Vanhojen ja uudempien masennuslääkkeiden

Transkriptio

1 Lääkehoito Esa Leinonen Trisykliset masennuslääkkeet muodostivat depression lääkehoidon perustan ja 1960-lukujen vaihteesta lähtien lähes kolmen vuosikymmenen ajan luvun alkupuolella saatiin käyttöön uusia valmisteita, joita kutsuttiin usein toisen polven masennuslääkkeiksi. Vaikka nämä olivat osittainen edistysaskel masennuksen lääkehoidossa, ne eivät korvanneet vanhempia trisyklisiä masennuslääkkeitä. Tällä vuosikymmenellä entistä selektiivisemmät lääkkeet ovat pitkälti syrjäyttäneet nämä vanhemmat valmisteet. Uudet masennuslääkkeet ovat vanhoja turvallisempia, mikä on parantanut erityisesti riskiryhmien hoitomahdollisuuksia. Toisaalta vaikeaa masennusta sairastavilla saattavat trisykliset masennuslääkkeet edelleen joskus olla tehokkaampia, erityisesti sairaalahoidossa. Vanhojen ja uudempien masennuslääkkeiden tehosta on vaihtelevia käsityksiä. Osa tutkijoista pitää trisyklisiä ja uusia masennuslääkkeitä yhtä tehokkaina, osa taas katsoo esimerkiksi serotoniiniselektiivisten valmisteiden jäävän teholtaan trisyklisiä heikommiksi etenkin kaikkein vaikeimpien depressioiden hoidossa. Vertailututkimuksissa uusia masennuslääkkeitä on tavallisimmin verrattu imipramiiniin, joka ei enää ole Suomessa markkinoilla. Tutkimukset ovat antaneet hieman toisistaan poikkeavia tuloksia, mutta useimmiten valmisteiden välillä ole havaittu tehoeroa (Shaw ym. 1986, Young ym. 1987). Joissakin tutkimuksissa trisyklinen masennuslääke on ollut tehokkaampi (Danish University Antidepressant Group 1990, Leinonen ym. 1997), mutta eräässä tutkimuksessa on saatu serotoniiniselektiivisellä masennuslääkkeellä parempi vaste (Fabre ym. 1996). Varsinkin klomipramiini näyttää menestyneen hyvin tehovertailussa uudempien lääkkeiden kanssa (Danish University Antidepressant Group, Leinonen ym. 1997). Toisaalta uusien ja vanhojen masennuslääkkeiden sivuvaikutusprofiili on hyvin erilainen; yleensä uusilla masennuslääkkeillä on ollut vähemmän ja lievempiä haittavaikutuksia kuin vanhoilla. Kun niin sanotut toisen polven masennuslääkkeet tulivat käyttöön parikymmentä vuotta sitten, käytiin vastaavaa keskustelua silloisten uusien tulokkaiden ja trisyklisten masennuslääkkeiden mahdollisista tehoeroista. Toisen polven masennuslääkkeet eivät kuitenkaan missään vaiheessa korvanneet trisyklisiä kliinisessä käytössä. Vaikka depression hoitokäytännöissä on viimeisten kymmenen vuoden aikana tapahtunut oleellinen muutos ja serotoniiniselektiiviset tai kaksikanavaiset masennuslääkkeet ovat nykyisin useimmiten ensisijaisia, säilyttävät trisykliset masennuslääkkeet paikkansa erikoistilanteissa. Trisykliset masennuslääkkeet Depressiopotilaista 2/3 3/4 hyötyy trisyklisistä masennuslääkkeistä. Edellytykset hoidon onnistumiselle ovat erityisen hyvät, jos potilaan oirekuvaan liittyy melankolisia piirteitä. Lääkeannoksen säätäminen pitoisuusmääritysten avulla lisää usein hoidon tehokkuutta. Trisyklisten masennuslääkkeiden hoitovaikutukset ilmenevät hitaasti, 2 6 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Vaikeissa depressioissa ja laitoshoidossa näitä lääkkeitä pidetään edelleen joskus ensisijaisina. Depression lisäksi eräät trisykliset ma- Duodecim 1999; 115:

2 Taulukko 1. Vanhojen masennuslääkkeiden käyttöalueita ja sivuvaikutuksia. Depressio Paniikki Pakko- Vanhukset Väsyttävä Anti- Asento- Kouristus- Sydänoireet kolinergi hypotensio kynnys vaikutus 1. polvi amitriptyliini doksepiini klomipramiini nortriptyliini trimipramiini polvi maprotiliini mianseriini tratsodoni = ei vaikutusta, ++++ = erittäin voimakas vaikutus sennuslääkkeet ovat käyttökelpoisia myös esimerkiksi pakko-oireisen häiriön ja kroonisen kivun hoidossa (taulukko 1). Vaikutusmekanismit. Erot monoaminien takaisinotossa ja reseptorivaikutuksissa tuottavat kullekin tämän ryhmän lääkkeelle hieman erilaisen kliinisen ja sivuvaikutusprofiilin. Trisykliset masennuslääkkeet (esim. amitriptyliini, doksepiini, imipramiini, klomipramiini, nortriptyliini, trimipramiini) vaikuttavat sekä noradrenaliinin että serotoniinin soluunottoon. Noradrenaliinia ja serotoniinia pidetään keskeisinä välittäjäaineina mielialan säätelyssä. Eri valmisteiden vaikutukset näihin hermoverkkoihin painottuvat hieman eri tavoin; klomipramiinilla on esimerkiksi voimakas vaikutus serotoniinin soluunottoon, kun taas nortriptyliinin vaikutus painottuu noradrenergiselle puolelle. Tämä ilmenee kyseisten lääkeaineiden toisistaan poikkeavina sivuvaikutuksina hoitoa aloitettaessa. Klomipramiinihoidon alkuvaiheen haittavaikutukset hikoilu, päänsärky ja pahoinvointi ovat osittain samoja kuin serotoniiniselektiivisillä masennuslääkkeillä. Sen sijaan nortriptyliini voi tavanomaisten antikolinergisten vaikutuksen lisäksi aiheuttaa takykardiaa, vapinaa ja levottomuutta. Lisäksi trisyklisillä masennuslääkkeillä on runsaasti reseptorivaikutuksia, jotka ovat yhteydessä sekä hoidollisiin että haittavaikutuksiin. Esimerkiksi beetareseptoreiden määrä ja herkkyys eräillä aivoalueilla vähenevät, kun potilasta hoidetaan useamman viikon ajan trisyklisellä masennuslääkkeellä. Tämä liittyy ajallisesti depression korjaantumiseen, ja se katsotaan yleisesti erääksi antidepressiivisen vaikutuksen taustamekanismiksi. Myös esimerkiksi 5HT 2 -reseptoreiden määrä vähenee pidemmän hoidon yhteydessä, mutta tämän seikan yhteys hoitovasteeseen on epäselvempi. Lisäksi näiden keskeisten mielialaa säätelevien hermoverkkojen välillä on voimakas keskinäinen säätely ja riippuvuus. Vaikka eri valmisteiden akuutin neurokemiallisen vaikutuksen painopiste vaihtelee, eivät niiden laadulliset vaikutukset hoidon jatkuessa poikkea kovinkaan paljon toisistaan. Myös hoidollisten vaikutusten alkamisnopeus näyttää tämän ryhmän lääkeaineilla olevan hyvin samanlainen. Sivuvaikutukset. Monet reseptorinsalpausvaikutukset ovat yhteydessä trisyklisten masennuslääkkeiden sivuvaikutuksiin (taulukko 1). Esimerkiksi amitriptyliinin antikolinergiset vaikutukset ovat erityisen voimakkaat, kun taas trimipramiini ja doksepiini ovat tehokkaita antihistamiineja. Trisykliset masennuslääkkeet ovatkin yleensä väsyttäviä ja saattavat aiheuttaa pidemmän hoidon yhteydessä lihomista. Sydämeen ja verenkiertoon sekä keskushermostoon kohdistuvat sivuvaikutukset vähentävät trisyklisten masennuslääkkeiden käyttökelpoisuutta näiden elinjärjestelmien sairauksista kärsivillä ja vanhuksilla. Vaaralliset sydän- ja keskushermostosivuvaikutukset riippuvat elimistön lääkeainepitoisuudesta (Preskorn ym. 1988). Trisykliset masennuslääkkeet vaikuttavat terapeuttisilla pitoisuuksilla sydämen johtorataan (Preskorn 2228 E. Leinonen

3 ym. 1988). Ne pidentävät PQ-, QRS- ja QTaikoja. Jos sydän on terve, ei tästä yleensä kuitenkaan aiheudu ongelmia (Glassman ym. 1988). Toisaalta noin puolitoistakertainen viitearvon ylitys voi joskus aiheuttaa vaarallisia johtumishäiriöitä myös terveelle (Preskorn ym. 1988). Potilaille, joilla on häiriöitä sydämen johtoradassa, suuret trisyklisten masennuslääkkeiden pitoisuudet aiheuttavat helposti vakaviakin sivuvaikutuksia. Mikäli potilaalla on jo ennen hoitoa ollut johtumishäiriö, kuten ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos tai haarakatkos, voi trisyklisen masennuslääkkeen käyttö johtaa hengenvaaralliseen johtumisaikojen pitenemiseen ja totaaliblokkiin (Glassman ym. 1988). Hoidettaessa sydäninfarktin jälkitilaa sairastavia 1Atyypin rytmihäiriölääkkeillä on havaittu kuolleisuuden lisääntyvän (Glassman ym. 1993). Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on edellä mainittu arytmioita aiheuttava ominaisuus, ei niiden käyttöä suositella sydäninfarktin jälkeen, vaikka tarkemmat tutkimustulokset puuttuvatkin (Glassman ym. 1993). Keskeinen trisyklisiin masennuslääkkeisiin liittyvä käytännön ongelma on kuitenkin asentohypotensio, jonka vaara lisääntyy vanhuksilla ja erityisesti vasodilataattoreiden ja nitraattien käytön tai kuivumisen yhteydessä (Glassman ym. 1979). Se ei korreloi seerumin lääkepitoisuuteen. Ilmaantuessaan asentohypotensio yleensä aiheuttaa lääkehoidon keskeytymisen. Nortriptyliiniä pidetään tässä suhteessa trisyklisistä masennuslääkkeistä vähiten vaarallisena (Roose ym. 1981). Trisykliset depressiolääkkeet aiheuttavat miltei säännönmukaisesti perifeerisiä antikolinergisiä sivuvaikutuksia, ainakin hoidon alussa (Preskorn 1989). Vaikutuksen voimakkuuden suhteen eri valmisteet poikkeavat kuitenkin huomattavasti toisistaan. Tähän liittyviä sivuvaikutuksia ovat mm. suun kuivuminen, ummetus, näön hämärtyminen ja virtsaretentio. Perifeerisillä antikolinergisilla vaikutuksilla ei ole yksiselitteistä yhteyttä seerumin depressiolääkepitoisuuksiin, sillä niitä ilmenee myös pienillä pitoisuuksilla. Myös keskushermostoon kohdistuvia haitallisia vaikutuksia saattaa ilmetä jo suositelluilla lääkeannoksilla erityisesti dementiapotilailla, joilla on kuvattu esiintyneen näiden lääkkeiden käytön yhteydessä huomattavaa kognitiivisen tason laskua ja toimintakyvyn heikkenemistä. Yleensä vaaralliset keskushermostoon kohdistuvat antikolinergiset vaikutukset liittyvät suuriin lääkeainepitoisuuksiin (Preskorn 1989). On esitetty, että esimerkiksi seerumin amitriptyliinipitoisuuden viitealueen ylärajan kaksinkertainen ylitys aiheuttaa sekavuutta jopa 80 %:lle potilaista (Preskorn ja Simpson 1982). Kaikki trisykliset masennuslääkkeet laskevat kouristuskynnystä. Tässä suhteessa vähiten vaarallisina pidetään trimipramiinia ja ehkä doksepiinia. Epilepsiapotilailla trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöä tulisi välttää ja valita ensisijaisesti perussairauden kannalta turvallisempia vaihtoehtoja. Pitoisuusmääritykset. Monien trisyklisten depressiolääkkeiden annoksia voidaan tarvittaessa tarkentaa pitoisuusmäärityksen avulla. Samanikäisillä ja -kokoisilla samaa sukupuolta olevilla seerumin lääkeainepitoisuudet voivat vaihdella samaa annosta käytettäessä ääritapauksessa jopa 30-kertaisesti. Käytännön kliinisessä työssä kymmenkertaiset pitoisuuserot ovat melko tavallisia. Ainakin osalla trisyklisistä depressiolääkkeistä näyttää olevan optimaalinen pitoisuusalue, jolla saavutetaan hyvä hoitovaste vähäisin sivuvaikutuksin. Trisyklisten depressiolääkkeiden pitoisuusmittauksia ei ole kuitenkaan suositeltu rutiinitoimenpiteiksi. Jos lääkehoito tehoaa odotetusti normaaleja annoksia käytettäessä tavanomaisessa ajassa, ei pitoisuusmittauksia tarvita. Sen sijaan hoitovasteen ollessa puutteellinen tai hoidettaessa riskiryhmiin kuuluvia pitoisuusmittaukset lisäävät usein hoidon tehoa ja turvallisuutta. Seerumin depressiolääkepitoisuudet kuvastavat huomattavasti paremmin lääkkeen pitoisuutta keskushermostossa kuin käytetyt annokset. Esimerkiksi aivoselkäydinnesteen amitriptyliinipitoisuus on hyvin yhteydessä seerumista mitattuun pitoisuuteen ja on noin 8 10 % tästä (Hanin ym. 1985). Toisen polven masennuslääkkeet Masennuslääkkeitä kehitettäessä on pyritty välttämään trisyklisille depressiolääkkeille tyy- 2229

4 pillisiä sivuvaikutuksia. Toisen polven masennuslääkkeet maprotiliini, mianseriini ja tratsodoni eivät ole trisyklisiä tehokkaampia, mutta niillä on eräitä etuja viimeksi mainittuihin verrattuna. Niiden vaikutukset sydämen johtorataan ja keskushermostoon ovat yleensä vähäisemmät (taulukko 1). Kuitenkin kaikkiin tämän ryhmän valmisteisiin liittyy spesifisiä sivuvaikutuksia, jotka ovat vähentäneet niiden käyttökelpoisuutta. Mianseriini on tetrasyklinen masennuslääke, jonka vaikutusmekanismi poikkeaa muista masennuslääkkeistä. Salpaamalla presynaptisia α 2 - reseptoreita se lisää noradrenaliinin eritystä. Vaikka sen on kuvattu pidentävän joskus QTaikaa, sitä pidetään sydämen kannalta trisyklisiä masennuslääkkeitä turvallisempana. Mianseriinin ei ole yleensä havaittu aiheuttavan muutoksia sydänpotilaiden EKG:ssä (Brogden ym. 1978). Sillä ei ole kliinisesti merkittävää antikolinergista vaikutusta, joten se sopii esimerkiksi dementiapotilaille (Brogden ym. 1978). Antihistamiinivaikutuksensa vuoksi se on selvästi väsyttävä etenkin hoidon alkuvaiheessa. Mianseriinin käyttöön liittyy kouristuskynnyksen huomattava aleneminen. Noin yhdelle :sta mianseriinilla hoidetusta kehittyy agranulosytoosi. Se ilmenee usein toisen hoitokuukauden aikana. Mikäli potilaalla esiintyy riskivaiheessa infektioita, esimerkiksi kurkkukipua, on täydellinen verenkuva syytä tarkistaa. Hoidon alkuvaiheessa on joskus suositeltu muutamaa rutiinimaista valkoisten verisolujen erittelylaskentaa. Maprotiliinin hoidolliset vaikutukset välittyvät pääasiassa noradrenergisten hermoverkkojen kautta. Sen antikolinergiset vaikutukset ovat vähäisemmät kuin trisyklisten masennuslääkkeiden, mutta se on silti sedatiivinen. Maprotiliinin käyttökelpoisuutta rajoittaa voimakas kouristuskynnystä laskeva vaikutus. Tajuttomuuskouristuskohtauksia on kuvattu esiintyneen hoitoannoksilla myös aiemmin terveillä potilailla (Edwards 1986). Maprotiliini on yliannoksina hengenvaarallinen, kuten trisykliset masennuslääkkeetkin. Tratsodoni salpaa 5HT 2 -reseptoreita, estää serotoniinin takaisinottoa ja vähentää noradrenergisten reseptoreiden herkkyyttä. Se ei hidasta sydämen sähköistä johtumista, mutta se voi provosoida rytmihäiriöitä niihin taipuvaisilla potilailla (Janowsky ym. 1983). Se saattaa aiheuttaa myös asentohypotensiota, joka liittyy lääkkeen huippupitoisuuteen seerumissa. Tratsodonilla ei ole käytännössä antikolinergisia vaikutuksia, mutta sillä on huomattava väsyttävä vaikutus. Tratsodoniin on liitetty harvinainen seksuaalinen sivuvaikutus, kivulias kestoerektio, joka voi johtaa impotenssiin. Pohdinta Uusien lääkkeiden myötä trisykliset masennuslääkkeet menettivät asemansa depression lääkehoidon perustana. Uudet lääkkeet eivät sinänsä ole tuoneet parannusta masennuksen lääkehoidon tehoon, mutta ne ovat aikaisempiin nähden turvallisempia ja helppokäyttöisempiä. Trisykliset masennuslääkkeet ovat kuitenkin edelleen merkittävä vaihtoehto erityisesti silloin, kun potilaalla ei ole vakavia somaattisia sairauksia tai muita lääkityksiä. Vaikea depressio, varsinkin mikäli siihen liittyy melankolisia piirteitä, on niiden parasta käyttöaluetta. Nykyisin ne kannattanee varata toisen tai kolmannen linjan lääkkeiksi ja niihin on syytä siirtyä, mikäli tyydyttävää tulosta ei ole saavutettu uudemmilla serotoniiniselektiivisillä eikä kaksikanavaisilla masennuslääkkeillä. Trisyklisillä masennuslääkkeillä on edelleen oma paikkansa myös lääkeyhdistelmissä, joita käytetään kaikkein vaikeimmin hoidettavien masennustilojen hoidossa. Kroonisen kivun lääkehoidossa trisykliset masennuslääkkeet pieninä annoksina ovat edelleen ensisijaisia ja tavallisimmin käytetty aine on amitriptyliini. Pakko-oireisen häiriön hoidossa ei uusilla masennuslääkkeillä aina ylletä klomipramiinin tehoon. Klomipramiini on usein erittäin tehokas myös paniikkihäiriössä, mikäli potilas sietää sen sivuvaikutukset. Trimipramiinilla, joka on trisyklisistä masennuslääkkeistä kaikkein sedatiivisin, on edelleen paikkansa pitkäaikaisten unihäiriöiden lääkehoidossa. Toisen polven masennuslääkkeistä on hyvä muistaa vielä mianseriini, vaikka sen johdos 2230 E. Leinonen

5 mirtatsapiini onkin sen pitkälti korvannut. Mirtatsapiinilla lienee hieman laajempi neurokemiallinen vaikutusprofiili, vaikka valmisteiden erot kliinisessä käytössä eivät aina ole kovin suuret. Mianseriinia voidaan edelleenkin käyttää esimerkiksi vanhusten depressiossa, erityisesti kun siihen liittyy unettomuutta. Samaan tarkoitukseen voidaan käyttää myös sedatiivista tratsodonia, mutta sitä koskevat suunnilleen sa- mat kardiovaskulaariset vasta-aiheet kuin trisyklisiä masennuslääkkeitä. Vaikka depression lääkehoidon mahdollisuudet ovat monipuolistuneet ja uudet lääkkeet ovat osin syrjäyttäneet vanhemmat valmisteet, on vanhemmilla edelleen paikkansa varsinkin eräissä erityistilanteissa. Trisyklisten masennuslääkkeiden ylittämätön teho ja edullisuus tekevät niistä ajoittain edelleen tarpeellisia. Kirjallisuutta Brogden R N, Heel R C, Speight T M, Avery G S. Mianserin: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in depressive illness. Drugs 1978; 16: Danish University Antidepressant Group (DUAG). Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1990; 19: Edwards J G. Antidepressants and seizures: epidemiological and clinical aspects. Kirjassa: Trimble M R, toim. The psychopharmacology of epilepsy. Chishester: John Wiley & Sons, 1986, s Fabre L, Birkhimer L J, Zaborny B A, Wong L F, Kapik B M. Fluvoxamine versus imipramine and plasebo: a double-blind comparison in depressed patients. Int J Psychopharmacol 1996; 11: Glassman A H, Bigger J T, Giardina E V, Kantor S J, Perel J M, Davies M. Clinical characteristics of imipramine-induced orthostatic hypotension. Lancet 1979; 1: Glassman A H, Pardell R, Woodring S. Cardiovascular effects of the standard tricyclic antidepressants. Clin Chem 1988; 34: Glassman A H, Roose J T, Rivelli S K, Preud homme X A. Cardiovascular effects of antidepressant drugs. Nord J Psychiatry 1993; 47 Suppl 30: Hanin I, Koslow S H, Kocsis J H, ym. Cerebrospinal fluid levels of amitriptyline, nortriptyline, imipramine and desmethylimipramine: relationship to plasma levels and treatment outcome. J Affect Disord 1985; 9: Janowsky D, Curtis G, Zisook S, Kuhn K, Resovsky K, Winter M. Ventricular arrythmias possibly aggravated by trazodone. Am J Psychiatry 1983; 140: Leinonen E, Lepola U, Koponen H, Mehtonen O-P, Rimon R. Long-term efficacy and safety of milnacipran compared to clomipramine in patients with major depression. Acta Psychiatr Scand 1997; 96: Preskorn S H. Tricyclic antidepressants: the whys and hows of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1989; 50 Suppl 7: Preskorn S H, Dorey R C, Jerkovich G S. Therapeutic drug monitoring of tricyclic antidepressants. Clin Chem 1988; 34: Preskorn S H, Simpson S. Tricyclic-antidepressant-induced delirium and plasma drug concentration. Am J Psychiatry 1982; 139: Roose S P, Glassman A H, Siris S G, Walsh B T, Bruno R L, Wright L B. Comparison of imipramine- and nortriptyline-induced orthostatic hypotension: a meaningful difference. J Clin Psychopharmacol 1981; 1: Shaw D M, Thomas D R, Briscoe M H, ym. A comparison of antidepressant action of citalopram and amitriptyline. Br J Psychiatry 1986; 149: Young J P R, Coleman A, Lader M H. A controlled comparision of fluoxetine and amitriptyline in depressed out-patients. Br J Psychiatry 1987; 151: ESA LEINONEN, dosentti, osastonylilääkäri esa.leinonen@tays.fi TAYS:n psykogeriatrian klinikka Pitkäniemi 2231