IBD:n tulevia lääkehoitoja. Aulanko Dos. Taina Sipponen, HYKS, Vatsakeskus

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "IBD:n tulevia lääkehoitoja. Aulanko 13.05.2016 Dos. Taina Sipponen, HYKS, Vatsakeskus"

Jalmari Taisto Alanen
8 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 IBD:n tulevia lääkehoitoja Aulanko Dos. Taina Sipponen, HYKS, Vatsakeskus

2 Mitä uusilta IBD-lääkkeiltä voisi odottaa? Uudenlaisia vaikutusmekanismeja Parempi kliinisen ja endoskooppisen remission indusointi Vähemmän ylläpitohoidon tehonmenetystä Teho primaari/sekundaari TNF-alfa-salpaaja-non-respondereille Teho+turvallisuus kombinaatiohoidossa Ei/vähemmän infektio-ja komplikaatioriskiä Vähemmän yleisen IS:n riskiä Ei istukan läpi kustannustehokkuus

Vähemmän ylläpitohoidon tehonmenetystä Teho primaari/sekundaari

3 Biologisia tulossa ja tutkimuksissa 1 Vaikutus Lääkeaine Annosväli ylläpitohoidossa Antotapa Kliininen käyttö tutkimus Interleukiini 12/23-salpaaja Ustekinumabi (Stelara) 8 viikkoa (?) infuusio, injektio faasi 3 tutkimukset valmistuneet Crohn Faasi 3 UC käynnissä briakinumabi infuusio Faasi 2b negat tulos UNITI-1 UNITI-2 IM-UNITI IL-12-salpaaja BI ? injektio Faasi 2 Crohn Gastroenterology 4/2016 poster

) infuusio, injektio faasi 3 tutkimukset valmistuneet Crohn Faasi 3 UC käynnissä briakinumabi infuusio

4 Biologisia tulossa ja tutkimuksissa 2 Vaikutus Lääkeaine Annosväli ylläpitohoidossa Antotapa Kliininen käyttö tutkimus MMP-9 estäjä GS viikko? injektio UC faasi 2/3 (Gilead) Eotaksiini-1 Ab bertilimumabi? infuusio UC faasi 2 (Immune Pharmaceuticals) Paikallinen, oraalinentnf-- salpaaja AVX-470 Päivittäin? 0.2, 1.6 tai 3.5g po/vrk UC faasi 2 JCC 1/2016 (Avaxia)

injektio UC faasi 2/3 (Gilead) Eotaksiini-1 Ab bertilimumabi?

5 Ei-biologisia tulossa Vaikutus Lääkeaine Annosväli Antotapa Kliininen käyttö tutkimus Januskinaasin estäjät tofasitinibi (ent tasositinibi) (Xeljanz) BID tabletti 10mg faasi 3 tutkimukset käynnissä UC Faasi 2 Crohn ECCO2016 OCTAVE 1 ja 2 (UC): alustavat tulokset OCTAVESUSTAIN menossa Filgotinibi (selekt Jak- 1inhibitio) QD tabletti faasi 2 Crohn ECCO2016 FITZROY Muita molekyyleja SMAD7 antisense oligonucleotide Mongersen (GED-0301) Päivittäin, jaksoina? tabletti Faasi 3 Crohn käynnistyi 12/2015 (Cellgene) Sfingosiini 1- fosfaattireseptori 1- modulaatio Faasi 2 UC 1/2016 ozanimodi tabletti Faasi 3 käynnistymässä UC Ph2: Touchstone UC valmistunut NEJM 5/2016

tabletti faasi 2 Crohn ECCO2016 FITZROY Muita molekyyleja SMAD7 antisense oligonucleotide Mongersen (GED-0301) Päivittäin, jaksoina?

6 Nature Biotechnology 2011;29: Ustekinumabi

7 USTEKINUMABI CERTIFI (faasi 2b) 2012 lupaavat tulokset TNF-salpaajarefraktaarissa taudissa UNITI-1 ja UNITI-2 tutkimukset juuri julkaistu abstrakteina (UEG 2015,ECCO 2016)

8 UNITI-1: TNF-salpaajafailuret/intolerantit A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ustekinumab in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Failed or Are Intolerant to Tumor Necrosis Factor (TNF) Antagonist Therapy (UNITI-1) Keskivaikea-vaikea Crohn (CDAI ) 1:1:1 randomoitiin 1 annos lume i.v. tai USTE 130mg i.v. USTE noin 6mg/kg i.v. (260mg 55kg, 390 mg 55-85kg, 520 mg > 85 kg). Primary endpoint: kliininen vaste vko 6 (CDAI -100p tai jos baseline CDAI <150) 741 potilasta, CDAI mediaani baseline 317, CRP 9,9 51% failureita 2 TNF-salpaajalle Vko 8: IM-UNITI ylläpitostudyyn tai seuranta ad vko 20

annos lume i.v. tai USTE 130mg i.v. USTE noin 6mg/kg i.v. (260mg 55kg, 390 mg 55-85kg, 520 mg > 85 kg).

9 UNITI-1 AE ja SAE frekv. Ei eroa USTE vs lume. 1 listeriameningiitti 6mg/kg ryhmässä Kl vaste vko 6 Kl remissio vko 8 USTE n 6mg/kg USTE 130mg LUME Δ = 12,2 ja 12,8% Δ = 13,6 ja 8,6%

20 15 10 5 0 Kl vaste vko 6 Kl remissio vko 8 USTE

10 UNITI-2: TNF-salpaaja naiivit tai ei-refraktaarit A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ustekinumab Induction Therapy in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease (UNITI-2) Sama asetelma muutoin ja annostelu kuin UNITI pt randomoitiin, BL CDAI mediaani % BL kortisoni, 35% BL IS 69% TNF-salpaaja-naiiveja

Active Crohn's Disease (UNITI-2) Sama asetelma muutoin ja annostelu kuin UNITI-1 628

11 UNITI-2 AE ja SAE frekv. Ei eroa USTE vs lume. Ei opportunisti-infektioita/malign/kuolemia Kl vaste vko 6 Kl remissio vko 8 USTE n 6mg/kg USTE 130mg LUME Δ = 26,8,2 ja 23% Δ = 20,6 ja 11%

40 30 20 10 0 Kl vaste vko 6 Kl remissio vko 8 USTE

12 IM-UNITI IV ustekinumabille vastanneet randomoidaan LUME USTE 90mg/12vko sc USTE 90mg/8vko sc Jos LUME tai USTE 90mg/12vko menettää vasteen cross-over 90mg/8vko Other populations (nonresponders to prior IV ustekinumab or IV placebo) will receive ustekinumab at Week0 (either 90mg SC or 130mg IV, respectively) and continue SC ustekinumab if in response at Week8

(nonresponders to prior IV ustekinumab or IV placebo) will receive ustekinumab at Week0

13 Januskinaasin estäjät

14 Tofasitinibi: JAK 1 ja3 inhibitio Filgotinibi: JAK 1 inhibitio Cutolo M. Ther Adv Musculoskel Dis 2013;5:3-11

15 Multiple cytokine blocking

16 LDL ja HDL-kolnousu 3 pt:lla neutropenia Immunosuppressiivinen

17 OCTAVE 1 ja 2 induktiotutkimukset UC:ssa Keskivaikea tai vaikea UC (Mayo) Mukana nonrespondereita IS tai TNFalfa-salpaajille (53-58%) 4:1 randomointi TOFA 10mx2 8 vko tai LUME Sama asetelma OCTAVE 1 ja 2 Primary endpoint: kliininen remissio (total Mayo score 2, no sub score >1, and rectal bleeding sub score of 0) Secondary endpoint mm mucosal healing (Mayo sub score 0 tai 1)

Sama asetelma OCTAVE 1 ja 2 Primary endpoint: kliininen remissio (total Mayo score 2, no sub

18 Tofasitinibi induktiotutkimukset OCTAVE 1 (598pt) ja 2 (541pt), vko 8: annos 10mgx2 p.o. tai lume OCTAVE1 OCTAVE2 TOFA LUME. Remission was defined as a Mayo score of 2 points or lower, with no individual subscore exceeding 1 point, and a rectal bleeding subscore of 0.

Remission was defined as a Mayo score of 2 points or lower, with no

19 Tofasitinibi OCTAVE 1ja 2 endoskopia vko OCTAVE1 OCTAVE2 TOFA LUME Mucosal healing is defined by Mayo endoscopic subscore of 0 or 1.

20 Tofasitinibi OCTAVE 1ja 2 safety 1 kuoli aortta-aneurysman dissektioon (TOFA) Nousua kolesteroliarvoissa (tot-kol, HDL,LDL) ja kreatiniinitasossa havaittiin TOFA-ryhmässä AE ja SAE OCTAVE % ja 3.4% vs lume 59.8% ja 4.1% AE ja SAE OCTAVE % ja 4.2% vs lume 52.7% ja 8.0% Kummassakin tutkimuksessa tavallisin AE oli UC flare

TOFA-ryhmässä AE ja SAE OCTAVE 1 56.5% ja 3.4% vs lume 59.8% ja 4.

21 ECCO 2016 OP022

23 Transforming growth factor β= TGF-β1 Multifunktionaalinen sytokiini, mm. Inhiboi ja vähentää T-solujen proliferaatiota ja differentaatiota Vähentää makrofagien aktivaatiota ja dendriittisolujen kypsymistä TGF-β1 indusoi kollageenin ja fibronektiin synteesiä ja lisää fibroosia SMAD7 inhibitorinen solunsisäinen proteiini, joka interaktoi TGF-β1:n kanssa ja estää sen kinaasiaktivaatiota ja sitä kautta TGF-β1:n signaalitransduktiota solun sisällä Crohnin taudissa kohonnut

24 Mongersen SMAD7 antisense oligonukleotidi Oraalinen valmiste Vapautuu terminaalisessa ileumissa ja oik. kolonissa. Modified-release tablet, ph-dependent coating Vähän systeemistä absorptiota Matalat seerumi/plasmapitoisuudet

25 Monteleone G ym. NEJM 372;12:

26 Mongersen: randomoitu 2-sokko, lumekontrolloitu tutkimus, faasi v luminaalista Crohnia, CDAI endoskooppisesti/uä/mri/tt dokumentoitu inflammaatio TI ja/tai oik.kolon vuoden sisällä Steroideille refraktaari tai riippuvainen tauti Ei endoskooppista sisäänottokriteeriä Ekskluusio: ylä-gi kanavan Crohn, transversum tai distaali tauti perianaalifistelöivä tauti Strikturoiva tauti Ekstraintestinaalimanifestaatiot Raskaus+imetys Prednisoni <40mg/vrk ja stabiili IS sallittu Anti-TNF-alfaa ei 90 vrk ennen 39%:lla normaali CRP-baseline

27 Mongersen 2 viikon randomoitu 2-sokko, lumekontrolloitu tutkimus, phase2 17 keskusta, Italia+Saksa 1:1:1:1 randomointi lume/10mg/40mg/160mg mongersenia/vrk 2vko Primaari endpoint: CDAI <150 vrk 15. pysyen 2 vko Evaluointi vrk 15,28, 84 Turvallisuus (erit. komplementtiaktivaatio)

30 CRP-vastetta ei saatu:

32 Mongersen Experimental: GED mg x 12 weeks followed by periodic 160 mg GED0301 GED mg once daily (QD) for 12 weeks; followed by placebo QD for 4 weeks; followed by alternating GED mg QD for 4 weeks and placebo QD for 4 weeks, until the the Week 52 Visit Experimental: GED mg x 12 weeks followed by periodic GED mg GED mg once daily (QD) for 12 weeks; followed by placebo QD for 4 weeks; followed by alternating GED mg QD for 4 weeks and placebo QD for 4 weeks, until the Week 52 Visit Experimental: GED mg x 12 weeks followed by continuous GED mg GED mg once daily (QD) for 12 weeks; followed by continuous GED mg QD, until the Week 52 Visit Experimental: Placebo Placebo once daily (QD) until the Week 52 Visit

33 Danese S ym. GUT epub ahead of print

Samankaltaiset tiedostot

Ulosteen kalprotektiinimääritys kliinikon näkemys

Ulosteen kalprotektiinimääritys kliinikon näkemys SKKYn ja Sairaalakemistit ry:n koulutuspäivät 16.11.2012 Dosentti, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri Taina Sipponen 1 Kalprotektiinijulkaisut