Unverricht-Lundborgin tauti (EPM1)

Transkriptio

1 Unverricht-Lundborgin tauti (EPM1) Reetta Kälviäinen Professori, ylilääkäri EPILEPSIAKESKUS

2 Unverricht-Lundborg-tauti Kuvattu Unverricht v Eestissä ja Lundborg v Ruotsissa Progressiivinen myoklonusepilepsia (EPM1) Baltic myoclonus / Baltic myoclonic epilepsy Peittyvästi periytyvä sairaus Neurodegeneratiivinen tauti

3 Muita progressiivisia myoklonusepilepsioita Laforan tauti Geenit EPM2A ja EPM2B nopeasti etenevä, johtaa kuolemaan 2-10 v diagnoosista Välimeren maat, Intia, Pakistan, Lähi-Itä, Afrikka MERFF neuronaaliset seroidilipofuskinoosit Sialidoosi Osa etenevistä ataksioista (DRPLA, IOSCA )

4 Epidemiologia Useita tapauksia Suomi (4: ) Välimeren myoklonus (Italia, Etelä-Ranska, Tunisia, Algeria, Marokko) Réunion-saari Pohjois-Amerikka Yksittäiset perheet maailmanlaajuisesti Alankomaat, Ruotsi, Arabian niemimaa, Israel, Kuuba... Alidiagnosoitu Kälviäinen R et al. 2008

5 EPM1 Suomessa Tiedossa noin 200 tapausta (geeni+ kl) Noin 3 uutta potilasta/vuosi Elinikä ei ole enää lyhentynyt kuten ennen Tosin ennenaikaista kuolleisuutta edelleen Pneumonia Itsemurhat Äkkikuolemat

6 Kliininen kuva Myoklonus Alkuikä 6-16 v. Erityisesti aamulla, väsyessä Ärsykeherkkä (valo, ääni, stressi) Fokaaliset, multifokaaliset ja yleistyvät; Spontaanit, toimintaan, refleksiin, ärsykkeisiin liittyvät Symmetriset, asymmetriset, rytmiset, toistuvat, epäsäännölliset. Epileptiset kohtaukset Toonis-klooniset kohtaukset Myokloniset kohtaukset Poissaolo, paikallisalkuiset tajunnanhämärtymiskohtaukset Neurologiset löydökset Myoklonus Ataksia Aktiovapina Dysartria Kälviäinen et al. 2008; Lehesjoki & Koskiniemi, 1999

7 EPM1 alkamisikä 86% tapauksista alkaa 9-13-vuotiaina, vaihtelu 6-18-vuotta myoklonia ja epileptiset kohtaukset alkavat keskimäärin 11-vuotiaana Muut oireet kehittyvät yksilöllisesti ja vähitellen Huomattavaa, että saatetaan diagnosoida vasta myöhäänkin, esim yli 50-vuotiaana

8 EPM1 taudinkulku yksilöllinen epileptiset kohtaukset saadaan suhteellisen hyvin hallintaan lääkityksellä paheneva myoklonia haittaa liikkumista, tasapainoa, puhetta, nielemistä kaatuilu joko pitkin pituuttaan tai lysähtäminen polvien pettäessä, tapaturmat, murtumat kävely leveäraiteista, puhe epäselvää raajojen koordinaatio heikkoa, vapinaa missä määrin pikkuaivovauriota?, missä määrin myokloniaa?

9 EPM1 taudinkulku yksilöllinen huonot ja hyvät jaksot saattavat vaihdella rajusti ja aiheuttaa ongelmia ymmärryksen ja avun saannissa alkoholi helpottaa oireita ja toisaalta oireet muistuttavat humalaisen/krapulaisen oireita, väärinkäsitykset

10 Diagnoosi Kliininen kuva: Myokloniat Tajuttomuus-kouristus kohtaukset Etenevä tauti EEG löydökset: Valosensitiivisyys Yleistyvät piikki- tai monipiikkihidasaaltopurskeet Kuvantamistutkimukset: normaalit Ferlazzo E et al Kälviäinen et al. 2008; Lehesjoki & Koskiniemi, 1999

11 Genetiikka Cystatin B (CSTB) Tavallisin mutaatio on toistomutaatio (dodecamer 5 - CCCCGCCCCGCG-3 ) Normaali toistoa Taudin tapauksissa - vähintään 30 toistoa (suurin - 125) Epäselvät toistoa Ei nähty ja toistoa Harvinainen stop-mutaatio Alakurtti K toistomutaatio

12 Geenitesti Oireisilta lapsilta ja nuorilta eli selvästi neurologisia löydöksiä (myokloniaa) ja eteneviä oireita mm. juoksemisessa, epätasaisella maalla kävelyssä ja tarkassa työskentelyssä epilepsiaoireiden lisäksi Ei erotusdiagnostisena testinä nuoruusiän myoklonusepilepsiassa, vaikka kohtaukset reagoisivat huonosti lääkkeille Ei oireettomille perheenjäsenille (sisaruksille), koska ei ole tautiin vaikuttavaa hoitoa

13 EPM1 taudinkulku - tutkimustieto taudinkuva ja kulku tutkittu tarkkaan Marja-Leena Koskiniemen väitöskirjassa 1974 tämän jälkeen Matti Iivanainen 1970-luvun lopulla totesi pitkäaikaisen fenytoiini-hoidon haitallisen vaikutuksen taudinkulkuun eikä kattavaa selvitystä fenytoiini-hoidon käytöstä luopumisen jälkeen ole tehty geenidiagnostiikka tarkentunut nykyisin selvää, että ennuste/fenotyyppi vaihtelee samankin perheen sisällä merkittävästi

14 Etenevän myoklonusepilepsian (EPM1) tautimekanismit Kliininen osuus Kuvaa EPM1-taudin yksityiskohtaiset kliiniset oireet ja taudinkulun sekä neuropsykologiset, elektrofysiologiset ja aivojen magneettikuvantamislöydökset, mikä tuo uutta, tarkempaa tietoa sairauden neurodegeneratiivisista piirteistä ja auttaa ymmärtämään sairauden patofysiologisia mekanismeja

15 Tutkimuspotilaat 140 EPM1 potilasta identifioitu, 44 kuollut 77 EPM1-potilasta: 5 yhdistelmäheterotsygootteja (toistomutaatio ja c.202c>t mutaatio) 72 toistomutaatiohomotsygootista potilasta 40 miestä, 37 naista; keski-ikä 33 v. (12-64 v.) Tarkka toistomutaation pituus (toistojen määrä) oli määritelty 66 potilaasta. Kaikki potilaat antoivat suostumuksensa tutkimukseen

16 Tutkimusprotokolla The Unified Myoclonus Rating Scale (UMRS) (Frucht S et al. 2002) Myoclonus severity was assessed using standard protocol from video recordings of patients performing tests from UMRS Stimulus sensitivity (Ärsykeherkkyys) Myoclonus with action (Liikkeen provosoima myoklonus) Functional tests (Toiminnalliset testit) Toiminnallinen haitta: lievä = 0-30; keskivaikea 31-59; vaikea > 60 Neuropsykologinen testaus Kuvantaminen NBS

17 Myoclonus with action Myoclonus with action Taudin alkuiän ja keston korrelaatio taudin (myoklonioihin) vaikeusasteen kanssa R 2 = -0,347 P = 0, R 2 = 0,464 P < 0, Age at onset Disease duration Vain homotsygootit (Nr = 72) Hyppönen et al., 2014

18 IQ IQ IQ IQ Taudin alkuiän, keston ja myoklonioiden PIQ/VIQ tulosten 140 neuropsykologisten VIQ R 2 = 0,242 P = 0,042 PIQ R 2 = 0,450 P = 0, VIQ R 2 = -0,434 P < 0,0001 PIQ R 2 = -0,599 P < 0, Age at onset VIQ R 2 = -0,175 P = NS PIQ R 2 = -0,303 P = 0, Myoclonus with action 125 VIQ R 2 = -0,377 P = 0,001 PIQ R 2 = -0,564 P < 0, Disease duration Functional tests 30 Hyppönen et al. 2014

19 Neuropsychological function of patients with Unverricht-Lundborg disease EPILEPSY CENTER Kuopio University Hospital Marja Äikiä Jelena Hyppönen Anna-Elina Lehesjoki Reetta Kälviäinen

20 EPM1 hoito oireiden lääkehoito epilepsiakohtausten esto myoklonian esto mielialaongelmien yms. hoito potilasohjaus ryhmämuotoiset kuntoutumiskurssit yksilöllinen kuntoutus

21 ULD-teematapaaminen Lauantai klo Epilepsialiiton keskustoimisto, Malmin kauppatie 26, Helsinki Uusia tuulia EPM1:n perustutkimuksessa Professori Anna-Elina Lehesjoki, Mitä uutta EPM1 potilastutkimuksesta? Professori Reetta Kälviäinen Luennot ovat katsottavissa suorana verkossa tai myöhemmin julkaistavana nauhoitteena osoitteessa:

22 EPM1 lääkkeet valproaatti on peruslääke lisälääkkeitä: klonatsepaami tai klobatsaami levetirasetaami (lamotrigiini) topiramaatti tsonisamidi pirasetaami myokloniaan

23 Mielialaoireiden hoito masennus, ahdistus, pelko keskustelu vertaistuki mielenterveyshoitaja, psykologi uudemmat depressiolääkket sopivat hyvin myös epilepsiaoireista kärsiville

24 Kohtauslääkkeet Harkiten Käytetään lähinnä pitkittyneisiin tajuttomuuskouristuskohtauksiin Todella harkiten myokloniaan, joita olisi hyvä pyrkiä rauhoittamaan ensisijaisesti rauhallisella, hämärällä ympäristöllä ja pidempiaikaisella tasaisella lääkityksellä Diatsepaami-rektiolit Midatsolaami- suun limakalvolle (Epistatus)

25 EPM1-potilaan pitkittyneen kohtauksen hoito pyritään tunnistamaan myokloninen status, joka hoidetaan tehostamalla valproaattia suonensisäisesti sekä bentsodiatsepiineilla suonensisäisesti, fosfenytoiini pahentaa myokloniaa Myoklonia ei välttämättä näy EEG:ssä, ei tarkoita että tilanne on toiminnallinen/psyykkinen yleistynyt tajuttomuuskouristuskohtauksella ilmenevä status epilepticus joka ei laukea bentsodiatsepiini ja valproaattilääkityksellä vaatii normaalin status epilepticuksen hoidon eli valproaatin/levetirasetaamin iv lisän ja anestesian fosfenytoiinia tulisi välttää

26 Yhteenveto EPM1-taudin varhaisempi alkuikä korreloi taudin vaikeusasteen kanssa Toistomutaation pituus korreloi taudin varhaisemman alkuiän ja poikkeavien NBSparametrien kanssa Mutaation tyyppi (toistomutaatio tai yhdistelmäheterotsygoottisuus) korreloi myös taudin vaikeusasteen kanssa. Psykomotoriset ja eksekutiivisiet toiminnot heikentyvät, ei vaikuta kielelliseen muistiin Kognitiivisten toimintojen heikkeneminen korreloi taudin vaikeusasteeseen Muut elimet: infektiot, immuunijärj,diabetes, luusto?

27 Harvinaissairaiden kokemia haasteita Vähän asiantuntijoita Taudinmääritys viivästyy Virheellisiä diagnooseja Valtaosaan harvinaissairauksia ei olemassa lääkehoitoa Perusterveydenhuollossa ei riittävästi tietoa harvinaissairauksista Hoitovastuun siirtyessä aikuisten puolelle hoidon jatkuvuus ei ole saumatonta Kokonaisvaltaisen otteen puuttuminen palvelujärjestelmässä 27

28 Sosiaalinen tuki ja kuntoutus Kuntoutus usein ainoa tarjolla oleva hoito Psykososiaalisen tuen tarve Sosiaalipalveluiden kyvystä vastata harvinaissairaiden ja heidän omaistensa tarpeisiin ei ole kokonaisvaltaista kuvaa Alueellisia eroja palveluiden saatavuudessa Palvelutarpeen arvioinnissa tulisi ottaa huomioon yksilölliset erityistarpeet