Gastroesofageaalisen refluksitaudin pahanlaatuinen komplikaatio: ruokatorven ja mahansuun rauhassyöpä. Eero Sihvo ja Jarmo Salo

Transkriptio

1 Refluksitauti Gastroesofageaalisen refluksitaudin pahanlaatuinen komplikaatio: ruokatorven ja mahansuun rauhassyöpä Eero Sihvo ja Jarmo Salo Ruokatorven adenokarsinooma eli rauhassyöpä on gastroesofageaalisen refluksitaudin komplikaatio. Epidemiologisesti refluksioireisto liittyy myös mahansuun rauhassyöpään. Edellä mainitut syöpätyypit ovat yleistymässä länsimaissa. Vaikka yhteys refluksitautiin on todettu, syy lisääntymiseen ei ole tiedossa. Oireiden ilmetessä nämä potilaat ovat valitettavan usein parantavan leikkaushoidon ulkopuolella. Vaikka viime vuosina on suositeltu entistä radikaalimpia leikkausvaihtoehtoja, taudin ennuste on edelleen huono. Tulevaisuudessa hoitotuloksia voidaan mahdollisesti parantaa yhdistämällä leikkaus preoperatiiviseen lääke- ja sädehoitoon. Gastroesofageaalinen refluksi on nykykäsityksen mukaan ruokatorven ja mahansuun rauhassyövän riskitekijä (Lagergren ym. 1999). Erityisesti ruokatorven alaosan rauhassyöpä liittyy refluksioireeseen ja Barrettin limakalvoon. Määritelmävaikeudet ovat hankaloittaneet ruokatorven ja mahalaukun raja-alueen eli gastroesofageaalisen junktion (GE-junktio) syöpien epidemiologisia ja etiologisia selvityksiä. Normaalisti GE-junktiosta on löydettävissä vain muutaman millimetrin matkalta mahansuulle tyypillistä limakalvoa (Ormsby ym. 1999), eikä varsinaisen anatomisen mahansuun määritelmästä ole yksimielisyyttä (Spechler 1999). GEjunktion alue käsittää distaalisen ruokatorven, varsinaisen anatomisen mahansuun ja proksimaalisen mahalaukun (kuva 1) (Siewert ja Bumm 1997). Tällä kansainvälisen konsensuskokouksen hyväksymällä luokituksella on pyritty selkeyttämään hoidon suunnittelua, vaikka tämäkään luokittelu ei perustu selkeisiin anatomisiin rajoihin. Patogeneesi Intestinaalinen metaplasia ja dysplasia ovat välivaiheita GE-junktion rauhassyöpien synnyssä (Spechler 1999). On esitetty, että kyseessä on cm Ruokatorven alaosa Mahansuu Subkardiaalinen alue Kuva 1. Gastroesofageaalisen junktion alueen luokitus Siewertin mukaan distaaliseen ruokatorveen, varsinaiseen anatomiseen mahansuuhun ja subkardiaaliseen alueeseen. Duodecim 2000; 116:

2 yksi ja sama tauti riippumatta siitä, kummalta puolelta GE-junktion limakalvorajaa se on lähtöisin (DeMeester 1997). Ruokatorven rauhassyövässä lähes kaikilta potilailta ja varsinaisen mahansuun syövässä noin puolelta on löydettävissä erilaistunutta intestinaalista metaplasiaa (Barrettin limakalvo) (Clark ym. 1994). Molemmissa syövissä epidemiologiset muutokset, sairastumisikä, sukupuolijakauma, taudin luonne ja leviäminen imusolmukkeisiin ovat hyvin samankaltaisia (Blot ym. 1991, Van de Ven ym. 1999). Merkitseviä eroja ei ole myöskään p53- geenin mutaatioiden yleisyydessä tai syöpien biokemiallisten piirteiden välillä (Mendes de Almeida ym. 1997). Miksi sitten käsitys yhdestä ja samasta taudista ei ole yleisesti hyväksytty? Varsinaisen mahansuun primaarisen limakalvovaurion aiheuttajasta on ristiriitaista näyttöä (Spechler 1999). Sekä refluksitauti että Helicobacter pylori -infektio voivat aiheuttaa intestinaaliseen metaplasiaan johtavan tulehduksen mahansuussa (Voutilainen ym. 1999). Ruokatorven rauhassyöpä on sen sijaan selkeästi refluksitaudin komplikaatio. Jatkuva gastroesofageaalinen refluksi johtaa ruokatorven limakalvovaurioon, minkä seurauksena ruokatorven normaali levyepiteeli voi korvautua erilaistuneella intestinaalisella metaplasialla (Salo ym. 1996). Tähän Barrettin limakalvoon liittyy kertainen ruokatorven rauhassyövän riski. Lisääntynyt syöpäriski on totunnaisesti liitetty pitkään (yli 3 cm) Barrettin limakalvoon. Lisääntynyttä proliferatiivista aktiivisuutta on kuitenkin todettu jo pienissäkin intestinaalisen metaplasian alueissa GE-junktion kummallakin puolella (Gulizia ym. 1999). Nykykäsitys onkin, että myös lyhyet erilaistuneen intestinaalisen metaplasian alueet ovat premaligneja muutoksia ruokatorven alaosassa (DeMeester ja De- Meester 2000). Epidemiologia Yleisyys/ Vuosi Kuva 2. Mahansuun ja ruokatorven rauhassyövän yhdistetty esiintyvyys Suomessa 20 vuoden aikana miehillä (ylempi käyrä) ja naisilla (alempi käyrä). Ruokatorven ja mahansuun rauhassyöpää esiintyy erityisesti valkoihoisilla miehillä. Suomessakin 80 % potilaista on miehiä. Länsimaissa tauti on jatkuvasti yleistymässä (Blot ym. 1991). Ruokatorven rauhassyövän suuriin lisääntymislukuihin tulee kuitenkin suhtautua kriittisesti, koska mahansuun ja GE-junktion kasvainten luokittelumuutokset, vaikeudet kasvainten lähtökohdan tunnistamisessa ja anatomisen mahansuun määritelmien eroavuudet voivat vääristää lukuja. Todennäköisesti totuudenmukaisempi kuva GE-junktion syöpien yleisyyden muutoksista saadaan yhdistämällä laskennassa sekä ruokatorven alaosan että mahansuun rauhassyöpä. Suomessa näitä syöpiä ilmaantui 1990-luvulla noin 140 vuodessa. Näin laskettuna lisäys on ollut miehillä 21 % viimeisten 20 vuoden aikana ja ruokatorven rauhassyöpä on lisääntynyt lähes 300 % samana ajanjaksona (kuva 2) (Sihvo ym. 2000). Miksi GE-junktion ja etenkin distaalisen ruokatorven rauhassyöpä lisääntyy useissa länsimaissa? Syy on edelleen epäselvä. Barrettin limakalvo on ruokatorven rauhassyövän tärkein riskitekijä. Refluksitaudin ja Barrettin limakalvon yleisyyden muutoksista ei ole kuitenkaan riittävästi tietoa, jotta voitaisiin sanoa näiden olevan mahansuun alueen ja etenkään distaalisen ruokatorven rauhassyöpien lisääntymisen taustalla. Pienet Barrett-alueet ovat kolme ja puoli kertaa yleisempiä kuin pitkät (yli 3 cm) (Hirota ym. 1999). Onkin esitetty näiden pienten Barrett-alueiden selittävän taudin lisääntymisen, vaikka niiden yleisyyden muutoksista ei myöskään ole tietoa. Ylipaino, tupakointi ja liiallinen alkoholinkäyttö näyttäisivät olevan rauhassyövän riskitekijöitä, jotka vaikuttavat GEjunktion molemmin puolin (Vaughan ym. 1995). Tupakointi ja alkoholin kulutus eivät 1908 E. Sihvo ja J. Salo

3 kuitenkaan ole länsimaissa muuttuneet siinä määrin, että muutokset selittäisivät taudin yleistymisen. Länsimaisen väestön jatkuvasti lisääntyvä ylipaino voi sen sijaan olla yksi selittävä tekijä, sillä abdominaalinen lihavuus lisää refluksitaudin riskiä. Helicobacter pylori -infektion esiintyvyys on myös vähentynyt samanaikaisesti ruokatorven rauhassyövän lisääntymisen kanssa (Chow ym. 1998). H. pylori -infektion mahdollinen suojaava vaikutus perustunee atrofiseen gastriittiin liittyvällä vähentyneellä hapontuotannolla. Taudin luonne, diagnostiikka ja levinneisyystutkimukset Yleisin joskin jo myöhäisvaiheen oire sekä ruokatorven että mahansuun rauhassyövässä on nielemisvaikeus, joka oli 66 %:lla potilaista tärkein oire suomalaisessa 1990-luvun leikkausaineistossa. Muina ensioireina voi esiintyä käänteisvirtausta, pahenevaa närästystä, laihtumista, kipuja, verioksennuksia tai anemisoitumista. Valitettavan harvoin päästään hoitamaan oireetonta potilasta Barrett-seurannan ansiosta. Taudin diagnoosi perustuu endoskopiaan ja sen yhteydessä otettuihin histologisiin näytteisiin. Myös harjasolunäyte voi varmistaa syövän. Toisinaan on mahdotonta ottaa koepaloja ennen ahtaumakohdan laajentamista. Diagnostiikan lisäksi endoskopia on tärkeä leikkaushoidon suunnittelussa. Tällöin pyritään arvioimaan, kuinka korkealta ruokatorvi tulee poistaa ja pystytäänkö se korvaamaan mahalaukulla. Ruokatorven varjoainetutkimus on nykyään harvinaisempi mutta edelleen käyttökelpoinen ensivaiheen tutkimus nielemisvaikeuden selvittelyssä. HYKS:ssa käytetään levinneisyysselvityksissä rutiinimaisesti kliinisen tutkimuksen lisäksi ruokatorven endoskooppista kaikukuvausta ja tietokonetomografiaa. Muita usein käytettyjä tutkimuksia ovat bronkoskopia, laparoskopia ja positroniemissiotomografia. Endoskooppinen kaikukuvaus antaa tarkimman käsityksen kasvaimen paikallisesta kasvusta (T-luokka) sekä lähialueiden imusolmukkeiden tilasta (N-luokka). T-luokka määrittyy oikein %:lla ja N-luokka %:lla potilaista. HYKS:ssa vastaavat luvut ovat 66 ja 72 % (Salminen ym. 1999). Resekoitavuuden arvioimisessa endoskooppisen kaikukuvauksen tarkkuus on yli 90 % (Salminen ym. 1999). Tietokonetomografian merkitys on lähinnä elinmetastaasien selvittämisessä. Imusolmukemetastaasien arvioimisessa sen herkkyys on alle 50 %. Magneettikuvauksen ei ole toistaiseksi osoitettu antavan lisätietoa tietokonetomografiaan nähden. Sen sijaan positroniemissiotomografia on eräissä syöpämuodoissa osoittautunut tarkimmaksi levinneisyyden selvittämisessä. Tutkimuksen käyttöarvo ruokatorven syövässä on vielä epäselvä. Bronkoskopia tulee tehdä epäiltäessä hengitystieinvaasiota. Laparoskopialla saatetaan välttää turha eksploratiivinen avoleikkaus. Hoito Mahansuun ja ruokatorven alaosan syöpää potevista noin 50 % on diagnoosin aikaan leikkaushoidon ulkopuolella potilaan iän, yleiskunnon tai taudin levinneisyyden vuoksi. Tällöin hoidon tärkeimpänä tavoitteena on pitää yllä nielemiskykyä. Endoskooppinen laserhoito ja metalliverkosta valmistetut laajenevat ruokatorvistentit ovat yleisimmin käytettyjä palliatiivisia hoitomuotoja. Stentit soveltuvat useimmille potilaille. Niitä käytettäessä ei tarvita toistuvia hoitokertoja jäljellä olevana yleensä lyhyenä (alle kuusi kuukautta) elinaikana kuten laserhoidossa. Nielemisongelmia voidaan helpottaa myös ulkoisella tai endoluminaalisella sädehoidolla (brakyterapia). Leikkaushoito on aiheellista vielä ruokatorven seinämänkin läpi kasvaneessa taudissa, jossa ei esiinny kasvua viereisiin elimiin eikä etäpesäkkeitä. Pyrittäessä parantavaan leikkaustulokseen tulee imusolmukemetastaasien määrän olla pieni ja rajoittunut vain paikallisiin imusolmukkeisiin. Tarvittavan leikkauksen laajuudesta ei ole yksimielisyyttä. Viime vuosina entistä radikaalimpi leikkaustekniikka on saavuttanut suosiota (DeMeester 1997, Van de Ven ym. 1999). Käytännössä tämä merkitsee useimmiten ruokatorven poistoa vena azygoksen tasolle ja proksimaalisen mahalaukun resektiota, johon yhdiste- Gastroesofageaalisen refluksitaudin pahanlaatuinen komplikaatio: ruokatorven ja mahansuun rauhassyöpä 1909

4 tään paikallisten imusolmukkeiden poisto (ns. en bloc -esofagektomia). Tällöin ruokatorvi korvataan mahalaukun loppuosalla taikka paksutai ohutsuolella. Avausvaihtoehtoja on useita; paras näkyvyys saadaan oikeasta torakotomiasta yhdistettynä laparotomiaan. Imusolmukkeiden laajaa poistoa perustellaan etenkin taudin varhaisella imusolmukemetastasoinnilla, paikallisilla imusolmukeresidiiveillä sekä levinneisyyden paremmalla arvioimisella (Clark ym. 1994). Retrospektiivisissa aineistoissa moderni radikaalimpi kirurgia on parantanut imusolmukepositiivisessa taudissa pitkäaikaisennustetta (Altorki ym. 1997). GE-junktion alueen distaalisen ruokatorven ja varsinaisen anatomisen mahansuun rauhassyövässä metastasointi eri imusolmukealueille on hyvin samankaltaista (Van de Ven ym. 1999). Tämä puoltaa näiden syöpien hoitamista samojen pääperiaatteiden mukaan riippumatta siitä, kummalta puolelta GE-junktion limakalvorajaa tauti on lähtöisin. Sen sijaan subkardiaalinen syöpä (kuva 1) hoidetaan gastrektomialla ja tarvittaessa ruokatorven alaosan poistolla riittävän marginaalin saamiseksi. Leikkauksen radikaalisuuden merkitystä arvioitaessa GE-junktion syövissä tulee muistaa, että ainoassa prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa ei todettu merkitsevää eroa pitkäaikaisennusteessa verrattaessa radikaalia en bloc -tekniikkaa ja totunnaista transhiataalista leikkausta (Hagen ym. 1993). Tässä pienehkössä aineistossa (69 potilasta) suuntaus oli kuitenkin selvästi en bloc -tekniikan eduksi. Viiden vuoden eloonjäämisosuus oli tätä tekniikkaa käytettäessä 41 % ja transhiataalista tekniikkaa käytettäessä 21 %. Jälkimmäistä tekniikkaa voidaan harkita etenkin iäkkäille, yli 75-vuotiaille, sekä yleiskunnoltaan heikommille potilaille (De- Meester 1997). Ruokatorven alaosan ja mahansuun syövän leikkaushoito on vaativaa. Leikkauskuolleisuus on useimmissa julkaistuissa aineistoissa vaihdellut välillä 5 11 % (Altorki ym. 1997). Suomalaisessa 104 potilaan aineistossa leikkauskuolleisuus oli 7.6 % ja keskimääräinen sairaalassaoloaika 27 vrk. Tavallisimmat hoitoa pitkittävät komplikaatiot ovat anastomoosivuoto ja erilaiset keuhko-ongelmat. Yleisin pitkäaikaisongelma on laajentamista vaativa anastomoosin ahtautuminen. Yhdistetty onkologinen ja leikkaushoito Sekä mahansuun että ruokatorven alaosan syöpien kuratiivisen hoidon perusta on leikkaus. On esitetty, että yhdistämällä leikkaushoito sädehoitoon ja solunsalpaajalääkitykseen voitaisiin rauhassyövän hoitotuloksia parantaa merkittävästi (Walsh ym. 1996). Preoperatiiviseen lääke- ja sädehoitoon liittyvä lisääntynyt leikkauskuolleisuus saattaa minimoida mahdollisen hyödyn. Hoitoa suositellaan kuitenkin resekoitavuuden parantamiseksi epäiltäessä kookkaiden kasvainten kasvua viereisiin elimiin. Muutoin yhdistelmähoidoista tarvitaan vielä prospektiivisia satunnaistettuja tutkimuksia niiden todellisen hyödyn selvittämiseksi. Näihin rauhassyöpiin ei ole myöskään tehokasta leikkauksen jälkeistä onkologista hoitoa (Ajani 1998). Ennuste Sekä ruokatorven että mahansuun rauhassyövän ennuste on huono. Alle 10 % potilaista elää viisi vuotta. Palliatiivisesti hoidettujen keskimääräinen elinaika on alle kuusi kuukautta. Leikattujen ennusteeseen vaikuttavat kasvaimen paikallinen kasvu (T-luokka), poiston onnistuminen riittävällä marginaalilla sekä positiivisten imusolmukkeiden määrä (N-luokka) ja suhde poistettuihin imusolmukkeisiin (DeMeester 1997). Useimmissa aineistoissa suomalainen aineisto mukaan luettuna viiden vuoden eloonjäämisosuus leikkauksen jälkeen on ollut %. Lopuksi Refluksitautiin liittyvä rauhassyöpä on lisääntymässä oleva huonoennusteinen tauti. Yhdistetyn kirurgisen ja onkologisen hoidon toivotaan tulevaisuudessa parantavan ennustetta. Toistaiseksi hyvä ennuste on ainoastaan varhaisvaiheessa, useimmiten Barrett-seurannan avulla havaituissa tapauksissa E. Sihvo ja J. Salo

5 Kirjallisuutta Ajani J. Current status of new drugs and multidisciplinary approaches in patients with carcinoma of the esophagus. Chest 1998;113:112S 119S. Altorki NK, Girardi L, Skinner DB. En bloc esophagectomy improves survival for stage III esophageal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114: Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JF Jr. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAMA 1993;265: Clark GWB, Smyrk TC, Burdiles P, ym. Is Barrett s metaplasia the source of adenocarcinomas of the cardia? Arch Surg 1994;129: Chow WH, Blaser MJ, Blot WJ, ym. An inverse relation between caga+ strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric cardia carcinoma. Cancer Res 1998;58: DeMeester TR. Esophageal carcinoma: current controversies. Semin Surg Oncol 1997;13: DeMeester SR, DeMeester TR. Columnar mucosa and intestinal metaplasia of the esophagus: fifty years of controversy. Ann Surg 2000;231: Gulizia JM, Wang H, Antonioli D, ym. Proliferative characteristics of intestinalized mucosa in the distal esophagus and gastroesophageal junction (short-segment Barrett s esophagus): a case control study. Hum Pathol 1999;30: Hagen JA, Peters JH, Demeester TR. Superiority of the extended en bloc esophagectomy for carcinoma of the lower esophagus and the cardia. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106: Hirota WK, Loughney TM, Lazas DJ, ym. Specialized intestinal metaplasia, dysplasia, and cancer of the esophagus and esophagogastric junction: prevalence and clinical data. Gastroenterology 1999;116: Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, Nyren O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999;340: Mendes de Almeida JC, Chaves P, Pereira D, Altorki NK. Is Barrett s esophagus the precursor of most adenocarcinomas of the esophagus and cardia? A biochemical study. Ann Surg 1997;226: Ormsby AH, Goldblum JR, Kilgore SP, ym. The frequency and nature of cardiac mucosa and intestinal metaplasia (IM) of the esophagogastric junction (EGJ): a population based study of 223 consecutive autopsies (abstrakti). Gastroenterology 1999;116:A273. Salminen JT, Färkkilä MA, Rämö OJ, ym. Endoscopic ultrasonography in the preoperative staging of adenocarcinoma of the distal oesophagus and oesophagogastric junction. Scand J Gastroenterol 1999;34: Salo JA, Kivilaakso EO, Kiviluoto TA, Virtanen IO. Cytokeratin profile suggests metaplastic epithelial transformation in Barrett s oesophagus. Ann Med 1996;28: Siewert JR, Bumm R. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction. IGCA Consensus Conference; 1997 April 27 30; Munich. Department of Surgery, University of Munich. Sihvo EIT, Salminen JT, Rämö OJ, Salo JA. The epidemiology of oesophageal adenocarcinoma: has the cancer of gastric cardia an influence on the rising incidence of oesophageal adenocarcinoma? Scand J Gastroenterol 2000 (painossa). Spechler SJ. The role of gastric carditis in metaplasia and neoplasia at the gastroesophageal junction. Gastroenterology 1999;117: Van de Ven C, De Leyn P, Coosemans W, ym. Three-field lymphadenectomy and pattern of lymph node spread in T3 adenocarcinoma of the distal esophagus and the gastro-esophageal junction. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15: Vaughan TL, Davis S, Kristal A, Thomas DB. Obesity, alcohol, and tobacco as risk factors for cancers of the esophagus and gastric cardia: adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995;4: Voutilainen M, Färkkilä M, Mecklin J-P, ym. Chronic inflammation at the gastroesophageal junction (»carditis») appears to be a specific finding related to Helicobacter pylori infection and gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1999;94: Walsh TN, Noonan N, Hollywood D, ym. A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1996;335: EERO SIHVO, LL, sairaalalääkäri JARMO SALO, dosentti, osastonylilääkäri jarmo.salo@hus.fi HUS:n kirurgian klinikka Haartmaninkatu HUS Gastroesofageaalisen refluksitaudin pahanlaatuinen komplikaatio: ruokatorven ja mahansuun rauhassyöpä 1911