Alkoholi- ja huumeriippuvuuden neurobiologiaa

Transkriptio

1 Alkoholi- ja huumeriippuvuuden neurobiologiaa Esa Korpi Helsingin yliopisto, biolääketieteen laitos, farmakologia Diagnosis of drug dependence in humans Intense craving or compulsive urge for a drug Impaired control over drug usage Withdrawal symptoms when stopping or reducing drug use Increased tolerance Drug use takes the center stage of life Continued drug use in spite of acknowledged severe social or health consequences 3 or more symptoms repeatedly or longer than one month within a 12 month period needed for the diagnosis

2 Riippuvuuden mekanismit Toistettu ja haluttu huumeannostelu (altistus) Farmakologiset vaikutukset reseptoreissa (huumekohtaiset tekijät) Hermosolujen mukautuminen (yleiset ja yksilökohtaiset aivojen muovautumistekijät) - nopeat reseptoritoleranssi- ja mukautumisvasteet (mm. AMPA ja NMDA reseptorien muutokset) - toisiolähettimien muutokset (PKA, MAPK, DARPP-2, ) - geeni-ilmentymisen laajat muutokset Euforia Herkistyminen Toleranssi Vieroitusoireet Pakonomainen käyttö ja huumehimo Pysyvät muistinomaiset muutokset - geenien säätelyssä - hermosolujen vasteissa huumeille - hermosolujen rakenteissa Aivojen sähköinen ärsytys on palkitsevaa (Olds & Milner: Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain, J. Comp. Physiol. Psychol. 47: ,1954) James Olds ( ) Aivojen sähköinen ärsytys on rankaisevaa (Delgado, Roberts & Miller: Learning motivated by electrical stimulation of the brain, Am. J. Physiol. 179: ,1954)

3 Aivojen palkkiomekanismit Käyttäytymistä vahvistavia mekanismeja: positiivinen ja negatiivinen vahvistaminen Motivaation perusta Aivojen pohjaosien rakenteita Osallisina normaalissa käyttäytymisessä Osallisina erilaisissa kohtuuttomuuksissa, kuten alkoholi- ja huumeaddiktiossa ja obesiteetissa Plastisia muovautuvia hermoverkostoja Addiktioissa tärkeät hermovälittäjäaineiden radat (O Brien & Gardner, 2005)

4 C N Huumeiden yhteisenä vaikutuskohtana dopamiinihermosolut opiaatit GHB +/- sosiaalinen ympäristö, stressi, ehdollistuminen, muistot, vieroitusoireet nikotiini VTA dopamiinihermosolu ketamiini fensyklidiini amfetamiinit, kokaiini opiaatit, NAc alkoholi, liuottimet kannabis kannabis rauhoittavat lääkeaineet -/? LSD - Huumeiden molekulaariset farmakologiset vaikutuskohdat aivoissa (liite!) amfetamiinit kokaiini useat muuntohuumeet monoamiinien kuljetusproteiinit G-proteiineihin liittyneet reseptorit presynaptinen hermosolu postsynaptinen hermosolu Neurotransmitterin aktivoimat ionikanavareseptorit alkoholi nikotiini fensyklidiini ketamiini hypnootit sedatiivit anesteetit G-proteiinit ja niiden aktivoimat kanavat entsyymit LSD opiaatit tetrahydrokannabinoli gamma-hydroksibutyraatti kofeiini?alkoholit? kofeiini

5 Many drugs of abuse induce LTP in VTA DA neurons after a single in vivo administration (modified from Kauer & Malenka, 2007) VTA DA neuron Escalation to increased consumption by extended availability: an increase in brain reward threshold (Ahmed et al., Nat Neurosci 2002)

6 Huumeriippuvuuden aivoradat motivaatio huumeen hankkimiseen huumehimo pakonomaisuus palkkio (Koob & Le Moal, 2006) Vain osa vuoden aikana määrättyä huumetta käyttäneistä kehittää aineelle riippuvuuden (Substance abuse and mental health services administration, 2003; Koob & Le Moal, 2006)

7 Riippuvuuden syntyminen toleranssi, herkistyminen euforia riippuvuus ALTISTUS vieroitusoireet +/- pakonomainen, kompulsiivinen käyttö riippuvuussairaus

8 Huumeriippuvuuden neurobiologiset muutokset oppiminen, farmakologia toleranssi euforia hermoratojen aktivaatio spesifisten reseptorien välityksellä riippuvuus reseptori- ja toisiolähetit ALTISTUS riippuvuussairaus vieroitusoireet +/- kompulsiivinen käyttö pysyvät muutokset hermoradoissa, hermosoluvauriot Rankaisevat tapahtumat huumeriippuvuudessa toleranssi, herkistyminen (euforia) dysforia riippuvuus ALTISTUS vieroitusoireet +/- repsahdukset pakonomainen, kompulsiivinen käyttö riippuvuussairaus sosiaaliset ongelmat, terveyden heikkeneminen, mielenterveyden heikkeneminen

9 (Lancet 2010)

10 Alkoholin aineenvaihdunta Alkoholidehydrogenaasi (ADH) sytoplasmassa CH 3 CH 2 OH + NAD + CH 3 CHO + NADH + H + fomepitsoli Sytokromi CYP450 2E1 järjestelmä mikrosomeissa CH 3 CH 2 OH + NADPH + H + + O 2 CH 3 CHO + NADP+ + 2H 2 O Katalaasi peroksisomaalisen rasvahappojen hapettumisen ( H 2 O 2 ) jälkeen CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 CH 3 CHO + 2H 2 O Aldehydidehydrogenaasi (ALDH) mitokondrioissa CH 3 CHO + NAD + + H 2 O CH 3 COOH + NADH + H + disulfiraami (Antabus) NADH:n hapettuminen mitokondrioiden hengitysketjussa NADH + H + + ½ O 2 NAD + + H 2 O Kun ADH on saturoitunut, alkoholi tuottaa jopa puolet elimistön energiatarpeesta! Alkoholin vaikutukset neuroadaptaationa (Littleton)

11 Alkoholin akuutit vaikutukset ja mekanismit (Littleton) Alkoholin vieroitusoireiden oletetut mekanismit (Littleton)

12 Alkoholin vaikutukset GABA ja glutamaattireseptoreihin GABA Cl - Cl - EtOH GABA A R acute chronic Cl - NMDAR Glu Ca 2+, Na + Ca 2+, Na + Ca 2+, Na + Gly EtOH acute chronic Fetaalialkoholisyndrooma - alkoholi on teratogeeninen - pysyviä elinvaurioita ja käyttäytymisen ja oppimisen puutteita - korkeat kertakäyttö-annokset vaarallisempia kuin jatkuva matala käyttö? 2 (Ikonomidou et al. Science 287: 1056, 2000)

13 Alkoholismityypit: Cloningerin tyyppi 1 ja 2 (Cloninger, Science 1987) Alkoholismin lääkehoito Vieroitusoireet: kouristusten esto bentsodiatsepiineillä tai epilepsialääkkeillä Alkoholinjuomisen vähentäminen lääkkeillä varsinkin kognitiivisen terapiaan yhdistettynä: Disulfiraami (Antabus) + (- ihonalaiset kapselit) Naltreksoni, nalmefeeni + Akamprosaatti (erityisluvalla) + Ondansetroni + (nuoret alkoholistit) Topiramaatti +/- Ketiapiini +/- SSRI - Bentsodiatsepiinit - Alkoholiongelmaisen hoito, Käypä hoito suositus,

14 Naltreksoni, oraalisesti tehokas opioidiantagonisti t 1/2 4 h, maksa- ja ekstra-hepaattinen metabolia > 98%; aktiivinen metaboliitti: 6- -naltreksoli, pitoisuus > 10x (t 1/2 13 h), sivuvaikutukset? Yhdistetään muuhun (kognitiiviseen) terapiaan, yksin tehoton? 50 mg naltreksonia => -opioidi-reseptorien blokkaus, t 1/2 n h! => reseptorien supersensitiivisyys!? sivuvaikutukset: < 10%?, pahoinvointi, päänsärky, huimaus, tuskaisuus, erektio, vatsakrampit, kivuliaisuus kontraindikaatiot: akuutti hepatiitti tai maksan vajaatoiminta (>300 mg annoksilla maksatoksinen), opiaattien käyttö tai vieroitusvaiheen alku Naltreksonihoito auttaa enemmän OPRM1 118Galkoholisteja (Asp40) (Anton et al. Arch Gen Psychiat 2008) Alkoholin vapauttaa DA enemmän OPRM1 118G-henkilöillä (Asp40) (Ramchandani et al. Mol Psychiat 2011) Alkoholin suurkulutukset alarajat miehet: g/viikko eli ad 24 annosta/viikko naiset: g/viikko eli ad 16 annosta/viikko kertakäytön rajat: miehet 80 g (7 annosta) naiset 60 g (5 annosta) annos = 12 g alkoholia = 1 keskiolut, lasillinen viiniä tai annos väkeviä

15 Alkoholiannokset Juoma Annos 1 pullo keskiolutta tai siideriä = 1 1 lasillinen (12 cl) viiniä = 1 1 pullo A-olutta = 1,3 1 lasi mietoa viiniä (12 cl) = 1 1 viskipaukku = 1 1 IV-tuoppi (0,5 l) = 2 pullo mietoa viiniä (75 cl) = 6 pullo väkevää viiniä (75 cl) = pullo viinaa (50 cl) = 13 Alkoholin käytön aiheuttamat elimelliset aivo-oireyhtymät ja käyttäytymisen häiriöt (ICD-10) äkillinen päihtymystila haitallinen käyttö riippuvuusoireyhtymä vieroitusoireet vieroitusoireet, joihin liittyy sekavuustila (delirium) psykoottinen häiriö (aistiharhaisuus, paranoia, mustasukkaisuus) amnestinen oireyhtymä (Korsakoff) jäännöstilana esiintyvä tai viivästynyt psykoottinen reaktio Alkoholiongelmaisia on suuri määrä kaikkien kliinisten erikoisalojen potilasaineistossa!

16 Alkoholin terveysvaikutukset: J-käyrä koronaaritaudin riskin ja alkoholinkulutuksen välillä (Corrao et al., Prev Med 2004) Terveysriskit < 25 g/pv alkoholin kulutukselle (Corrao et al., Prev Med 2004)