ulkopuolelle. Tämän vuoksi Pradaxan käyttöä ei suositella tässä ryhmässä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). ALAT tulee mitata osana tavanomaista preoperatiivista arviota (ks. kohta 4.4). Paino: Kliinistä kokemusta suositellulla annoksella potilaille, joiden paino on < 50kg tai > 110kg, on hyvin vähän. Saatavilla olevan kliinisen ja kineettisen tiedon perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, (ks. kohta 5.2) mutta tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.4). Leikkauksen jälkeiset potilaat, joilla on lisääntynyt verenvuotovaara: Potilaita, joilla on verenvuotovaara tai liian suuren altistuksen vaara, etenkin potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma ml/min), tulee hoitaa varoen (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Lapset ja nuoret: Tietoja käytöstä lasten ja nuorten lääkkeeksi ei ole. Pradaxaa ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat. Pradaxan käyttö yhdessä amiodaronin kanssa: Annos tulee vähentää 150 mg Pradaxaa vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti dabigatraanieteksilaattia ja amiodaronia (ks. kohta 4.5). 3

4 Pradaxa-hoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin: On suositeltavaa odottaa 24 tuntia viimeisen annoksen jälkeen ennen siirtymistä Pradaxasta parenteraaliseen antikoagulanttiin (ks. kohta 4.5). Parenteraalisen antikoagulanttihoidon vaihtaminen Pradaxaan: Tietoja ei ole, joten Pradaxan antamisen aloittamista ei suositella ennen kuin parenteraalisen antikoagulantin seuraava aiottu annos olisi ollut määrä ottaa (ks. kohta 4.5). Pradaxa tulee niellä kokonaisena veden kanssa, ruoan kanssa tai ilman. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille Potilaat, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) Jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto Elinvaurioita, joihin liittyy verenvuotoriski Spontaani tai farmakologinen heikentynyt verenvuodon tyrehtyminen Maksan toimintahäiriö tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen Samanaikainen hoito kinidiinillä (ks. kohta 4.5) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toimintahäiriö: Potilaat, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan jätettiin kontrolloitujen kliinisten tutkimusten ulkopuolelle. Tämän vuoksi Pradaxan käyttöä ei suositella tässä ryhmässä. ALAT tulee mitata osana tavanomaista preoperatiivista arviota. Verenvuotoriski: Tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian merkkien etsimiseksi) suositellaan koko hoitojakson ajan, erityisesti seuraavissa mahdollisesti verenvuotovaaraa lisäävissä tilanteissa: sairaudet, joihin liittyy lisääntynyt verenvuotoriski kuten synnynnäinen tai hankittu hyytymishäiriö, trombosytopenia tai verihiutaleiden toimintahäiriö, aktiivinen haavainen mahasuolikanavan sairaus, äskettäin otettu biopsia tai merkittävä trauma, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto tai aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, bakteriaalinen sydämen sisäkalvon tulehdus. Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisen toimintahäiriö, dabigatraanialtistus on suurentunut. Tietoa potilaista, jotka painavat < 50 kg ja iäkkäistä henkilöistä, on vähän (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Näissä tapauksissa Pradaxaa tulee käyttää varoen ja potilaiden tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian merkkien etsimiseksi) edellytetään koko hoitojakson ajan (ks. kohta 4.2). Mikäli ilmenee vakavia verenvuotoja, tulee hoito keskeyttää ja verenvuodon alkuperä tutkia (ks. kohta 4.9). Aineita, jotka voivat lisätä verenvuotovaaraa, ei tule käyttää yhdessä Pradaxan kanssa tai niiden käytössä tulee noudattaa varovaisuutta (ks. kohta 4.5). Potilaat, joilla on korkea leikkauskuolleisuusriski ja sisäisiä riskitekijöitä tromboembolisille tapahtumille: Tietoa dabigatraanin tehosta ja turvallisuudesta näillä potilailla on vähän ja siksi heitä pitää hoitaa varoen. 4

5 Spinaalipuudutus/epiduraalipuudutus/lumbaalipunktio: Epiduraali- tai spinaalihematoomia, jotka voivat johtaa pitkäaikaiseen tai pysyvään halvaukseen, ei voida poissulkea käytettäessä dabigatraania spinaali/epiduraalipuudutuksen tai lannepiston yhteydessä merkittävän ortopedisen leikkauksen läpikäyvillä potilailla. Näiden harvinaisten tapahtumien vaara saattaa olla suurempi käytettäessä leikkauksenjälkeistä epiduraalikatetria tai käytettäessä samanaikaisesti muita hemostaasiin vaikuttavia lääkkeitä. Sen vuoksi Pradaxan käyttöä ei suositella potilaille, joilla on anestesiaan liittyen leikkauksenjälkeinen epiduraalikestokatetri. Ensimmäisen Pradaxa-annoksen annon tulee tapahtua aikaisintaan 2 tuntia katetrin poiston jälkeen. Potilaita pitää seurata tiheästi neurologisten merkkien ja oireiden varalta. Lonkkamurtumaleikkaus: Pradaxan käytöstä potilaille, joille tehdään lonkkamurtumaleikkaus, ei ole tietoa. Sen vuoksi hoitoa ei suositella. Väriaineet: Pradaxa kovat kapselit sisältävät paraoranssi väriainetta (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. Antikoagulantit ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavat aineet: Seuraavia hoitoja ei suositella samanaikaisesti Pradaxan kanssa: fraktioimaton hepariini ja hepariinijohdannaiset, pienimolekyylinen hepariini, fondaparinuuksi, desirudiini, trombolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa reseptoriantagonistit, klopidogreeli, tiklopidiini, dekstraani, sulfiinipyratsoni ja K- vitamiiniantagonistit. On huomioitava, että fraktioimatonta hepariinia voidaan käyttää tarvittavina annoksina pitämään auki potilaan keskuslaskimo- tai valtimokatetria (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Dabigatraanieteksilaatin ja dabigatraanin metaboliseen profiiliin liittyvät yhteisvaikutukset: ja dabigatraani eivät metaboloidu sytokromi P450-järjestelmän kautta, eikä niillä ole vaikutusta ihmisen sytokromi P450-entsyymeihin in vitro. Näin ollen siihen liittyviä lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia ei uskota ilmenevän dabigatraanin yhteydessä. Tulehduskipulääkkeet: Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti diklofenaakin kanssa, molempien lääkevalmisteiden plasma-altistus säilyi muuttumattomana viitaten siihen, ettei dabigatraanieteksilaatin ja diklofenaakin välillä ole farmakokineettistä yhteisvaikutusta. Kuitenkin verenvuotovaaran vuoksi erityisesti käytettäessä tulehduskipulääkkeitä, joiden eliminaation puoliintumisaika on yli 12 tuntia, suositellan tarkkaa verenvuodon merkkien seurantaa (ks. kohta 4.4) Transportteriyhteisvaikutukset: Amiodaroni: Amiodaroni on effluksitransportteri P-glykoproteiinin estäjä ja dabigatraanieteksilaatti on tämän transportterin substraatti. Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti amiodaronin kanssa, amiodaronin ja sen aktiivisen metaboliitin desetyyliamiodaronin imeytymisen määrä ja nopeus pysyivät pohjimmiltaan muuttumattomina. Dabigatraanin AUC lisääntyi 60 % ja C max 50 %. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei ole täysin selvitetty. Amiodaronin pitkä puoliintumisaika huomioon ottaen lääkkeiden yhteisvaikutusten mahdollisuus saattaa kestää viikkoja amiodaronin lopettamisen jälkeen. 5

6 Annos tulee pienentää 150 mg:aan Pradaxaa vuorokaudessa potilailla, jotka saavat dabigatraanieteksilaattia ja amiodaronia samanaikaisesti (ks. kohta 4.2). P-glykoproteiinin inhibiittorit: Varovaisuutta tulee noudattaa voimakkaiden P-glykoproteiinin inhibiittorien, kuten verapamiilin, klaritromysiinin ja muiden kanssa. P-glykoproteiinin inhibiittorin kinidiinin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). P-glykoproteiinin indusoijat: Voimakkaat P-glykoproteiinin indusoijat kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum) saattavat pienentää dabigatraanin systeemistä altistusta. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti. Digoksiini: Tutkimuksessa, joka tehtiin 24 terveelle henkilölle, annettaessa Pradaxaa samanaikaisesti digoksiinin kanssa ei havaittu muutoksia digoksiinialtistuksessa eikä kliinisesti merkittäviä muutoksia dabigatraanialtistuksessa. Mahalaukun ph: Pantopratsoli: Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti pantopratsolin kanssa, dabigatraanin plasmapitoisuus-aikakäyrän alla olevan pinta-alan havaittiin pienenevän noin 30 %. Pantopratsolia ja muita protonipumpunestäjiä annettiin samanaikaisesti Pradaxan kanssa kliinisissä tutkimuksissa, eikä vaikutusta verenvuotoon tai tehoon havaittu. Ranitidiini: Ranitidiinin annolla samanaikaisesti Pradaxan kanssa ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dabigatraanin imeytymisen määrään. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Pradaxan käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee välttää raskaaksi tulemista dabigatraanieteksilaattihoidon aikana. Pradaxaa ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Imetys: Dabigatraanin vaikutuksesta vastasyntyneisiin imetyksen aikana ei ole kliinisiä tietoja. Imetys tulee keskeyttää Pradaxa-hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Kaikkiaan potilasta hoidettiin ainakin yhdellä annoksella lääkevalmistetta neljässä vaikuttavaan lääkeaineeseen vertailevassa tutkimuksessa, joissa tutkittiin laskimotromboembolian estämistä. Näistä hoidettiin 150 mg:lla tai 220 mg:lla Pradaxaa vuorokaudessa, kun taas 389 sai alle 150 mg:n annoksen vuorokaudessa ja sai yli 220 mg:n annoksen vuorokaudessa. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat verenvuodot, joita ilmenee keskimäärin 14 %:lla potilaista; merkittävien vuotojen esiintymistiheys (sisältäen haavan vuodot) on vähemmän kuin 2 %. 6

7 Taulukossa 1 on kuvattu vuotoja saaneiden potilaiden osuus (%) laskimotromboembolian estämiseksi annetun hoidon aikana kahdessa keskeisessä tutkimuksessa, annoksen mukaan. Taulukko 1: Vuototapaukset keskeisissä lonkka- ja polvitutkimuksissa luokiteltuna merkittäviin ja mihin tahansa verenvuotoihin. 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoksapariini N (%) Hoidettuja 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Merkittävä verenvuoto 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Mikä tahansa verenvuoto 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) 7

8 Taulukossa 2 haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän mukaisin otsikoin ja esiintymistiheyksittäin seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (> 1/ 10); yleinen (> 1/ 100, <1/ 10); melko harvinainen (> 1/ 1 000, < 1/ 100); harvinainen (> 1/ , < 1/ 1 000); hyvin harvinainen (<1/ ). Elinjärjestelmä/ Suositeltu termi 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoksapariini N (%) Hoidettujen potilaiden lukumäärä 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Veri ja imukudos Yleinen Anemia 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Melko harvinainen Trombosytopenia 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Verisuonisto Yleinen Verenpurkauma 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumaattinen 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) verenpurkauma Haavaverenvuoto 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Melko harvinainen Verenvuoto 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen Nenäverenvuoto 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Ruoansulatuselimistö Yleinen Maha-suolikanavan verenvuoto 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Melko harvinainen 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Peräsuolen verenvuoto Hemorroidaalinen 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) verenvuoto Maksa ja sappi Melko harvinainen Kohonnut ALAT 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) Kohonnut ASAT 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) Poikkeava maksan toiminta/ Poikkeavat arvot maksan toimintakokeissa Kohonnut maksaentsyymiarvo 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) 8

9 Elinjärjestelmä/ Suositeltu termi 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoksapariini N (%) Hyperbilirubinemia 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Kohonneet transaminaasiarvot 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Iho ja ihonalainen kudos Yleinen Ihoverenvuoto 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Luusto, lihakset ja sidekudos Hemartroosi 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Munuaiset ja virtsatiet Yleinen Verivirtsaisuus 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Melko harvinainen Verenvuoto 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) pistoskohdassa Verinen erite 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Verenvuoto katetrin 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) kohdassa Tutkimukset Yleinen Hemoglobiinin lasku 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Melko harvinainen Hematokriitin lasku 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Vammat ja myrkytykset Yleinen Haavan erittäminen 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Postoperatiivinen anemia Toimenpiteen jälkeinen verenpurkauma 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Toimenpiteen 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) jälkeinen verenvuoto Toimenpiteen 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) jälkeinen erite Kirurgiset ja lääketieteelliset toimenpiteet Melko harvinainen Toimenpiteen jälkeinen valuttaminen 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Haavan erittäminen 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Raportoitujen ALAT-löydösten lisäksi seuraavat laboratorioarvot on mitattu faasin 3 tutkimuksissa, kuten taulukossa 3 on esitetty. 9

10 Taulukko 3: ALAT-löydökset laboratoriotutkimuksissa ALAT:n kohoaminen yli kolminkertaiseksi verrattuna normaaliin ylärajaan, kokonaismäärä 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoksapariini N (%) 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) 4.9 Yliannostus Dabigatraanille ei ole vasta-ainetta. Suositeltua suuremmat annokset dabigatraanieteksilaattia lisäävät potilaan verenvuodon vaaraa. Jos verenvuotokomplikaatioita ilmenee, on hoito lopetettava ja verenvuodon lähde tutkittava. Koska dabigatraani erittyy pääasiassa munuaisten kautta, on ylläpidettävä riittävää diureesia. Sopivan hoidon, kuten kirurgisen verenvuodon tyrehdyttämisen tai jääplasman siirron aloittamista tulee harkita. Dabigatraani voidaan dialysoida; kliinistä kokemusta, joka osoittaisi tämän menettelyn hyödyllisyyden kliinisissä kokeissa, ei ole. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: suorat trombiinin estäjät, ATC-koodi: B01AE07 on pienimolekyylinen aihiolääke, jolla ei ole lainkaan farmakologista vaikutusta. Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti imeytyy nopeasti ja muuttuu dabigatraaniksi esteraasin katalysoimassa hydrolyysissa plasmassa ja maksassa. Dabigatraani on voimakas, kilpaileva, reversiibeli suora trombiinin estäjä ja pääasiallinen aktiivinen komponentti plasmassa. Koska trombiini (seriiniproteaasi) mahdollistaa fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi hyytymiskaskadin aikana, sen estäminen estää trombien kehittymisen. Dabigatraani estää myös vapaata trombiinia, fibriinin sitoutunutta trombiinia ja trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota. In-vivo ja ex-vivo eläinkokeet ovat osoittaneet suonensisäisesti annetun dabigatraanin ja suun kautta annetun dabigatraanieteksilaatin antitromboottisen tehon ja veren hyytymistä ehkäisevän toiminnan erilaisissa tromboosin eläinmalleissa. Faasin 2 tutkimuksiin perustuen plasman dabigatraanipitoisuuden ja veren hyytymistä estävän vaikutuksen suuruuden välillä on selkeä korrelaatio. Vakaan tilan (päivän 3 jälkeen) dabigatraanihuippupitoisuuden plasmassa mitattuna 2-4 tuntia 220 mg:n dabigatraanieteksilaatin annon jälkeen odotetaan olevan n. 270 ng/ml, odotetun vaihteluvälin ollessa ng/ml. Dabigatraanin matalimman pitoisuuden (trough) mitattuna annosvälin lopussa (24 tuntia viimeisen 220 mg:n dabigatraaniannoksen jälkeen) odotetaan olevan n. 40 ng/ml, odotetun vaihteluvälin ollessa ng/ml. Etninen alkuperä: Yli 99 % teho- ja turvallisuustiedoista on saatu valkoihoisista potilaista. 10

11 Kliiniset kokeet laskimotrombiembolian ehkäisyssä merkittävän tekonivelleikkauksen jälkeen: Kahdessa laajassa satunnaistetussa, rinnakkaisryhmällisessä annoksen määrittämiseksi tehdyssä kaksoissokkotutkimuksessa potilaat, joille tehtiin elektiivinen merkittävä ortopedinen leikkaus (toisessa polven tekonivelleikkaus ja toisessa lonkan tekonivelleikkaus) saivat 75 mg tai 110 mg Pradaxaa 1 4 tunnin kuluessa leikkauksesta, ja tämän jälkeen 150 mg tai 220 mg vuorokaudessa, kun verenvuodon tyrehtyminen oli varmistettu, tai 40 mg enoksapariinia leikkausta edeltävänä päivänä ja päivittäin sen jälkeen. RE-MODEL-tutkimuksessa (polven tekonivelleikkaus) hoito kesti 6 10 päivää ja RE-NOVATEtutkimuksessa (lonkan tekonivelleikkaus) päivää. Yhteensä 2076 potilasta (polvi) ja 3494 potilasta (lonkka) hoidettiin vastaavasti. Kaikkien laskimotromboembolioiden yhdistelmä (sisältää keuhkoembolian sekä oireisen tai oireettoman tavanomaisella venografialla havaitun proksimaalisen tai distaalisen syvälaskimotukoksen) sekä mistä tahansa syystä johtuva kuolleisuus olivat molempien tutkimusten ensisijaiset päätetapahtumat. Vakavien laskimotromboembolioiden yhdistelmä (sisältää keuhkoembolian sekä oireisen tai oireettoman tavanomaisella venografialla havaitun proksimaalisen syvälaskimotukoksen) sekä laskimotromboembolioista johtuva kuolleisuus, joilla katsotaan olevan kliinisesti enemmän merkitystä, olivat toissijaiset päätetapahtumat. Molempien tutkimusten tulokset osoittivat, että Pradaxa 220 mg ja 150 mg eivät olleet tilastollisesti huonompia enoksapariinin kanssa kaikkien laskimotromboembolioiden yhdistelmässä ja mistä tahansa syystä johtuvassa kuolleisuudessa. Piste-estimaattia käytettäessä vakavien laskimotromboembolioiden ja laskimotromboembolioista johtuvan kuolleisuuden esiintyvyys 150 mg:n annoksella oli hieman huonompi kuin enoksapariinilla (taulukko 4). Paremmat tulokset saatiin 220 mg:n annoksella, jossa piste-estimaatti oli hieman parempi kuin enoksapariinilla (taulukko 4). Kliiniset kokeet on suoritettu potilasryhmällä, jonka keski-ikä on >65 vuotta. Kliinisissä faasin 3 tutkimuksissa ei teho- ja turvallisuustiedoissa ollut eroja miesten ja naisten välillä. Tutkituissa RE-MODEL ja RE-NOVATE potilasryhmissä (5539 hoidettua potilasta), 51 %:lla oli samanaikaisesti kohonnut verenpaine, 9 %:lla samanaikainen diabetes, 9 %:lla samanaikainen sepelvaltimotauti ja 20 %:lla oli aiemmin ollut laskimoiden vajaatoimintaa. Millään näistä sairauksista ei ollut vaikutusta dabigatraanin vaikutukseen laskimotromboembolioiden ehkäisyssä tai vuotomääriin. Tiedot päätetapahtumista vakavat laskimotromboemboliat ja laskimotromboemboliasta johtuva kuolleisuus olivat yhteneviä ensisijaisen päätetapahtuman kanssa ja ne esitetään taulukossa 4. Tiedot päätetapahtumista kaikki laskimotromboemboliat ja mistä tahansa syystä johtuva kuolleisuus esitetään taulukossa 5. Tiedot vahvistetuista päätetapahtumista merkittävä vuoto esitetään alla taulukossa 6. 11

12 Taulukko 4: Vakavan laskimotromboembolian ja laskimotromboembolioista johtuvan kuolleisuuden analyysi hoidon aikana RE-MODEL ja RE-NOVATE ortopedisissä kirurgisissa tutkimuksissa Tutkimus 220 mg 150 mg Enoksapariini 40 mg RE-NOVATE (lonkka) N Ilmaantuvuus (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin 0,78 1,09 95% luottamusväli 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (polvi) N Ilmaantuvuus (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin 0,73 1,08 95% luottamusväli 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Taulukko 5: Kaikkien laskimotromboembolioiden yhdistelmien ja mistä tahansa syystä johtuvan kuolleisuuden analyysi hoidon aikana RE-NOVATE ja RE-MODEL ortopedisissä kirurgisissa tutkimuksissa. Tutkimus 220 mg 150 mg Enoksapariini 40 mg RE-NOVATE (lonkka) N Ilmaantuvuus (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin 0,9 1,28 95% luottamusväli (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (polvi) N Ilmaantuvuus (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin 0,97 1,07 95% luottamusväli (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) 12

13 Taulukko 6: Merkittävät vuototapahtumat hoidon yhteydessä yksittäisissä RE-MODEL ja RE- NOVATE-tutkimuksissa Tutkimus 220 mg 150 mg Enoksapariini 40 mg RE-NOVATE (lonkka) Hoidetut potilaat N Vakavien vuototapahtumien lukumäärä N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (polvi) Hoidetut potilaat N Vakavien vuototapahtumien lukumäärä N(%) 5.2 Farmakokinetiikka 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti muuttuu nopeasti ja täydellisesti dabigatraaniksi, joka on aktiivinen muoto plasmassa. Aihiolääke dabigatraanieteksilaatin pilkkoutuminen esteraasin katalysoimassa hydrolyysissä aktiiviseksi komponentiksi dabigatraaniksi on pääasiallinen metaboliareaktio. Dabigatraanin absoluuttinen hyötyosuus Pradaxan suun kautta annon jälkeen oli noin 6,5 %. Terveille vapaaehtoisille suun kautta annetun Pradaxan jälkeen dabigatraanin farmakokineettiselle profiilille plasmassa on ominaista plasman dabigatraanipitoisuuksien nopea kasvu. C max saavutetaan 0,5 2,0 tunnin sisällä annon jälkeen. Imeytyminen: Tutkimus, jossa arvioitiin dabigatraanieteksilaatin postoperatiivista imeytymistä 1 3 tuntia leikkauksen jälkeen, osoitti, että imeytyminen on suhteellisen hidasta verrattuna imeytymiseen terveissä vapaaehtoisissa, ja siinä esiintyi tasainen plasmapitoisuus-aikaprofiili, jossa ei ollut korkeita huippupitoisuuksia plasmassa. Leikkauksen jälkeen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6 tuntia annon jälkeen johtuen muista vaikuttavista tekijöistä, kuten anestesia, maha-suolikanavan pareesi ja kirurgiset vaikutukset, jotka eivät liity suun kautta annettavan lääkevalmisteen koostumukseen. Lisätutkimus osoitti, että hidasta ja viivästynyttä imeytymistä ilmenee yleensä vain leikkauspäivänä. Seuraavina päivinä dabigatraanin imeytyminen on nopeaa ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2 tuntia lääkevalmisteen annon jälkeen. Ruoka ei vaikuta dabigatraanieteksilaatin hyötyosuuteen, mutta hidastaa huippupitoisuuden saavuttamista plasmassa kahdella tunnilla. Jakautuminen: Alhaista (34-35 %) dabigatraanipitoisuudesta riippumatonta sitoutumista plasman proteiineihin havaittiin. Dabigatraanin jakautumistilavuus, l, ylitti kehon kokonaisvesimäärän, viitaten dabigatraanin kohtuulliseen jakautumiseen kudoksiin. C max ja plasmapitoisuus aikakäyrän alla oleva pinta-ala olivat suhteessa annokseen. Dabigatraanin pitoisuus plasmassa laski bieksponentiaalisesti, jolloin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli tuntia terveillä vapaaehtoisilla ja tuntia potilailla, joille tehtiin merkittävä ortopedinen leikkaus. Annos ei vaikuttanut puoliintumisaikaan. Metabolia ja eliminaatio: Metaboliaa ja dabigatraanin erittymistä elimistöstä tutkittiin yksittäisen radioaktiivisesti leimatun dabigatraaniannoksen suonensisäisen annon jälkeen terveillä miespuolisilla henkilöillä. Suonensisäisen annon jälkeen dabigatraanista johdettu radioaktiivisuus eliminoitui pääasiallisesti virtsaan (85 %). 13

14 Ulosteen kautta elimistöstä poistui noin 6 % annetusta annoksesta. Radioaktiivisuuden kokonaissaalis vaihteli % annetusta annoksesta 168 tuntia annon jälkeen. Dabigatraani konjugoituu muodostaen farmakologisesti aktiivisia asyyliglukuronideja. Positionaalisia isomeereja on neljä, 1-O-, 2-O-, 3-O- ja 4-O-asyyliglukuronidit, joista jokaisen osuus plasman koko dabigatraanista on alle 10 %. Muiden metaboliittien merkkejä pystyttiin havaitsemaan vain erittäin herkillä analyysimenetelmillä. Dabigatraani eliminoituu pääasiassa muuttumattomana virtsaan suunnilleen 100 ml/min nopeudella vastaten glomerulusten suodattumisnopeutta. Erityisryhmät: Munuaisten vajaatoiminta: Dabigatraanialtistus (AUC) Pradaxan suun kautta annon jälkeen on noin 2,7 kertaa suurempi kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min) sairastavilla potilailla kuin potilailla, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa. Pienessä joukossa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min) sairastavia vapaaehtoisia altistus dabigatraanille (AUC) oli noin 6 kertaa suurempi ja puoliintumisaika noin 2 kertaa pidempi kuin on havaittu potilailla, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). Iäkkäät potilaat: Erityiset farmakokineettiset tutkimukset iäkkäillä osoittivat % lisäyksen AUC:ssa ja yli 25 % lisäyksen C max :issa verrattuna nuoriin henkilöihin. Populaatioon perustuvat farmakokineettiset tutkimukset ovat arvioineet dabigatraanin farmakokinetiikkaa toistuvien annosten jälkeen potilaissa (88 ikävuoteen saakka). Havaittu korkeampi dabigatraanialtistus korreloi ikään liittyvän kreatiniinipuhdistuman vähenemisen kanssa (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Maksan vajaatoiminta: Dabigatraanialtistuksessa ei havaittu muutosta 12 kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta (Child Pugh B) kärsivällä koe-henkilöllä verrattuna 12 kontrollihenkilöön (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Ruumiinpaino: Populaatiofarmakokineettiset tutkimukset ovat arvioineet dabigatraanin farmakokinetiikkaa potilaissa, joiden paino oli kg. Ruumiinpainolla oli vähäinen vaikutus dabigatraanin puhdistumaan plasmassa, ja potilailla, joiden paino oli pieni, altistus oli suurempi (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Sukupuoli: Altistus vaikuttavalle aineelle naispuolisilla potilailla on noin % suurempi kuin miespuolisilla potilailla eikä annoksen säätöä suositella. Etninen tausta: Dabigatraanin farmakokinetiikkaa tutkittiin valkoihoisilla ja japanilaisilla vapaaehtoisilla yhden ja useiden annosten jälkeen. Etninen tausta ei vaikuta dabigatraanin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävällä tavalla. Farmakokineettisiä tietoja mustista potilaista ei ole. Farmakokineettiset yhteisvaikutukset: In vitro yhteisvaikutustutkimukset eivät osoittaneet sytokromi P450:n pääasiallisten isoentsyymien estoa tai induktiota. Tämä on vahvistettu in-vivo tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla, joilla ei ilmennyt mitään yhteisvaikutusta tämän hoidon ja seuraavien vaikuttavien aineiden välillä: atorvastatiini (CYP3A4), digoksiini (P-glykoproteiinin transportteriyhteisvaikutus) ja diklofenaakki (CYP2C9). Dabigatraanialtistus terveillä koehenkilöillä lisääntyi 60 % amiodaronin läsnä ollessa. 14

15 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa havaitut vaikutukset olivat seurausta dabigatraanin korostuneesta farmakodynaamisesta vaikutuksesta. Vaikutus naaraiden hedelmällisyyteen havaittiin munasolujen implantaation vähentymisenä ja ennen kiinnittymistä tapahtuneiden menetysten kasvuna annoksella 70 mg/kg (5-kertainen annos verrattuna altistustasoon potilailla). Annoksilla, jotka olivat myrkyllisiä emoille (5-10 -kertainen annos verrattuna altistustason potilailla), havaittiin sikiön ruumiinpainon ja elinkykyisyyden laskua sekä sikiön poikkeamien yleistymistä rotilla ja kaneilla. Tiineydenaikaisissa ja synnytyksen jälkeisissä tutkimuksissa havaittiin sikiökuolleisuuden kasvua annoksilla, jotka olivat myrkyllisiä emoille (annos, joka vastaa plasma-altistustasoa, joka on 4 kertaa korkeampi kuin potilailla havaittu). Karsinogeenisuustutkimukset dabigatraanilla eivät ole vielä valmistuneet. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö Viinihappo Akaasia Hypromelloosi Dimetikoni 350 Talkki Hydroksipropyyliselluloosa Kapselin kuori Karrageeni Kaliumkloridi Titaanidioksidi Indigokarmiini (E132) Paraoranssi (E110) Hypromelloosi Puhdistettu vesi Painomuste Sellakka N-Butyyli alkoholi Isopropanoli Teollinen metyloitu sprii Musta rautaoksidi (E172) Puhdistettu vesi Propyleeniglykoli 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 15

16 6.3 Kestoaika Foliopakkaus ja purkki: 2 vuotta Avatun purkin sisältö on käytettävä 30 vuorokauden kuluessa 6.4 Säilytys Foliopakkaus: Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Purkki: Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kotelot sisältävät 1, 3 tai 6 alumiinilevyä (10 x 1, 30 x 1 tai 60 x 1 kovaa kapselia) päällystetyssä alumiinisessa perforoidussa yksittäisessä foliopakkauksessa. Alumiininen yksittäinen foliopakkaus on päällystetty polyvinyylikloridivinyyliasetaattikopolymeeriakrylaatilla (PVACAC) ja polyvinyylikloridilla (PCV). Polypropyleenipurkki kierrekorkilla sisältää 60 kovaa kapselia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Otettaessa Pradaxa kapseleita foliopakkauksesta tulee noudattaa seuraavia ohjeita: Kovat kapselit otetaan pakkauksesta irroittamalla folio pakkauksen takapuolelta. Kovia kapseleita ei saa painaa folion läpi. Folion saa irroittaa vasta kun tarvitset kovan kapselin. Otettaessa kovia kapseleita purkista tulee noudattaa seuraavia ohjeita: Korkki aukeaa painamalla ja kääntämällä. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Boehringer Ingelheim International GmbH D Ingelheim am Rhein Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 16

17 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ <{pvm}> 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ {pvm} <Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta 17

18 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pradaxa 110 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kova kapseli sisältää dabigatraanieteksilaattimesilaattia, joka vastaa 110 mg dabigatraanieteksilaattia Apuaineet: Jokainen kova kapseli sisältää 3 mikrogrammaa paraoranssia (E110) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Kapseli, jossa on vaaleansininen, läpinäkymätön kansi ja kermanvärinen, läpinäkymätön runko kokoa 1. Kapseli sisältää kellertäviä pellettejä. Kanteen on painettu Boehringer Ingelheimin logo ja runkoon merkintä R KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Laskimotromboembolioiden primaaripreventio aikuispotilailla, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus. 4.2 Annostus ja antotapa Laskimotromboembolian ehkäisy potilailla elektiivisen polven tekonivelleikkauksen jälkeen: Suositeltu Pradaxa-annos on 220 mg eli kaksi 110 mg kapselia kerran vuorokaudessa. Hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan. Laskimotromboembolian ehkäisy potilailla elektiivisen lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen: Suositeltu Pradaxa-annos on 220 mg eli kaksi 110 mg kapselia kerran vuorokaudessa. Hoito tulee aloittaa 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla suun kautta otettuna ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa vuorokauden ajan. Molemmissa leikkauksissa, jos verenvuodon tyrehtymistä ei ole varmistettu, hoidon aloittamista tulee siirtää. Jos hoitoa ei aloiteta leikkauspäivänä, tulee hoito aloittaa kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa. Erityiset potilasryhmät: Munuaisten toimintahäiriö Pradaxan käyttö on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.3). 18

19 Potilaista, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma ml/min), on vähän kliinistä kokemusta. Näitä potilaita tulee hoitaa varoen. Suositeltu annos on 150 mg eli kaksi 75 mg:n kapselia kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Polven tekonivelleikkauksen jälkeen hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan. Lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa vuorokauden ajan. Iäkkäät henkilöt: Iäkkäistä (> 75-vuotiaista) henkilöistä on vähän kliinistä kokemusta. Näitä potilaita tulee hoitaa varoen. Suositeltu annos on 150 mg eli kaksi 75 mg:n kapselia kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Polven tekonivelleikkauksen jälkeen hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan. Lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa vuorokauden ajan. Maksan toimintahäiriö: Potilaat, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan jätettiin kliinisten tutkimusten ulkopuolelle. Tämän vuoksi Pradaxan käyttöä ei suositella tässä ryhmässä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). ALAT tulee mitata osana tavanomaista preoperatiivista arviota (ks. kohta 4.4). Paino: Kliinistä kokemusta suositellulla annoksella potilaille, joiden paino on < 50kg tai > 110kg, on hyvin vähän. Saatavilla olevan kliinisen ja kineettisen tiedon perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, (ks. kohta 5.2) mutta tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.4). Leikkauksen jälkeiset potilaat, joilla on lisääntynyt verenvuotovaara: Potilaita, joilla on verenvuotovaara tai liian suuren altistuksen vaara, etenkin potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma ml/min), tulee hoitaa varoen (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Lapset ja nuoret: Tietoja käytöstä lasten ja nuorten lääkkeeksi ei ole. Pradaxaa ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat. Pradaxan käyttö yhdessä amiodaronin kanssa: Annos tulee vähentää 150 mg Pradaxaa vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti dabigatraanieteksilaattia ja amiodaronia (ks. kohta 4.5). 19

20 Pradaxa-hoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin: On suositeltavaa odottaa 24 tuntia viimeisen annoksen jälkeen ennen siirtymistä Pradaxasta parenteraaliseen antikoagulanttiin (ks. kohta 4.5). Parenteraalisen antikoagulanttihoidon vaihtaminen Pradaxaan: Tietoja ei ole, joten Pradaxan antamisen aloittamista ei suositella ennen kuin parenteraalisen antikoagulantin seuraava aiottu annos olisi ollut määrä ottaa (ks. kohta 4.5). Pradaxa tulee niellä kokonaisena veden kanssa, ruoan kanssa tai ilman. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille Potilaat, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) Jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto Elinvaurioita, joihin liittyy verenvuotoriski Spontaani tai farmakologinen heikentynyt verenvuodon tyrehtyminen Maksan toimintahäiriö tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen Samanaikainen hoito kinidiinillä (ks. kohta 4.5) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toimintahäiriö: Potilaat, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan jätettiin kontrolloitujen kliinisten tutkimusten ulkopuolelle. Tämän vuoksi Pradaxan käyttöä ei suositella tässä ryhmässä. ALAT tulee mitata osana tavanomaista preoperatiivista arviota. Verenvuotoriski: Tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian merkkien etsimiseksi) suositellaan koko hoitojakson ajan, erityisesti seuraavissa mahdollisesti verenvuotovaaraa lisäävissä tilanteissa: sairaudet, joihin liittyy lisääntynyt verenvuotoriski kuten synnynnäinen tai hankittu hyytymishäiriö, trombosytopenia tai verihiutaleiden toimintahäiriö, aktiivinen haavainen mahasuolikanavan sairaus, äskettäin otettu biopsia tai merkittävä trauma, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto tai aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, bakteriaalinen sydämen sisäkalvon tulehdus. Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisen toimintahäiriö, dabigatraanialtistus on suurentunut. Tietoa potilaista, jotka painavat < 50 kg ja iäkkäistä henkilöistä, on vähän (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Näissä tapauksissa Pradaxaa tulee käyttää varoen ja potilaiden tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian merkkien etsimiseksi) edellytetään koko hoitojakson ajan (ks. kohta 4.2). Mikäli ilmenee vakavia verenvuotoja, tulee hoito keskeyttää ja verenvuodon alkuperä tutkia (ks. kohta 4.9). Aineita, jotka voivat lisätä verenvuotovaaraa, ei tule käyttää yhdessä Pradaxan kanssa tai niiden käytössä tulee noudattaa varovaisuutta (ks. kohta 4.5). Potilaat, joilla on korkea leikkauskuolleisuusriski ja sisäisiä riskitekijöitä tromboembolisille tapahtumille: Tietoa dabigatraanin tehosta ja turvallisuudesta näillä potilailla on vähän ja siksi heitä pitää hoitaa varoen. 20

21 Spinaalipuudutus/epiduraalipuudutus/lumbaalipunktio: Epiduraali- tai spinaalihematoomia, jotka voivat johtaa pitkäaikaiseen tai pysyvään halvaukseen, ei voida poissulkea käytettäessä dabigatraania spinaali/epiduraalipuudutuksen tai lannepiston yhteydessä merkittävän ortopedisen leikkauksen läpikäyvillä potilailla. Näiden harvinaisten tapahtumien vaara saattaa olla suurempi käytettäessä leikkauksenjälkeistä epiduraalikatetria tai käytettäessä samanaikaisesti muita hemostaasiin vaikuttavia lääkkeitä. Sen vuoksi Pradaxan käyttöä ei suositella potilaille, joilla on anestesiaan liittyen leikkauksenjälkeinen epiduraalikestokatetri. Ensimmäisen Pradaxa-annoksen annon tulee tapahtua aikaisintaan 2 tuntia katetrin poiston jälkeen. Potilaita pitää seurata tiheästi neurologisten merkkien ja oireiden varalta. Lonkkamurtumaleikkaus: Pradaxan käytöstä potilaille, joille tehdään lonkkamurtumaleikkaus, ei ole tietoa. Sen vuoksi hoitoa ei suositella. Väriaineet: Pradaxa kovat kapselit sisältävät paraoranssi väriainetta (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. Antikoagulantit ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavat aineet: Seuraavia hoitoja ei suositella samanaikaisesti Pradaxan kanssa: fraktioimaton hepariini ja hepariinijohdannaiset, pienimolekyylinen hepariini, fondaparinuuksi, desirudiini, trombolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa reseptoriantagonistit, klopidogreeli, tiklopidiini, dekstraani, sulfiinipyratsoni ja K- vitamiiniantagonistit. On huomioitava, että fraktioimatonta hepariinia voidaan käyttää tarvittavina annoksina pitämään auki potilaan keskuslaskimo- tai valtimokatetria (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Dabigatraanieteksilaatin ja dabigatraanin metaboliseen profiiliin liittyvät yhteisvaikutukset: ja dabigatraani eivät metaboloidu sytokromi P450-järjestelmän kautta, eikä niillä ole vaikutusta ihmisen sytokromi P450-entsyymeihin in vitro. Näin ollen siihen liittyviä lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia ei uskota ilmenevän dabigatraanin yhteydessä. Tulehduskipulääkkeet: Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti diklofenaakin kanssa, molempien lääkevalmisteiden plasma-altistus säilyi muuttumattomana viitaten siihen, ettei dabigatraanieteksilaatin ja diklofenaakin välillä ole farmakokineettistä yhteisvaikutusta. Kuitenkin verenvuotovaaran vuoksi erityisesti käytettäessä tulehduskipulääkkeitä, joiden eliminaation puoliintumisaika on yli 12 tuntia, suositellan tarkkaa verenvuodon merkkien seurantaa (ks. kohta 4.4) Transportteriyhteisvaikutukset: Amiodaroni: Amiodaroni on effluksitransportteri P-glykoproteiinin estäjä ja dabigatraanieteksilaatti on tämän transportterin substraatti. Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti amiodaronin kanssa, amiodaronin ja sen aktiivisen metaboliitin desetyyliamiodaronin imeytymisen määrä ja nopeus pysyivät pohjimmiltaan muuttumattomina. Dabigatraanin AUC lisääntyi 60 % ja C max 50 %. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei ole täysin selvitetty. Amiodaronin pitkä puoliintumisaika huomioon ottaen lääkkeiden yhteisvaikutusten mahdollisuus saattaa kestää viikkoja amiodaronin lopettamisen jälkeen. 21

22 Annos tulee pienentää 150 mg:aan Pradaxaa vuorokaudessa potilailla, jotka saavat dabigatraanieteksilaattia ja amiodaronia samanaikaisesti (ks. kohta 4.2). P-glykoproteiinin inhibiittorit: Varovaisuutta tulee noudattaa voimakkaiden P-glykoproteiinin inhibiittorien, kuten verapamiilin, klaritromysiinin ja muiden kanssa. P-glykoproteiinin inhibiittorin kinidiinin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). P-glykoproteiinin indusoijat: Voimakkaat P-glykoproteiinin indusoijat kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum) saattavat pienentää dabigatraanin systeemistä altistusta. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti. Digoksiini: Tutkimuksessa, joka tehtiin 24 terveelle henkilölle, annettaessa Pradaxaa samanaikaisesti digoksiinin kanssa ei havaittu muutoksia digoksiinialtistuksessa eikä kliinisesti merkittäviä muutoksia dabigatraanialtistuksessa. Mahalaukun ph: Pantopratsoli: Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti pantopratsolin kanssa, dabigatraanin plasmapitoisuus-aikakäyrän alla olevan pinta-alan havaittiin pienenevän noin 30 %. Pantopratsolia ja muita protonipumpunestäjiä annettiin samanaikaisesti Pradaxan kanssa kliinisissä tutkimuksissa, eikä vaikutusta verenvuotoon tai tehoon havaittu. Ranitidiini: Ranitidiinin annolla samanaikaisesti Pradaxan kanssa ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dabigatraanin imeytymisen määrään. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Pradaxan käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee välttää raskaaksi tulemista dabigatraanieteksilaattihoidon aikana. Pradaxaa ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Imetys: Dabigatraanin vaikutuksesta vastasyntyneisiin imetyksen aikana ei ole kliinisiä tietoja. Imetys tulee keskeyttää Pradaxa-hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Kaikkiaan potilasta hoidettiin ainakin yhdellä annoksella lääkevalmistetta neljässä vaikuttavaan lääkeaineeseen vertailevassa tutkimuksessa, joissa tutkittiin laskimotromboembolian estämistä. Näistä hoidettiin 150 mg:lla tai 220 mg:lla Pradaxaa vuorokaudessa, kun taas 389 sai alle 150 mg:n annoksen vuorokaudessa ja sai yli 220 mg:n annoksen vuorokaudessa. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat verenvuodot, joita ilmenee keskimäärin 14 %:lla potilaista; merkittävien vuotojen esiintymistiheys (sisältäen haavan vuodot) on vähemmän kuin 2 %. 22

23 Taulukossa 1 on kuvattu vuotoja saaneiden potilaiden osuus (%) laskimotromboembolian estämiseksi annetun hoidon aikana kahdessa keskeisessä tutkimuksessa, annoksen mukaan. Taulukko 1: Vuototapaukset keskeisissä lonkka- ja polvitutkimuksissa luokiteltuna merkittäviin ja mihin tahansa verenvuotoihin. 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoksapariini N (%) Hoidettuja 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Merkittävä verenvuoto 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Mikä tahansa verenvuoto 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) 23

24 Taulukossa 2 haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän mukaisin otsikoin ja esiintymistiheyksittäin seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (> 1/ 10); yleinen (> 1/ 100, <1/ 10); melko harvinainen (> 1/ 1 000, < 1/ 100); harvinainen (> 1/ , < 1/ 1 000); hyvin harvinainen (<1/ ). Elinjärjestelmä/ Suositeltu termi 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoksapariini N (%) Hoidettujen potilaiden lukumäärä 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Veri ja imukudos Yleinen Anemia 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Melko harvinainen Trombosytopenia 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Verisuonisto Yleinen Verenpurkauma 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumaattinen 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) verenpurkauma Haavaverenvuoto 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Melko harvinainen Verenvuoto 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen Nenäverenvuoto 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Ruoansulatuselimistö Yleinen Maha-suolikanavan verenvuoto 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Melko harvinainen 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Peräsuolen verenvuoto Hemorroidaalinen 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) verenvuoto Maksa ja sappi Melko harvinainen Kohonnut ALAT 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) Kohonnut ASAT 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) Poikkeava maksan toiminta/ Poikkeavat arvot maksan toimintakokeissa Kohonnut maksaentsyymiarvo 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) 24

25 Elinjärjestelmä/ Suositeltu termi 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoksapariini N (%) Kohonnut 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) maksaentsyymiarvo Hyperbilirubinemia 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Kohonneet transaminaasiarvot 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Iho ja ihonalainen kudos Yleinen Ihoverenvuoto 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Luusto, lihakset ja sidekudos Hemartroosi 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Munuaiset ja virtsatiet Yleinen Verivirtsaisuus 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Melko harvinainen Verenvuoto 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) pistoskohdassa Verinen erite 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Verenvuoto katetrin 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) kohdassa Tutkimukset Yleinen Hemoglobiinin lasku 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Melko harvinainen Hematokriitin lasku 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Vammat ja myrkytykset Yleinen Haavan erittäminen 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Postoperatiivinen anemia Toimenpiteen jälkeinen verenpurkauma 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Toimenpiteen 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) jälkeinen verenvuoto Toimenpiteen 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) jälkeinen erite Kirurgiset ja lääketieteelliset toimenpiteet Melko harvinainen Toimenpiteen jälkeinen valuttaminen 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Haavan erittäminen 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Raportoitujen ALAT-löydösten lisäksi seuraavat laboratorioarvot on mitattu faasin 3 tutkimuksissa, kuten taulukossa 3 on esitetty. 25

26 Taulukko 3: ALAT-löydökset laboratoriotutkimuksissa ALAT:n kohoaminen yli kolminkertaiseksi verrattuna normaaliin ylärajaan, kokonaismäärä 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoksapariini N (%) 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) 4.9 Yliannostus Dabigatraanille ei ole vasta-ainetta. Suositeltua suuremmat annokset dabigatraanieteksilaattia lisäävät potilaan verenvuodon vaaraa. Jos verenvuotokomplikaatioita ilmenee, on hoito lopetettava ja verenvuodon lähde tutkittava. Koska dabigatraani erittyy pääasiassa munuaisten kautta, on ylläpidettävä riittävää diureesia. Sopivan hoidon, kuten kirurgisen verenvuodon tyrehdyttämisen tai jääplasman siirron aloittamista tulee harkita. Dabigatraani voidaan dialysoida; kliinistä kokemusta, joka osoittaisi tämän menettelyn hyödyllisyyden kliinisissä kokeissa, ei ole. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: suorat trombiinin estäjät, ATC-koodi: B01AE07 on pienimolekyylinen aihiolääke, jolla ei ole lainkaan farmakologista vaikutusta. Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti imeytyy nopeasti ja muuttuu dabigatraaniksi esteraasin katalysoimassa hydrolyysissa plasmassa ja maksassa. Dabigatraani on voimakas, kilpaileva, reversiibeli suora trombiinin estäjä ja pääasiallinen aktiivinen komponentti plasmassa. Koska trombiini (seriiniproteaasi) mahdollistaa fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi hyytymiskaskadin aikana, sen estäminen estää trombien kehittymisen. Dabigatraani estää myös vapaata trombiinia, fibriinin sitoutunutta trombiinia ja trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota. In-vivo ja ex-vivo eläinkokeet ovat osoittaneet suonensisäisesti annetun dabigatraanin ja suun kautta annetun dabigatraanieteksilaatin antitromboottisen tehon ja veren hyytymistä ehkäisevän toiminnan erilaisissa tromboosin eläinmalleissa. Faasin 2 tutkimuksiin perustuen plasman dabigatraanipitoisuuden ja veren hyytymistä estävän vaikutuksen suuruuden välillä on selkeä korrelaatio. Vakaan tilan (päivän 3 jälkeen) dabigatraanihuippupitoisuuden plasmassa mitattuna 2-4 tuntia 220 mg:n dabigatraanieteksilaatin annon jälkeen odotetaan olevan n. 270 ng/ml, odotetun vaihteluvälin ollessa ng/ml. Dabigatraanin matalimman pitoisuuden (trough) mitattuna annosvälin lopussa (24 tuntia viimeisen 220 mg:n dabigatraaniannoksen jälkeen) odotetaan olevan n. 40 ng/ml, odotetun vaihteluvälin ollessa ng/ml. Etninen alkuperä: Yli 99 % teho- ja turvallisuustiedoista on saatu valkoihoisista potilaista. 26