Miksi meitä närästää refluksitaudin etiopatogeneesi. Anna-Liisa Karvonen

Transkriptio

1 Refluksitauti Miksi meitä närästää refluksitaudin etiopatogeneesi Anna-Liisa Karvonen Ruokatorven alemman sulkijalihaksen spontaanien relaksaatioiden katsotaan olevan ensisijainen syy ruokatorveen suuntautuvaan mahansisällön takaisinvirtaukseen. Ruokatorvi vaurioituu, jos se puhdistuu huonosti. Puhdistumiseen puolestaan vaikuttavat ruokatorven peristaltiikka ja syljen eritys. Hiatushernia lisää takaisinvirtaustaipumusta ja hidastaa ruokatorven puhdistumista. Refluksaatin laatu ja limakalvokontaktin kesto vaikuttavat vaurioiden vaikeusasteeseen. Refluksioireet eivät useinkaan ennusta takaisinvirtauksen tai ruokatorven vaurion vaikeusastetta. Refluksitauti voi ilmetä myös epätyypillisin oirein, kuten laryngiittina, astmakohtauksina tai kurkku- ja rintakipuina, joiden syy on joko refluksaatin aiheuttama suora ärsytys tai sen laukaisema reflektorinen vaste. Krooninen refluksi voi johtaa komplikaatioihin, kuten peptiseen striktuuraan tai ruokatorven limakalvon muuntumiseen suolityyppiseksi (Barrettin metaplasia). Barrettin metaplasiaan liittyy adenokarsinooman riski. Refluksitauti johtuu tavallisesti happaman mahansisällön aiheuttamasta ruokatorven limakalvon ärsytyksestä (Dent ym. 1999). Mahansisällön ajoittainen takaisinvirtaus ruokatorveen pieninä määrinä etenkin ruokailun jälkeen on fysiologista. Kun mahansisältö eli refluksaatti aiheuttaa ruokatorveen ärsytystä, josta seuraa tyypillisiä refluksioireita, kuten närästystä tai ruokatorven limakalvovaurioita, kyseessä on refluksitauti. Toisinaan refluksitauti ilmenee epätyypillisin oirein, kuten laryngiittina, yskänä, kurkkukipuna, astmakohtauksina tai rintakipuina, tai johtaa jopa hampaiden ja suun limakalvon vaurioihin. Tässä katsauksessa selostetaan nykykäsityksiä refluksitaudin etiopatogeneesistä (taulukko 1). Refluksinestomekanismi Taulukko 1. Refluksitaudin etiopatogeneettiset tekijät. Refluksinestomekanismit Primaarinen Ruokatorven alasulkijan lepotonus Ruokatorven alasulkijan ajoittainen relaksoituminen Sekundaarinen (diafragmaattinen) Hisin kulma Pallea ja frenoesofageaalinen ligamentti Hiatushernia Mahan suun lihaskerrokset Ruokatorven alaosan vatsaontelonsisäinen sijainti Ruokatorven puhdistuminen Peristaltiikka Syljen eritys Refluksaatin laatu ja»refluksiaika» Suolahappo ja pepsiini Duodenaalineste, mm. sappi Ruokatorven limakalvon puolustusmekanismi happoa vastaan Bikarbonaatin eritys Kasvutekijöiden eritys Ruokatorven herkkyys ja refleksit Ruokatorven alemman sulkijalihaksen (LES) painemittauksella todettava tooninen kontraktio muodostaa tärkeimmän esteen mahansisällön takaisinvirtaukselle (Kahrilas 1997). LES on toiminnallinen sulkija, jonka lepopaine on normaalisti 2 4 kpa (15 30 mmhg). Sen pituus on Duodecim 2000; 116:

2 3 4 cm, josta 1 2 cm sijaitsee vatsaontelon puolella. LES relaksoituu nielemisliikkeen aikaansaaman primaarisen peristalttisen aallon edettyä ruokatorven alaosaan. Nielemisen seurauksena ilmenevä relaksaatio on yleensä lyhytkestoinen (alle 5 s). LES voi relaksoitua ajoittain myös itsestään. Ilmiön (transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR) tarkoitus on poistaa mahaan kertynyt nielty ilma röyhtäyksinä. TLESR:n saa aikaan mahan yläosan laajeneminen (Sifrim ym. 1999). Ruokatorven impedanssimittauksen avulla voidaan erotella kaasua ja nestettä sisältävät refluksit toisistaan. Terveilläkin ihmisillä TLESR:ää liittyy pystyasennossa usein refluksia, joka sisältää sekä kaasua että nestettä. Nesteinen refluksi lisää tavallisesti happamuutta ja edeltää usein kaasurefluksia. TLESR esiintyy yleensä valveilla ollessa ja pystyasennossa (Mittal ja Mc Gallum 1988, Schoeman ym. 1995). Sen kesto saattaa olla pitkä (yli 10 s). TLESR:n säätely tapahtuu ilmeisesti aivorunkotasolta kolinergisia hermoratoja pitkin eston ollessa aktiivista (Dent 1998). Typpioksidi ja vasoaktiivinen intestinaalinen peptidi (VIP) toimivat myös välittäjäaineina (Penagini ym. 1998). Atropiini estää TLESR:ää sekä terveillä että refluksipotilailla (Mittal ym. 1995, Lidums ym. 1998). Synapseja estävän gamma-aminovoihapporeseptorin agonistin baklofeenin on todettu estävän TLESR:ää (Lidums ym. 2000). Aikaisempien tutkimusten mukaan esofagiittiin liittyy matala LES:n paine, mutta uusissa tutkimuksissa %:lla esofagiittipotilaista LES:n paine on ollut joko normaali tai jopa korkea (Katzka ym. 1995). Selvästi hypotoninen LES, jolloin paine on alle 1 kpa (5 mmhg), on harvinainen. Tästä syystä TLESR:ää pidetään nykyisin tärkeimpänä primaarisena patofysiologisena tekijänä refluksin synnyssä (Mittal ja McGallum 1988). TLESR:n seurauksena ruokatorven pitkittäinen lihaskerros supistuu, ja mahansuu vetäytyy oraalisuuntaan muodostaen ns. fysiologisen hiatushernian (phrenic ampulla). Toistuva jännitys pallean ja ruokatorven välisessä ligamentissa, joka sijaitsee ruokatorvi-mahalaukkurajan kohdalla, venyttää rakenteita ja voi johtaa ennen pitkää hiatusinsuffisienssiin (Kahrilas 1997). Pallean seudun anatomialla on tärkeä merkitys refluksin estossa. Pallea ja siihen liittyvät ruokatorven ja mahansuun junktio muodostavat ns. diafragmaattisen sfinkterin. Jo ruokatorven ja mahansuun luumenien välinen kulma (Hisin kulma) estää mahansisältöä palaamasta helposti takaisin ruokatorveen. Pallealihas, frenoesofageaalinen ligamentti, mahansuun lihaskerrokset ja ruokatorven distaalisimman osan sijainti vatsaontelon puolella saavat aikaan ulkopuolisen paineen, joka pitää mahansuun sulkeutuneena (Kahrilas 1997) (kuva 1). Hiatushernian merkityksestä refluksitaudissa on esiintynyt vaihtelevia käsityksiä vuosien varrella. Kaikilla hiatusherniapotilailla ei ole refluksitautia, vaikka monilla refluksitautipotilailla on hiatushernia. Uusien tutkimusten mukaan ruokatorven alaosan korkeapaineisen vyöhykkeen paine on hiatusherniapotilailla kaksihuippuinen ja pienempi kuin henkilöllä, jolla ei ole hiatusherniaa (Kahrilas 1997, Kahrilas ym. 1999). Hiatusherniassa Hisin kulma on oiennut ja ruokatorven vatsaontelonsisäinen osa on lyhentynyt tai puuttuu ja pallean seudun rakenteiden normaali tuki LES:lle on heikentynyt. Ruokatorven puhdistuminen Ruokatorven eteenpäin vievä liike eli propulsiivinen peristaltiikka tyhjentää mahasta ruokatorveen nousseen aineksen nopeasti takaisin mahaan (Barham ym. 1993). Syljen hiilihappoanhydraasien tuottama bikarbonaatti neutraloi happamen refluksaatin (Parkkila ym. 1997). Lisäksi syljen sisältämät kasvutekijät korjaavat ruokatorven limakalvovaurioita. Ruokatorven ambulatoriset ph-mittaukset ovat osoittaneet ruokatorven happamuuden ja oireiden ja toisaalta happamuuden ja endoskooppisten löydösten välillä olevan yhteyttä (Wiener ym. 1988). Pitkäkestoiset (yli 5 min) jaksot, jolloin ruokatorven ph on alle 4, liittyvät useimmiten refluksiesofagiittiin ja oireisiin (Ghillebert ym. 1995). Suurin osa refluksista tapahtuu ruokailun yhteydessä tai sen jälkeen, mutta etenkin esofagiittipotilailla esiintyy pitkäkestoisia refluksijaksoja myös makuulla ja öisin (Barham ym. 1995). Refluksipotilaan ruokatorven puhdistuminen 1874 A-L. Karvonen

3 Ruokatorvi Hisin kulma Frenoesofageaalinen ligamentti Pallea Ruokatorven alasulkija Mahansuun lihakset Ruokatorven alasulkijan vatsaontelonsisäinen osa Maha Kuva 1. Refluksinestomekanismi. TLESR:n jälkeisestä refluksaatista on usein hidastunut vaimean motoriikan takia (Anggiansah ym. 1997). Hiatusherniapotilailla ruokatorven peristaltiikan häiriintyminen huonontaa puhdistumista (Kahrilas 1997). Refluksaatin laatu Mahasta ruokatorveen nouseva aines sisältää tavallisesti suolahappoa ja pepsinogeenia, joka aktivoituu pepsiiniksi ph:n ollessa alle 4. Mahahapon erityksen määrä ei vaikuta merkittävästi refluksitaudin syntyyn (Rai ja Orlando 1998). Refluksaatti voi sisältää myös haima- ja suolinestettä sekä sappea, mikäli esiintyy duodenogastrista refluksia. Ruokatorven alaosasta tehtyjen bilirubiinimittausten mukaan sappi näyttäisi lisäävän vaurioita, ja mm. Barrettin metaplasiaa on todettu esiintyvän enemmän potilailla, joiden refluksaatissa on sappea. Sapen osuus Barrett-muutoksen synnyssä ei ole kuitenkaan kiistaton (Boeckxstaens ja Tytgat 1996). Ruokatorven limakalvon puolustusmekanismi happoa vastaan Ruokatorven limakalvossa muodostuu hiilihappoanhydraasin vaikutuksesta bikarbonaattia ja myös epiteliaalisia kasvutekijöitä, jotka yhdessä syljen kanssa suojaavat ruokatorvea happovaurioilta (Parkkila ym. 1997). Epiteliaalisten kasvutekijöiden reseptorien määrä on tulehtuneessa ruokatorvessa suurempi kuin terveessä (Jankowski ym. 1992). Ruokatorven herkkyys ja refleksit Endoskopianegatiivisten refluksipotilaiden oireet voivat olla yhtä vaikeita kuin esofagiittipotilailla. Ruokatorven limakalvon ja seinämän herkkyys ärsykkeelle on ilmeisen yksilöllistä, eikä ambulatorista ph-mittausta voida pitää kultaisena standardina refluksitaudin diagnostiikassa. Rekisteröimällä ph-muutoksiin liittyvät oireet tutkimuksen arvo tosin saadaan para- Miksi meitä närästää refluksitaudin etiopatogeneesi 1875

4 nemaan (Wiener ym. 1988). Elektronimikroskopia on osoittanut endoskopianegatiivisen refluksipotilaan ruokatorvibiopsianäytteissä soluvälien laajentumista, joka saattaa edistää hapon kontaktia limakalvossa oleviin hermopäätteisiin ja johtaa oireisiin (Tobey ym. 1996). Ruokatorven ulkopuolisten elinten taholta tulevat oireet johtuvat vain osaksi mahansisällön suorasta joutumisesta esimerkiksi kurkunpäähän, nieluun, keuhkoihin tai suuhun (laryngiitti, faryngiitti, astma, aspiraatiopneumonia, hammasvauriot ja stomatiitti). Osan oireista epäillään saavan alkunsa vagaalisten hermopäätteiden ärsytyksestä ruokatorven alaosassa. Tästä ärsytyksestä seuraa reflektorista tietä bronkustai jopa koronaarispasmi, mutta vakuuttavaa näyttöä reflektorisesta mekanismista on vaikea saada. Osalla rintakipupotilaista, joilla ambulatorisen ph-mittauksen tulos on patologinen, saavutetaan hoitovaste haponestolääkkeillä. Muut tekijät Käsitykset elintapojen vaikutuksesta refluksitaudin syntyyn ovat epävarmoja. Tupakointi, rasvainen ruoka ja kahvi pahentavat oireita ja lisäävät refluksia, mutta niiden välttämisestä refluksitaudin hoitotoimenpiteenä on harvoin merkittävää hyötyä. Ylipainon on todettu vaikuttavan refluksitaudin esiintymiseen, mutta näyttö laihduttamisen vaikutuksesta oireisiin ja taudin kulkuun puuttuu. Helicobacter pylori -infektion hoitaminen duodenaaliulkuspotilailta näyttää jopa lisäävän refluksitaudin riskiä (Labenz ym. 1997). Erosiivista esofagiittia esiintyy useammin helikobakteerinegatiivisilla potilailla kuin -positiivisilla (Manes ym. 1999). Nykyisen käsityksen mukaan helikobakteerilla ei ole osuutta refluksitaudin synnyssä. Sen aiheuttamasta mahan rungon lievästä atrofiasta johtuva haponerityksen väheneminen voi jopa lievittää tautia. Lopuksi Refluksitaudin etiopatogeneesissä on vielä paljon tuntematonta. Mikä aiheuttaa tiheästi toistuvat TLESR:t, joita pidetään ensijaisena refluksitaudin synnyssä, on selvittämättä. Ovatko ylensyönti, runsas alkoholinkäyttö ja ylipaino syynä refluksitaudin yleistymiseen korkean elintason maissa? Seuraako helikobakteeri-infektion häviämisestä refluksitaudin lisääntyminen ja vaikeutuminen? Kirjallisuutta Anggiansah A, Taylor G, Marshall REK, Bright NF, Owen WA, Owen WJ. Oesophageal motor responses to gastro-oesophageal reflux in healthy controls and reflux patients. Gut 1997;41: Barham CP, Gotley DC, Miller R, Mills A, Alderson D. Pressure events surrounding oesophageal acid reflux episodes and acid clearance in healthy volunteers. Gut 1993;34: Barham CP, Gotley DC, Mills A, Alderson D. Oesophageal acid clearance in patients with severe reflux oesophagitis. Br J Surg 1995;82: Boeckxstaens GE, Tytgat GNJ. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of gastroesophageal reflux disease. Curr Opin Gastroenterol 1996;12: Dent J. Gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1998;59: Dent J, Brun J, Fendrick AM, ym. An evidence based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Report. Gut 1999;44 Suppl 2:S1 S16. Ghillebert G, Demeyere AM, Janssens J, Vantrappen G. How well can quantitave 24-hour intraesophageal ph monitoring distinguish various degrees of reflux disease? Dig Dis Sci 1995;40: Jankowski J, Murphy S, Coghill G, ym. Epidermal growth factor reseptors in the oesophagus. Gut 1992;33: Kahrilas PJ. Anatomy and physiology of the gastroesophageal junction. Gastroenterol Clin North Amer 1997;26: Kahrilas PJ, Lin S, Chen J, Manka M. The effect of hiatus hernia on gastro-oesophageal junction pressure. Gut 1999;44: Katzka DU, Sidhu M, Castell DO. Hypertensive lower esophageal sphincter pressures and gastroesophageal reflux: an apparent paradox that is not unusual. Am J Gastroenterol 1995;90: Labenz J, Blum AL, Bayerdorffer E, Meining A, Stolte M, Börsch G. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux oesophagitis. Gastroenterology 1997; 112: Lidums I, Checklin H, Mittal RK, Holloway RH. Effect of atropine on gastro-oesophageal reflux and transient lower oesophageal sphincter relaxations in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Gut 1998;43:12 6. Lidums I, Lehmann A, Checklin H, Dent J, Holloway RH. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA agonist baclofen in normal subjects. Gastroenterology 2000;118:7 13. Mittal RK, Mc Gallum RW. Characteristics and frequency of transient relaxations of the lower esophageal sphincter in patients with reflux esophagitis. Gastroenterology 1988;95: Mittal RK, Holloway RH, Dent J. Effect of atropine on the frequence of reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation in normal subjects. Gastroenterology 1995;109: Manes G, Mosca S, Laccetti M, Lioniello M, Balzano A. Helibacter pylori infection, pattern of gastritis and symptoms in erosive and nonerosive gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1999;34: Parkkila S, Parkkila A-K, Lehtola J, ym. Salivary carbonic anhydrase protects gastroesophageal mucosa from acid injury. Dig Dis Sci 1997;42: Penagini R, Hebbard G, Horowitz M, ym. Motor function of the proximal stomach and visceral perception in gastro-oesophageal reflux diseases. Gut 1998;42: A-L. Karvonen

5 Rai AM, Orlando RC. Gastroesophageal reflux disease. Curr Opinion Gastroenterol 1998;14: Schoeman MN, Tippett M, Akkermann LHA, Dent J, Holloway RH. Mechanism of gastroesophageal reflux in ambulant healthy human subjects. Gastroenterology 1995;108: Sifrim D, Silvy J, Holloway RH, Janssens JJ. Pattern of gas and liquid reflux during transient lower oesophageal sphincter relaxation: a study using electrical impedance. Gut 1999;44: Tobey NA, Carson JL, Alkiek RA, Orlando RC. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux-damaged human esophageal epithelium. Gastroenterology 1996;111: Wiener GJ, Richter JE, Copper JB, Wu WC, Castell DO. The symptom index: a clinically important parameter of ambulatory 24-hour esophageal ph monitoring. Am J Gastroenterol 1988;83: ANNA-LIISA KARVONEN, dosentti, erikoislääkäri anna-liisa.karvonen@tays.fi TAYS:n sisätautien klinikka PL 2000, Tampere Mitä opin 1. Keskeisin patofysiologinen tekijä refluksitaudissa on a) alemman sulkijalihaksen pieni lepopaine b) hiatushernia c) ruokatorven huonontunut puhdistuminen d) ruokatorven alemman sulkijalihaksen ohimenevät relaksaatiot (TLESR) 2. Hiatushernia on a) todettavissa kaikilla refluksioireisilla b) todettavissa useimmiten refluksioireisilla c) on refluksioireiden kannalta merkityksetön sivulöydös 3. Helikobakteerin aiheuttama pangastriitti a) voi vähentää refluksitaipumusta b) voi lisätä refluksitaipumusta c) ei vaikuta refluksitaudin oireisiin 4. Ruokatorven limakalvovaurioiden aste riippuu eniten a) refluksaatin happamuudesta b) mahahapon erityksen määrästä c) ajasta, jonka refluksaatio viipyy ruokatorvessa Oikeat vastaukset sivulla 1866 Miksi meitä närästää refluksitaudin etiopatogeneesi 1877