Tuman lamiinit ja niihin liittyvät taudit

Transkriptio

1 Katsaus Pekka Taimen, Hannu Kalimo ja Markku Kallajoki Tumallisten solujen tumalevyn eli laminan luultiin pitkään olevan vain tuman muotoa tukeva rakenne. Viime vuosien tutkimukset ovat kuitenkin paljastaneet, että levy ja siihen sitoutuvat proteiinit ovat mukana myös monissa tumansisäisissä tapahtumissa. Samaan aikaan näitä proteiineja koodittavista geeneistä on löydetty virheitä, jotka aiheuttavat ensisijaisesti lihas-, rasva- ja luukudokseen kohdistuvia perinnöllisiä sairauksia. Käsittelemme tuman lamiineja ja niihin liittyviä sairauksia sekä pohdimme nykytiedon perusteella kliinisiin oireisiin johtavia tautimekanismeja. S olulimaa ja tumansisäisiä rakenteita erottaa toisistaan kahden lipidikalvon muodostama tumakalvo. Eläinsoluissa tumakalvon sisäpintaa verhoaa lisäksi tumalevy (nuclear lamina). Tumakalvo, tumalevy ja tumahuokoset muodostavat yhdessä tumakotelon (nuclear envelope) (kuva 1). Tumalevy rakentuu lähes täysin säikeitä muodostavista tuman proteiineista lamiineista. Tähän mennessä lamiinigeeni tai -geenejä on löydetty kaikista tutkituista eläimistä, ja niiden lukumäärä on suhteessa eliön kehitysasteeseen: laakamadolla on yksi, banaanikärpäsellä kaksi ja ihmisellä kolme lamiinigeeniä (LMNA, LMNB1 ja LMNB2), jotka paikantuvat lokuksiin 1q11-21, 5q23-31 ja 19p13. Ihmisen lamiinit jaetaan rakenteensa perusteella A- ja B-tyyppiin. Kaikki A-tyypin lamiinit (A, C, A 10 ja C2) ovat LMNA-geenin vaihtoehtoisia silmukointituotteita, kun taas B-tyypin lamiinia B1 koodittaa LMNB1-geeni ja lamiineja B2 Kuva 1. Kaavio solun tumakotelon rakenteesta. Duodecim 2004;120:

2 ja B3 LMNB2-geeni. B-tyypin lamiineja on kaikissa elimistön soluissa, mutta A-tyypin lamiinien ilmentyminen liittyy tiettyihin yksilönkehityksen tai erilaistumisen vaiheisiin (Burke ja Stewart 2002). Lamiinien rakenteessa voidaan erottaa non-helikaaliset aminoja karboksiterminaaliset päät, joiden väliin jää pitkä α -helikaalinen osa (kuva 2). Lamiinit kuuluvat solun välikokoisia säikeitä muodostaviin proteiineihin, jotka voivat muodostaa homodimeerirakenteita sekä aminoja karboksiterminaalisten päiden yhdistyessä pitkiä säierakenteita (kuva 2) (Aebi ym. 1986). Lopullinen tumalevy muodostuu lamiinisäikeiden sitoutuessa toisiinsa kolmiulotteisiksi rakenteiksi. Useat tuman sisäkalvon proteiinit sitoutuvat edelleen lamiineihin tai kromatiiniin tai molempiin. Näistä kliinisesti tärkein on A-tyypin lamiineihin sitoutuva emeriini. Eri kehitysasteisten eläinlajien geenien vertailu on osoittanut, että lamiinit ovat toimineet evoluution aikana pohjana kaikille välikokoisille säikeille. Lamiinien tehtävät Interfaasisolussa tumalevyn on ajateltu tukevan tuman muotoa. Mitoosin alussa sykliinistä riippuvainen kinaasi (p34 cdc2 ) fosforyloi lamiinit, mikä johtaa säierakenteiden depolymerisaatioon ja lamiinien vapautumiseen liukoisessa muodossa sytoplasmaan. Vastaavasti mitoosin loppuvaiheen defosforylaatio saa aikaan tumalevyn uudelleen järjestymisen. Apoptoosin aikana kaspaasiproteaasit pilkkovat lamiineja, mikä johtaa tumalevyn rypistymiseen ja hajoamiseen (kuva 3) (Taimen ja Kallajoki 2003). Lamiinien pilkkoutuminen onkin edellytys tuman hajoamiselle apoptoosin aikana (Ruchaud ym. 2002). Lamiinit ovat mukana myös monissa muissa tuman välttämättömissä toiminnoissa, kuten kromatiinin järjestymisessä, DNA:n replikaatiossa, lähetti-rna:n muokkauksessa ja geenien ilmentymisen säätelyssä (Burke ja Stewart 2002). Tätä tukevat tutkimustulokset, joiden mukaan lamiineja on myös tuman keskiosassa. A- ja B- tyypin lamiinien tehtävissä näyttää lisäksi olevan eroja: LMNB1- ja LMNB2-geenien ilmentymisen esto RNA-interferenssi-menetelmällä (RNAi) laukaisee soluissa apoptoosin, mutta LMNA-geenin esto ei sen sijaan vaikuta solun elinkykyyn (Harborth ym. 2001). Ilmeisesti B- tyypin lamiinit ovat solun rakenteelle välttämättömiä, kun taas A-tyypin lamiinit ovat mukana geenien ilmentymisen säätelyssä ja muissa tuman monimutkaisemmissa toiminnoissa. Kuva 2. Kaavio LMNA-geenin rakenteesta ja todennäköinen malli lamiinimolekyylien kiinnittymisestä toisiinsa. Geenin siniset eksonialueet kuvaavat proteiinin amino- tai karboksiterminaalista osaa koodittavia alueita ja punaiset α -helikaalista osaa koodittavia. Purppura kuvaa lamiini A:lle spesifistä ja vihreä lamiini C:lle spesifistä eksonialuetta ja harmaa kuvaa transloitumatonta eksonialuetta. 800 P. Taimen ym.

3 Laminopatiat ja emerinopatia Lihaskudoksen taudit luvulla löydettiin useita perinnöllisiä sairauksia, joiden taustalla on virhe lamiineja tai lamiineihin sitoutuvaa proteiinia koodittavassa geenissä (taulukko). Näistä taudeista ensimmäinen, X-kromosomissa periytyvä Emery Dreifussin lihasdystrofia (XL-EDMD), kuvattiin jo vuonna EDMD osoittautui kuitenkin heterogeeniseksi taudiksi, koska samanlainen taudinkuva saattoi periytyä myös autosomissa sekä vallitsevasti (AD- EDMD) että peittyvästi (AR-EDMD). EDMD:n kokonaiskuva selvisi vasta 1990-luvulla, kun yhteys emeriiniä koodittavaan STA-geeniin (Bione ym. 1994) ja edelleen LMNA-geeniin (Bonne ym. 1999) osoitettiin. Yleisimmässä EDMD:ssä emerinopatiassa (XL-EDMD) mutaatiot paikantuvat STA-geenin lokukseen Xq28. STA:n mutaatioita tunnetaan nykyään yli 70. Autosomaalinen vallitseva (AD-EDMD) ja erittäin harvinainen autosomaalinen peittyvä muoto (AR- EDMD) puolestaan aiheutuvat mutaatioista LMNA-geenissä eli ne kuuluvat laminopatioihin (Raffaele Di Barletta ym. 2000). Emery Dreyfussin lihasdystrofioiden oireet voidaan jakaa karkeasti kolmeen vaiheeseen. Alussa kehittyy lihaskontraktuuria, useimmiten pohjelihaksiin, minkä vuoksi potilas kävelee varpaillaan. Toisessa vaiheessa ilmenee pohkeitten ohella hartiaseudun ja olkavarsien etenevää lihasheikkoutta ja lihasten surkastumista. Kolmannessa vaiheessa osa potilaista saa kardiomyopatian, joka johtaa sydämen vajaatoimintaan ja johtumishäiriöihin, jopa äkkikuolemaan jo nuorella iällä. Usein joudutaan asentamaan tahdistin. Oireiden keskimääräinen ilmaantumisikä on neljä vuotta, ja oireiden vaikeusaste vaihtelee runsaasti jopa saman mutaation omaavien yksilöiden välillä. LMNA-geenin virhe voi aiheuttaa kaksi muutakin lihaskudosta vaurioittavaa laminopatiaa: tyypin 1B lantio-hartialihasdystrofian (limb girdle muscular dystrophy associated with atrioventricular conduction disturbances, LGMD1B) (Muchir ym. 2000) ja laajentavan kardiomyopatian, johon liittyy johtumishäiriöitä (dilated cardiomyopathy with conduction system Kuva 3. Tumalevyn hajoaminen mitoosin aikana ja rypistyminen apoptoosissa. A ja B) Immunofluoresenssikuvat mitoottisesta ja kahdesta välivaiheen MCF-7-rintasyöpäsolusta. Lamiini B -värjäys (A) osoittaa, että tumalevy on hajonnut solulimaan nuolen osoittamassa mitoottisessa solussa. DNA-värjäyksessä (B) nähdään jakautuvan solun tiivistyneet kromosomit. C ja D) Konfokaalimikroskooppikuva kohdunkaulan apoptoottisesta ja välivaiheen HeLa-syöpäsolusta. Lamiinien A ja C värjäys (C) osoittaa, että tumalevy on rypistynyt nuolen osoittamassa apoptoottisessa solussa. Valomikroskooppikuvassa (D) näkyy apoptoosille tyypillistä solukalvon»kuplimista» (membrane blebbing). Kuva 4. Lihasbiopsianäyte XL-EDMD-potilaasta ja terveestä verrokista. Verrokin lihassyiden tumat värjäytyvät positiivisesti emeriinivasta-aineella (A, ruskeat). Potilaan lihassyiden tumat eivät värjäydy vasta-aineella vaan ainoastaan vastavärillä siniseksi (B). Immunoperoksidaasivärjäys, hematoksyliinivastaväri. 801

4 Taulukko. Tumalevytaudit ja niihin liittyvät mutaatiot. Tauti Mutatoitunut geeni Tunnetut mutaatiot (aminohappo + kodonin nro) Emery Dreifussin lihasdystrofia, auto- LMNA Q6X, R25P, A43T, Y45C, R50P, R50S, I63S, R89C, somaalinen vallitseva (AD-EDMD) E112, R133P, T150P, R196S + LQT , H222P, tai peittyvä (AR-EDMD) H222Y (AR-EDMD), G232E, R249Q, K261, Q294P, R336Q, E358K, M371K, G381A, R386K +/- FS, R453W, N456I, N456K, I469T, W520S, R527P, T528K, L530P, R624H (peittyvä) Emery Dreifussin lihasdystrofia, X-kromo- STA yli 70 erityyppistä mutaatiota (ks. Bonne 2002) somaalinen muoto (XL-EDMD) Lantio-hartialihasdystrofia, tyyppi 1B (LGMD1B), LMNA K208, R377H, Y481H, 536 FS autosomaalinen vallitseva Laajentava kardiomyopatia (DCM), auto- LMNA R60G, L85R, R89L, N195K, E203G, E203K, R225X, somaalinen vallitseva 320 FS, 321 FS, 466 FS, R571S, S573L, R644C Familiaalinen osittainen lipodystrofia (FPLD), LMNA V440M (peittyvä), G465D, R482W, R482L, R482Q, autosomaalinen vallitseva K486N, R582H, R584H Charcot Marie Toothin oireyhtymä tyyppi 2B1 LMNA R298C (CMT2B1), autosomaalinen peittyvä Mandibuloakraalinen dysplasia, autosomaalinen LMNA R527H peittyvä Hutchinson Gilfordin progeriaoireyhtymä, LMNA E145K, G608G (GGC>GGT), G608S autosomaalinen vallitseva (de novo -mutaatioita) Pelger Huëtin anomalia, autosomaalinen vallitseva LBR 167 FS, IVS13-2A>G, R377X, 392 FS, IVS11+1G>A, W436X, IVS del, IVS2-2A>G Greenbergin skeletaalinen dysplasia, auto- LBR emäkset (TCTTCTA>CTAGAAG) somaalinen peittyvä Geenit: LMNA = lamiinit A ja C, STA = emeriini, LBR = lamiini B -reseptori. Peittyvällä mutaatiolla tarkoitetaan tässä taulukossa mutaatioita, jotka aiheuttavat vakavan kliinisen kuvan esiintyessään samanaikaisesti jonkin toisen mutaation kanssa (yhdistelmäheterotsygootti). Pelkkä kyseinen mutaatio ei aiheuta kantajalle oireita. = deleetio, FS = lukukehyksen muutos (frame shift), X = nonsense-mutaatio, IVS = silmukointikehyksen rikkova mutaatio (intervening sequence). disease, DCM) (Fatkin ym. 1999). LGMD1B:n ja DCM:n taudinkuvat eroavat siinä määrin AD- EDMD- ja AR-EDMD-laminopatioista, että niitä pidetään erillisinä sairauksina, vaikka näiden kaikkien kliiniset oireet ovatkin samankaltaisia. LGMD1B:n pääasiallinen oire on raajojen etenevä lihasheikkous ja yleensä potilaille kehittyy sydämen rytmi- ja johtumishäiriöitä. Emery Dreyfussin lihasdystrofioista poiketen potilailla ei kuitenkaan esiinny lihaskontraktuuria. DCM:n hallitsevat oireet ovat nuorella iällä alkava sydämen kammioiden laajeneminen ja epätäydellinen supistuminen. EDMD:n tavoin LGMD1B- ja DCM-potilailla on selvästi lisääntynyt sydänperäisen äkkikuoleman riski. Muita kudoksia vaurioittavat laminopatiat. Rasvakudos on toinen LMNA-geenin mutaatioiden kohdekudos. Dunniganin tyypin familiaalinen osittainen lipodystrofia (FPLD) aiheutuu pistemutaatioista eksoneissa 1, 8 ja 11 (Shackleton ym. 2000). Tyypillisesti sairaus havaitaan murrosiässä raajojen ja pakaroiden alueen ihonalaisen rasvakerroksen häviämisenä sekä rasvan kertymisenä niskan, selän ja kasvojen alueelle, 802 P. Taimen ym.

5 mikä saa aikaan cushingtyyppisen ilmiasun. Potilailla on hypertriglyseridemia ja hyperinsulinemia, mikä johtaa edelleen insuliiniresistenssiin ja tyypin 2 diabetekseen. Vain harvoilla potilailla esiintyy kliinisesti todettavia lihasoireita. Lihas- ja rasvakudoksen lisäksi LMNA-geenin mutaatio voi vaurioittaa hermostoa. Charcot Marie Toothin oireyhtymä tyyppi 2B1 (CMT2B1) on neuropatia, jossa todetaan isojen aksonien demyelinisaatiota ja degeneraatiota sekä motorisissa että sensorisissa hermoissa (De Sandre-Giovannoli ym. 2002). Pääasiallinen oire on etenevä, raajoihin painottuva lihasheikkous ja lihasten surkastuminen. Jänneheijasteet ovat selvästi vaimentuneet tai ne eivät tule esiin ollenkaan. Edellisten lisäksi on kuvattu kaksi muuta sairautta, joiden taustalla on aiemmin kuvaamaton LMNA-geenin mutaatio. Mandibuloakraalinen dysplasia on sairaus, johon liittyvät syntymänjälkeinen kasvun hidastuminen, niskan ja kasvojen alueen kehityshäiriöt, luuston epämuodostumat (mandibulaarinen ja klavikulaarinen hypoplasia, akro-osteolyysi) sekä ihon läiskämäinen pigmentaatio. Kaikilla tutkituilla potilailla on todettu sama pistemutaatio lamiinien A ja C karboksiterminaalisessa päässä (Novelli ym. 2002). Hutchinson Gilfordin progeriaoireyhtymän (HGPS) yhteys LMNA-geenin mutaatioon selvisi vasta tätä katsausta kirjoitettaessa (De Sandre-Giovannoli ym. 2003, Eriksson ym. 2003). Tauti johtaa varhaisessa lapsuudessa kasvuhäiriöihin, alopesiaan ja sklerodermaa muistuttaviin ihomuutoksiin. Potilaille kehittyy vaikea valtimokovettumistauti etenkin sepelvaltimoihin ja aivojen alueen valtimoihin, mikä johtaa kuolemaan keskimäärin 13 vuoden iässä. Muut tumalevyyn liittyvät taudit Lamiinien A ja C ja emeriinin lisäksi tumalevyn alueelta on löydetty kolmas proteiini, jota koodittavan geenin mutaatio aiheuttaa kliinisen sairauden. Lamiini B -reseptoriin (proteiini, joka sitoutuu B-tyypin lamiineihin ja kromatiiniin) liittyvä mutaatio saa aikaan Pelger Huëtin anomalian (Hoffmann ym. 2002) ja Greenbergin skeletaalisen dysplasian (Waterham ym. 2003). Pelger Huëtin anomalian tyyppilöydös on tuman ja kromatiinin epänormaali järjestyminen veren lohkotumaisissa leukosyyteissä. Heterotsygooteilla tauti ilmenee ainoastaan verenkuvan muutoksina, kun taas homotsygooteilla esiintyy lisäksi älyllistä kehitysvammaisuutta, luuston kehityshäiriöitä (mm. mikrokefalia ja lyhyet kämmenluut) ja epilepsiaa. Greenbergin skeletaalinen dysplasia on kondrodystrofia, joka johtaa homotsygooteilla ruston ja luuston vaikeaan kalsifikaatiohäiriöön ja sikiön kuolemaan jo raskauden aikana. Sairausmekanismit Vaikutukset tuman rakenteeseen. Vaikka tietämys tumalevyn rakenteesta ja eri proteiinien tehtävistä on viime vuosina lisääntynyt runsaasti, lamino- ja emerinopatioiden molekyylitason patogeneesi on edelleen epäselvä. Suurin hämmästyksen aihe on, miksi mutaatio tumalevyn proteiinia koodittavassa geenissä saa aikaan oireisia muutoksia pääasiallisesti vain lihas-, luu- ja rasvakudoksessa, vaikka näitä proteiineja on lähes kaikissa elimistön soluissa. Yhtenä vaihtoehtona pidetään sitä, että mutatoituneiden proteiinien kyky tukea tuman rakennetta on heikentynyt. Tämä voi johtaa soluvaurioihin ja kliinisiin oireisiin niissä kudoksissa, joissa solut joutuvat erityisen kovalle rasitukselle (esim. lihaskudoksessa). Toisaalta tämä ei selitä sitä, miksi potilailla esiintyy muutoksia rasvakudoksessa mutta ei esimerkiksi sileälihaskudoksessa. Apoptoosin aikana kaspaasiproteaasit pilkkovat lamiineja. On mahdollista, että tietyt mutaatiot lamiinimolekyyleissä herkistävät soluja apoptoosille ja saavat aikaan lisääntynyttä solutuhoa. Mikroskooppitutkimukset eivät kuitenkaan tue tätä teoriaa, sillä esimerkiksi EDMDpotilailta otetuissa lihasbiopsianäytteissä ei todeta lisääntynyttä apoptoosia. Vaikutukset geenien ilmentymiseen. Lamiini A sitoutuu mm. geenien ilmentymistä sääteleviin retinoblastoomaproteiiniin ja»sterol response element binding protein 1:een». Jälkimmäinen on rasvasoluille spesifinen transkriptiotekijä, joten muutokset rasvakudoksessa saattavat välittyä tätä kautta. Lamiinien tiedetään myös sitou- 803

6 tuvan heterokromatiiniin eli DNA-jaksoihin, jotka kiinnittyvät tuman reunaosiin ja joihin ei yleensä kohdistu luentaa. Näin ollen mutantin lamiinin sitoutuminen heterokromatiiniin saattaa aiheuttaa tiettyjen geenien ilmentymistä tai sen estymistä. Muiksi mahdollisiksi syiksi on ajateltu mm. häiriöitä solulimakalvoston toiminnassa. Tumakalvon sisempi ja ulompi lehti sekä solulimakalvosto muodostavat yhtenäisen kalvoverkoston ja tiedetään, että esimerkiksi lamiinien A ja C puutos aiheuttaa emeriinin vapautumisen solulimakalvostoon. Täten häiriöt kalvoverkoston toiminnassa saattavat johtaa kolesteroli- ja rasvahapposynteesin muutoksiin, rasvasolujen epätyypilliseen erilaistumiseen ja edelleen lipodystrofiaan. Vastaavasti sarkoplasmakalvoston muutokset voisivat aiheuttaa häiriöitä kalsiumin vapautumisessa ja edelleen lihassolujen toiminnassa. Lamiini B -reseptorin tiedetään osallistuvan suoraan kolesterolisynteesiin. Pelger Huëtin anomaliaa ja Greenbergin skeletaalista dysplasiaa sairastavilla mutaatio saa aikaan erään kolesterolisynteesin välituotteen kerääntymistä elimistöön. Vaikka tämän ei uskota olevan suoraan yhteydessä taudin kliinisiin oireisiin, on se jälleen osoitus siitä, että tumalevyn proteiineilla voi olla useita solun ja koko elimistön toimintaan liittyviä välttämättömiä tehtäviä. LMNAmutaation yhdistäminen Hutchinson Gilfordin progeriaoireyhtymään on entisestään monimutkaistanut tulkintaa tautien syntymekanismeista, sillä lamiinit A ja C näyttävät vaikuttavan myös valtimokovettumistaudin syntyyn ja ihmisen vanhenemiseen. Tumalevytautien diagnostiikka Tumalevytautien lopullinen diagnoosi perustuu molekyyligeneettisiin menetelmiin. Kudosnäytteiden mikroskooppitutkimuksista voi olla lisäapua. EDMD- ja LGMD1B-potilaiden lihasbiopsioissa on todettu lihassyiden koon vaihtelua ja syidensisäisten tumien lisääntymistä. Lihassyiden nekroosi ja rasva- ja sidekudoksen kerääntyminen ovat selvästi harvinaisempia löydöksiä kuin muissa lihasdystrofioissa. LMNAgeenin mutaatioissa lihasbiopsianäytteestä tehty lamiinien A ja C immunohistokemiallinen värjäys antaa usein normaalilöydöksen, sillä lähes kaikki taudit periytyvät autosomissa vallitsevasti ja terve alleeli tuottaa normaalia proteiinia. Osalla EDMD-potilaista voidaan nähdä elektronimikroskopiassa aiemmin kuvattua tumakalvon, tumalevyn ja kromatiinin hernioitumista sytoplasmaan sekä heterokromatiinin kerääntymistä tuman keskiosiin. Mm. mandibuloakraalista dysplasiaa ja Hutchinson Gilfordin progeriaoireyhtymää sairastavilla on havaittu ihon fibroblastien lamiinivärjäyksessä A-tyypin lamiinien epänormaalia pullistumista sytoplasmaan. Valitettavasti mitkään edellä mainituista löydöksistä eivät ole täysin spesifisiä ja vaihtelua voi esiintyä samankin mutaation omaavien yksilöiden välillä. XL-EDMD:n osalta immunohistokemia voi antaa käytännössä varman diagnoosin. Lähes kaikki STA-geenin mutaatiot johtavat emeriinin karboksipään puutokseen. Puuttuva alue sisältää mm. jakson, jolla emeriini kiinnittyy tumakalvoon sisempään lehteen. XL-EDMD-taudin naispuolisella kantajalla tyypillinen löydös on mosaiikkimainen emeriinivärjäytyminen, jossa osa solujen tumista värjäytyy ja osa jää värjäytymättä. Miespotilaan näytteessä ei nähdä värjäytymistä lainkaan (kuva 4). Todennäköisesti mutatoitunut emeriini ei pysty sitoutumaan tumakoteloon, vaan se vapautuu solulimaan ja hajoaa. Tulkintaa helpottaa se, että toisin kuin useimmissa perinnöllisissä lihastaudeissa immunohistokemialliset värjäykset voidaan tehdä mistä tahansa kudoksesta, joka ilmentää emeriiniä. Tähän tarkoitukseen soveltuvat esimerkiksi ihon fibroblastit ja suun limakalvon irtosolut. Värjäysmenetelmien tukena voidaan käyttää immunoblot-menetelmää, jolla saatetaan havaita emeriinin määrän vähenemä taudin kantajan soluissa ja emeriinin täydellinen puutos potilaalla. Lopuksi Tumalevytauteja sairastavien määrä on maailmanlaajuisestikin pieni ja Suomesta on toistaiseksi löydetty vain emerinopatiaa sairastavia po- 804 P. Taimen ym.

7 tilaita. Näillä sairauksilla on kuitenkin merkitystä tietyissä potilasryhmissä. Esimerkiksi emerinopatia (XL-EDMD) on toiseksi yleisin X-kromosomissa periytyvä lihasdystrofia dystrofinopatioiden (Duchennen ja Beckerin lihasdystrofia) jälkeen. Hiljattain tehty yhdysvaltalainen tutkimus osoitti, että 8%:lla laajentavaa kardiomyopatiaa sairastavista on mutaatio LMNAgeenissä (Taylor ym. 2003). Täten on todennäköistä, että myös Suomessa joillakin nuorena idiopaattiseen kardiomyopatiaan ja sydämen vajaatoimintaan sairastuneilla on LMNA- tai STAgeenin mutaatio. Näiden potilaiden DNA-tutkimukset tai immunohistokemiallinen tutkimus emerinopatian osoittamiseksi ovat paikallaan, etenkin jos löydöksiä esiintyy myös lähisukulaisilla tai potilaalla on muita lihasoireita. Tumalevyn proteiinien geenivirheitä ja niistä aiheutuvia sairauksia löydetään koko ajan lisää. Lamiineihin ja niihin liittyviin proteiineihin kohdistuva perustutkimus sekä löydetyt kliiniset oireyhtymät tuovat uutta tietoa kyseisten molekyylien tehtävistä soluissa ja eri kudoksissa. Tämä tieto on välttämätöntä kehitettäessä hoitomuotoja näihin sairauksiin. * * * Kiitämme dosentti Kirsi Huoposta (Turun yliopisto, lääketieteellinen genetiikka) asiantuntija-avusta geneettisissä kysymyksissä. Kirjallisuutta Aebi U, Cohn J, Buhle L, Gerace L. The nuclear lamina is a meshwork of intermediate-type filaments. Nature 1986;323: Bione S, Maestrini E, Rivella S, ym. Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet 1994;8: Bonne G. Defects of nuclear membrane related proteins (emerin, lamins A/C). Kirjassa: Karpati G, toim. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press 2002, s Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S, ym. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet 1999;21: Burke B, Stewart CL. Life at the edge: the nuclear envelope and human disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2002;3: De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, ym. Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 2003;17:17. De Sandre-Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, ym. Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth disorder type 2) and mouse. Am J Hum Genet 2002;70: Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, ym. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2003;25:25. Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, ym. Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease. N Engl J Med 1999;341: Harborth J, Elbashir SM, Bechert K, Tuschl T, Weber K. Identification of essential genes in cultured mammalian cells using small interfering RNAs. J Cell Sci 2001;114: Hoffmann K, Dreger CK, Olins AL, ym. Mutations in the gene encoding the lamin B receptor produce an altered nuclear morphology in granulocytes (Pelger-Huet anomaly). Nat Genet 2002;31: Muchir A, Bonne G, van der Kooi AJ, ym. Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B). Hum Mol Genet 2000;9: Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, ym. Mandibuloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-encoding lamin A/C. Am J Hum Genet 2002;71: Raffaele Di Barletta M, Ricci E, Galluzzi G, ym. Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am J Hum Genet 2000;66: Ruchaud S, Korfali N, Villa P, ym. Caspase-6 gene disruption reveals a requirement for lamin A cleavage in apoptotic chromatin condensation. EMBO J 2002;21: Shackleton S, Lloyd DJ, Jackson SN, ym. LMNA, encoding lamin A/C, is mutated in partial lipodystrophy. Nat Genet 2000;24: Taimen P, Kallajoki M. NuMA and nuclear lamins behave differently in Fas-mediated apoptosis. J Cell Sci 2003;116: Taylor MR, Fain PR, Sinagra G, ym. Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations. J Am Coll Cardiol 2003; 41: Waterham HR, Koster J, Mooyer P, ym. Autosomal recessive HEM/Greenberg skeletal dysplasia is caused by 3beta-hydroxysterol delta14- reductase deficiency due to mutations in the lamin B receptor gene. Am J Hum Genet 2003;72: PEKKA TAIMEN, LL pekka.taimen@utu.fi Turun yliopisto, kliinis-teoreettinen laitos, patologia MediCity-tutkimuslaboratorio Tykistökatu 6 A, 4. kerros Turku ja Turun biolääketieteellinen tutkijakoulu HANNU KALIMO, professori, erikoislääkäri hannu.kalimo@utu.fi Helsingin yliopisto ja HYKS:n patologian osasto Haartman-instituutti PL 21, Helsingin yliopisto ja Uppsala universitet, Institutionen för genetik och patologi, Rudbeck laboratoriet SE Uppsala, Sverige MARKKU KALLAJOKI, dosentti, erikoislääkäri markku.kallajoki@utu.fi TYKS:n patologian yksikkö Kiinamyllynkatu Turku 805