Muistipotilaiden masennustilojen lääkehoidon vaikutukset systemoitu katsaus

Transkriptio

1 Jaakko Saarinen, Sirkka-Liisa Kivelä ja Ismo Räihä KATSAUS Muistipotilaiden masennustilojen lääkehoidon vaikutukset systemoitu katsaus Tavoitteet: Tavoitteena oli laatia systemoitu kirjallisuuskatsaus masennuslääkkeiden vaikutuksista muistisairaiden masennustilojen hoidossa. Aineisto: Teimme tiedonhaun Medline- (Pub- Med) ja Cochrane-tietokannoista. Aineistoksi valittiin vuosina julkaistut satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset, joissa tutkitut olivat yli 60-vuotiaita muistisairautta ja lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa masennustilaa sairastavia. Tulokset: Aineisto käsitti 11 tutkimusta, jotka olivat kestäneet 6 12 viikkoa. Merkitsevä ero lääke- ja lumeryhmien välillä todettiin vain neljässä tutkimuksessa. Ne osoittivat sertraliinin, moklobemidin ja klomipramiinin vaikutukset paremmiksi kuin lumelääkkeen. Tulokset olivat ristiriitaisia, ja ne viittasivat siihen, että masennuslääkkeillä on myönteistä vaikutusta vain vaikeiden depressioiden hoidossa. Monessa tutkimuksessa masennusoireet lievittyivät molemmissa hoitoryhmissä, mitä selittänee potilaiden psykososiaalinen tukeminen. Päätelmät ja suositukset: Masennuslääkkeiden vaikutuksista muistisairaiden masennustilojen hoidossa ei ole riittävästi laadullisesti hyvätasoisia tutkimuksia, ja tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia. Masennuslääkkeitä voidaan suositella vain vaikeiden masennustilojen hoitoon. Psykososiaalisen tukemisen tulee kuulua kaikenasteisten masennustilojen hoitoon muistisairailla. Masennus on yleisin muistisairaiden psykiatrinen oire (Migliorelli ym. 1995, Lyketsos ym. 2000a, Starkstein ym. 2006). Sitä esiintyy %:lla lievää tai keskivaikeaa muistisairautta potevista, mutta vaikean muistisairauden yhteydessä esiintyvyys on hieman pienempi (Reifler ym. 1982, Burns ym. 1990, Lyketsos ym. 2000a). Kognitiivinen heikkeneminen muistisairauden loppuvaiheessa vaikeuttaa masennustilan diagnosointia, mikä saattaa selittää esiintyvyyden pienenemisen (Lyketsos ym. 2000a). Masennustilat ovat jonkin verran yleisempiä vaskulaarista dementiaa sairastavilla kuin Alzheimer-potilailla (Ballard ym. 1996). Terveisiin iäkkäisiin verrattuna masennustilojen esiintyvyys on muistipotilailla jopa neljä kertaa yleisempää (Lyketsos ym. 2000a). Muistipotilaiden masennustilojen diagnostiikkaa on pyritty parantamaan kehittämällä haastatteluihin ja havainnointeihin perustuvia mittareita. Luotettavimmat niistä ovat Hamiltonin masennusasteikko () ja Cornellin masennusasteikko () (Mayer ym. 2006). Myös iäkkäiden masennuksen diagnosointiin tarkoitettua geriatrista masennusasteikkoa (GDS) (Yesavage ym. 1983) voidaan käyttää lievän muistisairauden yhteydessä. Muistisairauteen liittyvien masennustilojen diagnosointi on vaikeaa, ja haastattelulomakkeet ovat vain yksi keino diagnostiikan helpottamiseksi. Näiden lisäksi huomiota on kiinnitettävä potilaan olemukseen, käyttäytymiseen ja eleisiin ( Juva 2007). Muistipotilaiden masennustilojen etiologisiin tekijöihin kuulunee neuropsykologisia ja fysiologisia tekijöitä. Muistisairautta ei pidetä itsenäisenä riskitekijänä (DeBettignies 2503 = Artikkeliin liittyy Internet-oheis aineistoa Duodecim 2010;126:2503 9

2 KATSAUS 2504 ym. 1990, Cummings ym. 1995), vaikka osa tutkijoista kannattaa neuropsykologista etiologiaa eli masennustilan johtumista kognitiivisten kykyjen heikkenemisen aiheuttamasta stressistä (Migliorelli ym. 1995, Herrmann ym. 2007). Masennustilojen neurofysiologista etiologiaa ovat osoittaneet useat tutkimukset, jotka ovat paljastaneet masennustiloihin ja muistisairauksiin liittyvän yhteisiä neurofysiologisia tekijöitä. Niihin kuuluvat mm. substantia nigran ja locus caeruleuksen degeneraatio ja näiden alueiden noradrenergisten, kolinergisten ja serotoninergisten neuronien tuho (Zubenko ym. 1988, Zweig ym. 1988, Förstl 1992). Vaikeasta masennustilasta kärsivillä muistipotilailla on todettu kyseisillä alueilla 10 5 %:iin pienentyneitä serotoniinin ja noradrenaliinin pitoisuuksia verrattuna ainoastaan muistisairaudesta kärsiviin (Zubenko ym. 1990). Masennustilojen yleisimmät ilmenemismuodot muistipotilailla ovat mielenkiinnon väheneminen, mielihyvän tunteiden heikkeneminen ja levottomuus. Myös muita masennustiloille tyypillisiä oireita ja käyttäytymisen muutoksia esiintyy (Ballard ym. 1996). Itsetuhoisia ajatuksia ilmenee peräti 50 %:lla, mutta vain noin 1 % päätyy yrittämään itsemurhaa (Schneider ym. 2001). Vaikeaa muistisairautta potevien masennustiloihin kuuluu runsaasti psykoottisia oireita. Masennustiloilla on yhteys heikentyneeseen elämänlaatuun, toimintakyvyn huononemiseen, ennenaikaiseen pitkäaikaiseen laitoshoitoon joutumiseen, kuolleisuuden lisääntymiseen ja omaisten ja muun lähiyhteisön rasittumiseen (Lyketsos ja Olin 2002, de Vasconcelos Cunha 2007). Masennuslääkkeiden tehosta muistipotilaiden masennustilojen hoidossa ei ole aiemmin julkaistu suomenkielisiä systemoituja katsauksia, vaikka masennustilat ovat yleisiä näillä potilailla. Aineisto ja menetelmät Satunnaistettuja, lumekontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia iäkkäiden muistipotilaiden masennuslääkehoidoista etsittiin Medline- (PubMed) ja Cochranetietokannoista. Perushaku tehtiin Medlinetietokannasta kirjoittajien ja informaa tikon yhteistyönä käyttäen Internet-oheisaineistossa lueteltuja MeSH-termejä. Lisäksi tehtiin Cochranetietokannasta haku oheisaineistossa mainituilla tekstitermeillä. Medline-tietokannasta löytyi ensimmäisellä haulla 145 tutkimusta ja lisähaulla 105. Cochrane-tietokannasta saatiin 102 tutkimusta. Yksi kirjoittajista (J.S.) luki artikkeleiden lyhennelmät. Aineistoksi hyväksyttiin vain satunnaistetut, lumekontrolloidut tutkimukset. Katsaukseen sisällytettiin tutkimukset, joissa tutkittavat olivat 60 vuotta täyttäneitä muistisairautta (Alzheimerin tauti, vaskulaarinen dementia tai määrittämätön muistisairaus) potevia henkilöitä, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea masennustila. Masennuslääkkeiksi hyväksyttiin kaikki markkinoilla olevat tai sieltä poistetut masennustilojen hoitoon rekisteröidyt lääkeaineet. Valintakriteerit täyttäviä tutkimuksia oli kymmenen, ja kaikki kirjoittajat lukivat nämä tutkimukset varmistaen niiden kelpoisuuden katsaukseen. Käsikirjoituksen valmisteluvaiheessa julkaistiin satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus sertraliinin tehosta Alzheimer-potilaiden masennustilojen hoidossa. Käsikirjoituksen viimeistelyvaiheessa tämä tutkimus päätettiin sisällyttää katsaukseen, vaikka se ei sisältynyt alkuperäiseen tiedonhakuun. Laadullista analyysia varten tutkimukset jaoteltiin käytetyn lääkeaineen perusteella. Tutkimuksissa oli käytetty selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (kuusi tutkimusta), trisyklisiä masennuslääkkeitä (kaksi tutkimusta) tai epätyypillisiä tai kolmannen polven masennuslääkkeitä (kolme tutkimusta). Tulokset Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI). Aineistoon kuului kuusi satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta SSRI:n vaikutuksista muistipotilaiden masennustilojen hoidossa (Internet-oheisaineiston TAULUK- KO, jossa myös lyhenteiden selitykset). Neljä käsitteli sertraliinia (Lyketsos ym. 2000b ja 2003, Magai ym. 2000, Rosenberg ym. 2010), yksi fluoksetiinia (Petracca ym. 2001) ja yksi sitalopraamia (Nyth ym. 2000). Potilasmäärät vaihtelivat 22:n ja 131:n välillä. Kolmen tutkimuksen (Magai ym. 2000, Petracca ym. 2001, Rosenberg ym. 2010) aineistot muodostuivat Alzheimer-potilaista, ja kahdessa tutkittavilla oli todennäköinen Alzheimerin tauti (Lyketsos ym. 2000b, 2003). Yhdessä muistihäiriön tarkkaa diagnoosia ei ollut tehty (Nyth ym. 1992). Kahden aineiston potilaat sairastivat vaike- J. Saarinen ym.

3 aa masennusta (Lyketsos ym. 2000b, 2003), yhden lievää tai vaikeaa (Petracca ym. 2001), yhden keskivaikeaa tai vaikeaa (Rosenberg ym. 2010) yhden lievää tai keskivaikeaa (Nyth ym. 1992) ja yhden lievää (90 %) tai vaikeaa (10 %) (Magai ym. 2000). Neljän sertraliinin vaikutuksia käsittelevän tutkimuksen kestot olivat kahdeksan (Magai ym. 2000) tai kaksitoista viikkoa (Lyketsos ym. 2000b ja 2003, Rosenberg ym. 2010). Yhteen tutkimukseen (Magai ym. 2000) oli valittu hoivaosastolla asuvia, vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavia naisia. Masennustilan arviointilomakkeen () lisäksi muutosta arvioitiin havainnoimalla kasvojen ilmeitä. Mikään arviointimenetelmä ei osoittanut sertraliinia tehokkaammaksi kuin lumelääke (Magai ym. 2000). Kahdessa tutkimuksessa kaksi psykiatria arvioi paranemista kliinisten tutkimusten sekä - ja -arviointilomakkeiden avulla. Toinen tutkimuksista (Lyketsos ym. 2000b) osoitti kliinisen arvion mukaan, että 75 % sertraliinilla hoidetuista ja 20 % lumeryhmässä parantui täydelliseen tai osittaiseen remissioon. -asteikko osoitti merkitsevän paranemisen lumeeseen verrattuna, mutta muilla mittareilla ei todettu merkitsevää eroa ryhmien välillä. Toisen tutkimuksen (Lyketsos ym. 2003) aineistossa 86 % sertraliinia saaneista ja 35 % lumeryhmässä parani kliinisesti arvioi tuna osittaiseen tai täydelliseen remissioon. Myös - ja -asteikot osoittivat merkitsevän tuloksen sertraliinin hyväksi. Uusin tutkimus (Rosenberg ym. 2010) oli monikeskustutkimus, jonka aineiston potilaat sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa dementiaa. Suurin osa heistä asui kotona. Masennustilan paranemista arvioitiin madcs-cgic- ja -asteikolla. Tulokset osoittivat mielialan parantuneen lähes 40 %:lla potilaista sekä sertraliini- että lumeryhmässä. -asteikko osoitti lähes joka toisen potilaan masennustilan parantuneen molemmissa ryhmissä. Sertraliini- ja lumeryhmän välillä todettiin ero ainoastaan lääkityksen haittavaikutusten esiintymisessä. Haittavaikutukset olivat sertraliinia saaneilla selvästi yleisempiä. Nythin ym. (1992) sitalopraamia koskeva tutkimus kohdistui lievää tai keskivaikeaa masennustilaa sairastaviin. Heihin kuului muistipotilaiden ryhmä, jossa 15 sai sitalopraamia ja kahdeksan lumetta. Tämän ryhmän tulokset sisällytettiin muiden potilaiden tuloksiin, joten sitalopraamin tehosta muistipotilaiden masennustiloissa ei voida tehdä päätelmiä. Fluoksetiinin vaikutuksia käsittelevässä tutkimuksessa (Petracca ym. 2001) molemmat ryhmät reagoivat hoitoon -asteikolla mitattuna, eikä ryhmien välillä ollut merkitseviä eroja. Kognitiivinen suorituskyky () ei parantunut kummassakaan ryhmässä. Trisyklisten masennuslääkkeiden vaikutuksista oli tehty kaksi lumekontrolloitua, satunnaistettua tutkimusta. Imipramiinin vaikutusta arvioitiin Alzheimer-potilaiden vaikean masennustilan hoidossa. Arvioinnissa käytettiin -asteikkoa, ja kognitiivista suorituskykyä mitattiin - ja GBS-asteikoilla. Imipramiinilla ei todettu lumeeseen verrattuna parempaa vaikutusta millään asteikolla (Reifler ym. 1989). Todennäköistä Alzheimerin tautia ja masennustilaa sairastavien keskuudessa suoritettu klomipramiinin vaikutuksia käsittelevä Petraccan ym. (1996) tutkimus toteutettiin seuraavasti. Aluksi oli yhden viikon pituinen wash out jakso, jota seurasi kuuden viikon lume- tai klomipramiinihoito. Tämän jälkeen oli kahden viikon wash out jakso, jonka jälkeen ryhmien hoito vaihdettiin kuuden viikon ajaksi. Ensimmäisten kuuden viikon hoidon jälkeen -asteikko osoitti merkitsevän eron ryhmien välillä: 82 % lääkeaineryhmästä ja 30 % lumeryhmästä oli remissiossa. Jälkimmäisen kuuden viikon aikana lääkeainetta saaneen ryhmän masennustilat lievittyivät merkitsevästi edelliseen lumehoitojaksoon verrattuna ja lopulta asettuivat samalle tasolle klomipramiinilla aloittaneen ryhmän kanssa. Teho säilyi klomipramiiniryhmässä kahden viikon wash out jakson ja kuuden viikon lumejakson aikana, vaikka vaikuttavaa lääkettä ei annettu. Molempien ryhmien lumehoidon aikana kognitiivinen suoriutuminen () parani merkitsevästi verrattuna jaksoon, jolloin annettiin klomipramiinia Muistipotilaiden masennustilojen lääkehoidon vaikutukset systemoitu katsaus

4 KATSAUS 2506 Muut lääkkeet. Epätyypillisistä masennuslääkkeistä oli tehty kolme lumekontrolloitua, satunnaistettua tutkimusta. Ensimmäinen tehtiin käyttäen markkinoilta poistettua maprotiliinia (Fuchs ym., 1993), toinen moklobemidilla (Roth ym. 1996) ja kolmas venlafaksiinilla (de Vasconcelos Cunha ym. 2007). Maprotiliinin vaikutusta lievissä masennustiloissa arvioitiin 64:n lääkeainetta saaneen ja 63 lumeryhmäläisen keskuudessa. Masennustilan pääasiallisena määritysmenetelmänä käytettiin ilmeiden videointia. Mikään mittari ei osoittanut merkitsevää eroa lääkeaine- ja lumeryhmien välillä. Maprotiliini on poistettu markkinoilta sen voimakkaan kouristuskynnystä alentavan vaikutuksen vuoksi. Tämän aineiston kattavin tutkimus oli suoritettu moklobemidin vaikutuksista. Kuuden viikon tutkimukseen osallistui 511 pääasiassa vaikeaa masennustilaa sairastavaa muistipotilasta. Vaikutuksia arvioitiin -asteikolla. Se osoitti lääkeaineen merkitsevästi lumetta tehokkaammaksi. Täydelliseen remissioon parani 56 % moklobemidiryhmässä ja 37 % lumeryhmässä. Moklobemidia saaneiden kognitiivinen suorituskyky parani lumeryhmään verrattuna, joskin -summapistemäärän kasvu oli vähäistä (moklobemidiryhmä 2,6 pistettä ja lumeryhmä 1,9 pistettä). Venlafaksiinin vaikutusta lievissä ja keskivaikeissa masennustiloissa arvioitiin MAD- RS- ja CGI-asteikoilla. Molempien ryhmien masennusoireet lievenivät, eikä ryhmien välillä ollut merkitseviä eroja. Remissio todettiin 57 %:lla venlafaksiiniryhmästä ja 65 %:lla lumeryhmästä. Pohdinta Tutkimusten laatu. Kattava kirjallisuushaku tuotti vain 11 satunnaistettua, lumekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta muistipotilaiden masennuslääkehoidon vaikutuksista. Niiden aineistoihin kuului yhteensä potilasta, joista 511 oli mukana moklobemidin vaikutuksia käsittelevässä tutkimuksessa. Toiseksi laajimman tutkimuksen aineiston koko oli 131, ja muiden tutkimusten potilasmäärät olivat alle viisikymmentä. Aineistot olivat siis yleensä pieniä. Tutkimusten kesto vaihteli kuudesta kahteentoista viikkoon. Tämä on lyhyt aika masennustilojen hoidossa, koska masennuslääkkeiden teho yleensä ilmaantuu vasta 2 4 viikon hoidon jälkeen. Vasteen ilmaantuminen saattaa iäkkäillä viedä vieläkin kauemmin. Tutkimuksissa on siis laadullisia puutteita. Muistipotilaiden masennustilojen vaikeusastetta on vaikea arvioida. Luotettavimpina mittareina pidetään - ja -lomakkeita. Mittareista ainoastaan on kehitetty muistipotilaiden masennustilojen arviointia varten. Muut on alun perin kehitetty keski-ikäisten, kognitiivisesti terveiden potilaiden masennustilojen ja niiden vaikeusasteen määrittämiseen. Niiden käyttö saattaa jopa vääristää tuloksia. Masennustilan arviointiin käytetyt mittarit olivat varsin heterogeenisia, joten tulosten vertailu on vaikeaa. Tulevaisuudessa tutkimuksiin olisi valittava yhtenäinen menetelmä, joksi -lomakkeisto on sopivin. Lääketutkimuksiin liittyvän julkaisemisharhan merkitys tulee ottaa huomioon julkaistuja tutkimuksia arvioitaessa. Julkaisemisharha on saattanut vaikuttaa muistipotilaiden masennuslääkehoitoja käsittelevien satunnaistettujen, lumekontrolloitujen tutkimusten vähäisyyteen. Turner ym. (2008) ovat arvioineet Yhdysvaltojen Food and Drug Administrationiin (FDA) ilmoitettujen 74 tutkimuksen perusteella masennuslääketutkimusten julkaisuharhaa. He totesivat, että 51 %:ssa kaikista ilmoitetuista tutkimuksista on saatu positiivinen tulos ja 49 % on tuottanut negatiivisen tai kyseenalaisen lopputuloksen. Kuitenkin 94 %:ssa kaikista julkaistuista tutkimuksista tulos on positiivinen. Easterbrookin ym. (1991) tutkimuksen mukaan myönteiseen tulokseen johtanut masennuslääketutkimus julkaistaan 12 kertaa todennäköisemmin kuin kielteisen tai kyseenalaisen tuloksen antanut. Masennustilojen lääkehoitoja koskevissa tutkimuksissa julkaisuharha on huomattavasti suurempi kuin kaikissa lääkeainetutkimuksissa yhteensä: kaikkiaan positiiviseen tulokseen johtaneet tutkimukset julkaistaan 2,3-kertaisella todennäköisyydellä. J. Saarinen ym.

5 YDINASIAT 88Masennuslääkkeiden tehoa muistisairaiden masennustiloissa on tutkittu vain vähän, ja tulokset ovat ristiriitaisia. 88Masennuslääkkeet vaikuttanevat myönteisesti muistisairaiden vaikeissa masennustiloissa, mutta lisää tutkimuksia tarvitaan. 88Masennuslääkkeitä ei voida suositella muistisairaiden lievien masennustilojen hoitoon. 8 8 Psykososiaalisen tuen tulee kuulua muistisairaiden masennustilojen hoitoon, olipa depressio minkäasteinen tahansa. Tulokset. Lääke- ja lumeryhmien välille saatiin merkitsevä ero vähintään yhdellä mittarilla vain neljässä tutkimuksessa. Jokaisessa tutkimuksessa masennusoireet lievittyivät lääke- ja lumeryhmässä huomattavasti. Lumehoitoihin saatiin selvä vaste, ja moni potilas parani täydelliseen remissioon. Tutkittavia tuettiin lääkehoitojen lisäksi erilaisilla psykososiaalisilla interventioilla, joihin hoitohenkilökunta koulutettiin. Yhteenkään tutkimukseen ei kuulunut kolmatta vertailuryhmää, jossa hoitona olisi ollut vain lume tai lääkeaine ilman lääkkeettömään hoitoon perustuvaa interventiota. Lumehoitojen myönteiset vaikutukset saattavat perustua potilaiden lisääntyneeseen tukemiseen ja ohjaukseen. Psykososiaaliset hoitomenetelmät lienevät vaikuttaneet myönteisesti myös lääkeryhmien paranemiseen. Masennustilan vaikeusasteen merkitystä lääkehoidon vaikutusten kannalta on vaikea arvioida tutkimusten pienen määrän johdosta. Lääkkeillä saatiin myönteisiä vaikutuksia neljässä niistä seitsemästä tutkimuksesta, joiden potilaat koostuivat vaikeaa masennustilaa sairastavista tai joko vaikeaa tai keskivaikeaa taikka joko vaikeaa tai lievää masennustilaa sairastavista. Lääkehoidolla ei ollut tehoa niiden neljän tutkimuksen perusteella, joiden potilaat sairastivat lievää tai keskivaikeaa masennustilaa. Tulokset viittaavat masennuslääkkeiden myönteisiin vaikutuksiin vain muistipotilaiden vaikeissa masennustiloissa. Masennusoireiden lisäksi seurattiin kognitiivisen suorituskyvyn muutoksia, ja mittarina käytettiin tavallisesti -lomakkeistoa. SSRI-lääketutkimuksissa -summapistemäärä ei parantunut. Trisyklisiä masennuslääkkeitä käsittelevissä tutkimuksissa summapistemäärä pieneni lääkeaineryhmissä mutta lumeryhmissä se kasvoi hieman. Kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemisen syynä saattavat olla trisyklisten masennuslääkkeiden antikolinergiset vaikutukset. Potilaiden kognitiivinen suoriutuminen ei yleensä parantunut masennustilan paranemisesta huolimatta. Masennuslääkkeiden haittavaikutukset. Trisykliset masennuslääkkeet aiheuttavat pääasiassa antikolinergisia haittavaikutuksia, kuten suun kuivumista, näköhäiriöitä, ummetusta, väsymystä, huimausta ja asentohypotensiota. Myös sydämen johtumisajat saattavat pidentyä hoitoannoksillakin. Tämä on kuitenkin ongelma lähinnä vain haarakatkospotilailla. Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät aiheuttavat etenkin hoidon alkuvaiheessa rauhattomuutta, pahoinvointia, päänsärkyä ja vatsavaivoja. Vanhuksilla on kuvattu, kylläkin harvinaisena haittavaikutuksena, hyponatremiaa ja verenvuototaipumuksen lisääntymistä. Venlafaksiinin ja moklobemidin haittavaikutusprofiilit ovat samantyyppiset kuin SSRIlääkkeiden (Kivelä ja Räihä 2007). Serotoniinisyndrooma on masennuslääkkeiden vakavin haittavaikutus. Iäkkäillä tai muistipotilailla sen vaara on suurempi kuin keski-ikäisillä. Masennuslääkkeiden yhteiskäyttö esimerkiksi tramadolin ja karbamatsepiinin kanssa lisää serotoniinioireyhtymän vaaraa. Masennuslääkettä käyttävien iäkkäiden ja muistipotilaiden seuranta on tärkeää. Mielialan muutos, agitaatio, myoklonus, hyperrefleksia, hikoilu, vapina, ripuli, koordinaatiohäiriöt ja lämmönnousu kuuluvat oireyhtymän löydöksiin (Kivelä ja Räihä 2007). Fluoksetiinin käyttöä vanhuksilla tulisi välttää, sillä sen puoliintumisaika on poikkeuksellisen pitkä, 84 tuntia eli 2 3 kertaa pidempi kuin muiden SSRI-lääkkeiden. Fluoksetiini on myös vahva CYP2D6:n estäjä, joten se suurentaa tiettyjen beetasalpaajien, rytmihäiriö Muistipotilaiden masennustilojen lääkehoidon vaikutukset systemoitu katsaus

6 KATSAUS lääkkeiden, psykoosilääkkeiden ja opioidien pitoisuuksia (Kivelä ja Räihä 2007). Päätelmät Muistipotilaiden masennustilojen lääkehoitoa on tutkittu erittäin vähän. Tämä on todellinen puute, kun otetaan huomioon masennustilojen yleisyys tässä potilasryhmässä ja niiden merkitys potilaille, omaisille, hoitohenkilökunnalle ja yhteiskunnalle. Laajan haun perusteella aiheesta on tehty vain yksitoista laadukasta, satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta, ja niistäkin kaksi käsittelee trisyklisiä masennuslääkkeitä. Tämä systemoitu katsaus osoittaa, että masennuslääkkeiden tehosta muistipotilaiden tai dementiaa sairastavien masennustiloissa ei ole riittävästi hyvälaatuisia tutkimuksia ja tulokset ovat ristiriitaisia. Näytönaste on enintään C, ehkä mieluummin D. Näytön puutteellisuus ei kuitenkaan ole sama asia kuin hoidon tehottomuus. Masennuslääkkeillä näyttäisi olevan myönteisiä vaikutuksia muistipotilaiden vaikeissa masennustiloissa, joskin tuloksia voidaan pitää tältäkin osin vain viitteellisinä. Lievien masennustilojen paranemista masennuslääkkeet eivät edistä. Trisyklisiä masennuslääkkeitä ei voida suositella iäkkäiden hoitoon niiden antikolinergisten ja ortostatismia aiheuttavien haittavaikutusten takia. Masennuslääketutkimukset viittaavat lumelääkkeiden myönteisiin vaikutuksiin, mikä osoittanee psykososiaalisilla hoidoilla olevan myönteisiä vaikutuksia tässä potilasryhmässä. Masennustilat ovat etiologialtaan monitekijäisiä. Niiden taustalla on erilaisia biologisia, psykologisia, sosiaalisia ja muitakin tekijöitä, joten niissä on sovellettava monentyyppisiä hoitomuotoja. Trisyklisiä masennuslääkkeitä turvallisempien uusien lääkeaineiden kehittämisen johdosta ei ole tarpeellista tutkia ensin mainittujen lääkkeiden vaikutuksia muistipotilaiden masennustiloissa. SSRI- ja muiden uudemman polven masennuslääkkeiden tehoa tulisi tutkia suurilla potilasmäärillä ja riittävän pitkäkestoisilla lumekontrolloiduilla tutkimuksilla. Tutkimuksiin olisi sisällytettävä myös pitkäaikaisseuranta, ja vaikutuksia olisi arvioitava masennusoireiden lisäksi fyysistä ja kognitiivista toimintakykyä sekä elämänlaatua määrittävillä mittareilla. Muistipotilaiden omaisten ja heitä hoitavien työntekijöiden psyykkistä ja fyysistä rasittuneisuutta tulisi niin ikään mitata. JAAKKO SAARINEN, LL Turun yliopisto, yleislääketiede ja Etelä-Karjalan terveyskeskus, Lappeenranta Lemminkäisenkatu Turun yliopisto SIRKKA-LIISA KIVELÄ, LKT, professori, ylilääkäri Turun yliopisto, yleislääketiede ja TYKS, yleislääketieteen yksikkö ja Satakunnan sairaanhoitopiiri ISMO RÄIHÄ, LKT, professori, ylilääkäri Turun yliopisto, yleislääketiede ja TYKS, yleislääketieteen yksikkö ja Turun kaupunginsairaala, geriatria Summary 2508 The effects of antidepressive drugs among the patients with memory disturbances a systematic review The aim was to provide a systematic review of the effects of antidepressive drugs on depression among the aged with memory disturbances or dementia. Randomized, controlled trials (RCT) published in were searched in Medline (PubMed) and Cochrane databases. The material consisted of 11 original RCT s. Depressive symptoms declined in many studies both in the active drug group and in the placebo group. Only four trials showed a statistically significant difference between an active drug and a placebo in decreasing depressive symptoms. Psychosocial support was arranged in all trials, which may eplain the positive effects of placebo and gives support to the conclusion about the importance of psychosocial treatment of depression. Antidepressive drugs may be effective in treating major depression among the aged suffering from memory disturbances or dementia, but more studies are needed. The side effects of tricyclic antidepressants are problematic in the aged, and they should not be prescribed. J. Saarinen ym.

7 KIRJALLISUUTTA Ballard C, Bannister C, Solis M, Oyebode F, Wilcock G. The prevalence, association and symptoms of depression amongst dementia sufferers. J Affect Disord 1996; 36: Burns A, Jacoby R, Levy R. Psychiatric phenomena in Alzheimer disease. III: dis orders of mood. Br J Psychiatry 1990; 157:81 6. Cummings JL, Ross W, Absher J, Gornbein J, Hadjiaghai L. Depressive symptoms in Alzheimer disease: assessment and determinants. Alzheimer Dis Assoc Disord 1995;9: de Vasconcelos Cunha UG, Lopes Rocha F, Avila de Melo R, ym. A placebocontrolled double-blind randomized study of venlafaine in the treatment of depression in dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24: DeBettignies BH, Mahurin RK, Pirozzolo FJ. Insight for impairment in independent living skills in Alzheimer s disease and multi-infarct dementia. J Clin Ep Neuropsychol 1990;12: Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, Matthews DR. Publication bias in clinical research. Lancet 1991;337: Fuchs A, Hehnke U, Erhart C, ym. Video rating analysis of effect of maprotiline in patients with dementia and depression. Pharmacopsychiatry 1993;26: Förstl H, Burns A, Luthert P, ym. Clinical and neuropathological correlates of depression in Alzheimer s disease. Psychol Med 1992;22: Herrmann N, Lanctôt KL. Pharmacologic management of neuropsychiatric symptoms of Alzheimer disease. Can J Psychiatry 2007;52: Juva K. Dementia ja depressio. Duodecim 2007;123: Kivelä SL, Räihä I. Iäkkäiden lääkehoito. Kapseli 35. Helsinki: Lääkehoito ja KELA Lyketsos CG, Steinberg M, Tschantz J, Norton M, Steffens D, Breitner JC. Mental and behavioral disturbances in dementia: findings from the Cache County study on memory in aging. Am J Psychiatry 2000(a); 157: Lyketsos CG, Sheppard JM, Steele CD, ym. Randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of sertraline in the treatment of depression complicating Alzheimer s disease: initial results from the Depression in Alzheimer s Disease study. Am J Psychiatry 2000(b);157: Lyketsos CG, Olin J. Depression in Alzheimer s disease: overview and treatment. Biol Psychiatry 2002;52: Lyketsos CG, DelCampo L, Steinberg M, ym. Treating depression in Alzheimer disease: efficacy and safety of sertraline therapy, and the benefits of depression reduction: the DIADS. Arch Gen Psychiatry 2003;60: Magai C, Kennedy G, Cohen CI, Gomberg D. A controlled clinical trial of sertraline in the treatment of depression in nursing home patients with late-stage Alzheimer s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2000;8: Mayer LS, Bay RC, Politis A, ym. Comparison of three rating scales as outcome measures for treatment trials of depression in Alzheimer disease: findings from DIADS. Int J Geriatr Psychiatry 2006;21: Migliorelli R, Tesón A, Sabe L, Petracchi M, Leiguarda R, Starkstein SE. Prevalence and correlates of dysthymia and major depression among patients with Alzheimer s disease. Am J Psychiatry 1995;152: Nyth AL, Gottfries CG, Lyby K, ym. A controlled multicenter clinical study of citalopram and placebo in elderly depressed patients with and without concomitant dementia. Acta Psychiatr Scand 1992;86: Petracca G, Tesón A, Chemerinski E, Leiguarda R, Starkstein SE. A double-blind placebo-controlled study of clomipramine in depressed patients with Alzheimer s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8: Petracca GM, Chemerinski E, Starkstein SE. A double-blind, placebo-controlled study of fluoetine in depressed patients with Alzheimer s disease. Int Psychogeriatr 2001;13: Reifler BV, Teri L, Raskind M, ym. Double-blind trial of imipramine in Alzheimer s disease patients with and without depression. Am J Psychiatry 1989; 146:45 9. Reifler By, Larson E, Hanley R. Coeistence of cognitive impairment and depression in geriatric outpatients. Am J Psychiatry 1982;139: Rosenberg PB, Drye LT, Martin BK, ym. Sertraline for treatment of depression in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2010;18: Roth M, Mountjoy CQ, Amrein R. Moclobemide in elderly patients with cognitive decline and depression: an international double-blind, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 1996;168: Schneider B, Maurer K, Frolieh L. Dementia and suicide. Fortschr Neurol Psychiatr 2001;69: Starkstein SE, Mizrahi R. Depression in Alzheimer s disease. Epert Rev Neurother 2006;6: Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008;358: Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, ym. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatr Res 1983;17: Zubenko GS, Moosy J, Kopp U. Neurochemical correlates of major depression in primary dementia. Arch Neurol 1990; 47: Zubenko GS, Moosy J. Major depression in primary dementia: clinical and neuropathologic correlates. Arch Neurol 1988;45: Zweig RM, Ross CA, Hedreen JC. The neuropathology of aminergic nuclei in Alzheimer s disease. Ann Neurol 1988; 24: Sidonnaisuudet JAAKKO SAARINEN: Ei sidonnaisuuksia. SIRKKA-LIISA KIVELÄ: Toiminut Novartiksen, Oy Leiras Ab:n ja Oy Lundbeck Ab:n täydennyskoulutta jana. Johtaa yhdessä professori Ismo Räihän kanssa Oy Leiras Ab:n ja Nycomedin kustantamaa nukahtamis- ja unilääkkeiden vieroitustutkimusta, jossa vieroitus perustuu lääkkeettömiin hoitoihin ja pitkävaikutteiseen melatoniiniin. Näillä sidonnaisuuksilla ei ole vaikutuksia tähän artikkeliin. ISMO RÄIHÄ: Toiminut luennoitsijana useissa lääketehtaiden järjestämisessä koulutustilaisuuksissa. Johtaa yhdessä professori Sirkka-Liisa Kivelän kanssa Oy Leiras Ab:n ja Nycomedin kustantamaa nukahtamis- ja unilääkkeiden vieroitustutkimusta, jossa vieroitus perustuu lääkkeettömiin hoitoihin ja pitkävaikutteiseen melatoniiniin. Näillä sidonnaisuuksilla ei ole vaikutuksia tähän artikkeliin Muistipotilaiden masennustilojen lääkehoidon vaikutukset systemoitu katsaus

8 KATSAUS Internet-oheisaineisto. Tiedonhaussa käytetyt termit. Medline-tietokannasta tehdyssä haussa käytetyt MeSH-termit ( Dementia/drug therapy [Mesh] OR Depression/drug therapy [Mesh] OR Depressive Disorder/drug therapy [Mesh]) AND ( Memory [Mesh] OR Memory Disorders [Mesh]) AND ( MetaAnalysis [Publication Type] OR MetaAnalysis as Topic [Mesh] OR Randomized Controlled Trials as Topic [Mesh] OR Randomized Controlled Trial [Publication Type]). Täydentävä tiedonhaku tehtiin , ja hakusanat olivat: (((( Memory Disorders [Mesh] OR Dementia [Mesh]) AND ( Antidepressive Agents/adverse effects [Mesh] OR Antidepressive Agents/ therapeutic use [Mesh] OR Depression/ drug therapy [Mesh] OR Depressive Disorder/drug therapy [Mesh])) OR (( Memory Disorders/drug therapy [Mesh] OR Dementia/drug therapy [Mesh]) AND ( Depression [Mesh] OR Depressive Disorder [Mesh]))) AND ( MetaAnalysis [pt] OR Meta-Analysis as Topic [mesh] OR Randomized Controlled Trials as Topic [mesh] OR Randomized Controlled Trial [pt] OR randomized control*[tiab] OR randomised control*[tiab] OR (controlled[ti] AND randomiz*[ti]) OR (controlled[ti] AND randomis*[ti]) OR systematic[sb])) NOT (( Dementia/drug therapy [Mesh] OR Depression/drug therapy [Mesh] OR Depressive Disorder/drug therapy [Mesh]) AND ( Memory [Mesh] OR Memory Disorders [Mesh]) AND ( MetaAnalysis [Publication Type] OR MetaAnalysis as Topic [Mesh] OR Randomized Controlled Trials as Topic [Mesh] OR Randomized Controlled Trial [Publication Type])). Cochrane-tietokannasta tehdyssä haussa käytetyt tekstitermit Antidepressive Agents; /therapeutic use, Dementia; Depression; Depressive Disorder; Memory Disorders; /drug therapy, Randomized Controlled Trial, Meta-analysis, Controlled Clinical Trial, Systematic Review, aged or ageing or aging or older or elder* or geriatr* or gerontol*. J. Saarinen ym.

9 Internet-oheisaineiston TAULUKKO. Tulokset iäkkäiden muistipotilaiden masennuslääkehoidosta tehdyissä kontrolloiduissa satunnaistetuissa tutkimuksissa. Tutkimus Mittarit Potilaiden määrät, diagnoosit ja ikä Hoidon kesto (viikkoa) Päätulokset Mittarikohtaiset tulokset +/ + SSRI-lääkkeet Nyth ym MADRS CGI DSM-III Sitalopraami 15, lume 8 Muistihäiriö ja lievä tai keskivaikea masennustila Ikä 65 v 6 Sitalopraamin tehosta ei voitu tehdä päätelmiä CGI MADRS GBS Lyketsos ym DSM-IV Sertraliini 12, lume 10 Todenn. AD ja vaikea masennustila Keski-ikä 77 v 12 Sertraliinilla parempi teho Kliininen arvio ADL Magai ym Gestalt state CMAI AFBS Ilmeet Sertraliini 17, lume 14 Loppuvaiheen AD ja lievä masennustila (10 %:lla vaikea) Keski-ikä 89,2 v Kaikki naisia 8 Sertraliinilla ei parempaa tehoa Gestalt scale CMAI AFBS Ilmeet Petracca ym CGI HAM-A FIM DSM-IV Fluoksetiini 17, lume 24 AD ja lievä tai vaikea masennustila 23,2 Keski-ikä 70,8 v 6 Ei merkitsevää eroa CGI HAM-A FIM Lyketsos ym ADL NPI Sertraliini 24, lume 20 AD ja vaikea masennustila 12 Sertraliinilla parempi teho HDRS ADL NPI Rosenberg ym madcs-cgic DSM-IV Sertraliini 67, lume 64 Lievä tai keskivaikea AD ja keskivaikea tai vaikea masennustila Keski-ikä 79 v 12 Ei merkitsevää eroa madcs-cgia Trisykliset masennuslääkkeet Reifler ym Imipramiini 13, lume 15 AD ja vaikea masennustila Keski-ikä 72 v 8 Masennustila lievittyi yhtä paljon DRS Petracca ym FIM Klomipramiini 12, lume 12 AD ja vaikea tai lievä masennustila Ikä v Masennustila lievittyi klomipramiiniryhmässä ja kognitio parani lumeryhmässä FIM Muut lääkkeet Fuchs ym Videointi GDS Maprotiliini 64, lume 63 (Maprotiliini poistettu markkinoilta haittavaikutuksien vuoksi) AD ja lievä masennustila 8 Ei merkitsevää eroa GDS Videointi Roth ym DSM-III GDS SCAG CGAE BGP Moklobemidi, lume y Muistisairaus ja vaikea masennustila Ikä > 60 v, keski-ikä 74,6 v 6 Moklobemidilla enemmän tehoa SCAG CGAE BGP de Vasconcelos Cunha ym DSM-IV MADRS Venlafaksiini 14, lume 17 Muistisairaus ja lievä tai keskivaikea masennustila Ikä 60 v 6 Venlafaksiinilla ei tehoa lumeeseen verrattuna MADRS CGI 2511 Lyhenteiden selitykset seuraavalla sivulla

10 = Hamilton Rating Scale for Depression = Cornell Scale for Depression in Dementia = Mini-Mental State Eamination NPI = The Neuropsychiatric Inventory CGI = Clinical Global Impression Scale MADRS = Montgomery-Åsberg Depression Rating scale HAM-A = Hamilton Rating Scale for Aniety FIM = Functional Independence Measurement ADL = Activities of Daily Living AFBC = Aversive Feeding Behavior Scale CMAI = Cohen-Mansfield Agitation inventory DRS = Dementia Rating Scale BGP = Rating Scale for Geriatric Patients CGAE = Clinical Global Assessment of Efficacy SCAG = Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale GDS = Geriatric Depression Scale SSRI = selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä madcs-cgic = modified Alzheimer s Disease Cooperative Study Clinical Global Impression of Change