Hannu Alho, professori, Helsingin yliopisto

Transkriptio

1 PÄIHDELÄÄKETIEDE / ALKOHOLISAIRAUDET RUORA2017 Alkoholiriippuvuuden kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä Hannu Alho, professori, Helsingin yliopisto hannu.alho@helsinki.fi Päihdelääketieteen kurssi,

2 Päihderiippuvuus Fyysinen RIIPPUVUUS ( Dependence ) ADAPTAATIO TOLERANSSI VIEROITUSOIREET HENKILÖ VOI OLLA FYYSISESTI RIIPPUVAINEN ILMAN ETTÄ HÄNELLÄ OLISI PAKONOMAISTA TARVETTA KÄYTTÄÄ AINETTA Psyykkinen ja fyysinen RIIPPUVUUS (Addiction) PAKONOMAINEN PÄIHTEEN KÄYTTÖ, JOTA YKSILÖ EI PYSTY HALLITSEMAAN JA JOKA JOHTAA VAKAVIIN TERVEYDELLISIIN, PSYKOLOGISIIN JA SOSIAALISIIN ONGELMIIN ICD-10, DSM-5

3 Päihderiippuvuusoireyhtymän, F 1x.x, lääketieteellinen määritelmä On monioireinen sairaus, jossa on kehittynyt psyykkinen ja fyysinen riippuvuus aineeseen, aineen sietokyky on lisääntynyt ja vieroitusoireita ilmaantuu käytön loputtua Riippuvuusoireyhtymä: ICD-10, vähintään kolme seuraavista oireista on todettu yhtäaikaisesti vähintään kuukauden ajan, tai mikäli yhtämittaiset ajanjaksot ovat yli kuukautta lyhyempiä, ne on todettu toistuvasti viimeksi kuluneen vuoden aikana: himo, halu ottaa ainetta heikentynyt kyky hallita käyttöä vieroitusoireita sietokyvyn kasvu käyttö elämän keskeinen asia käyttö jatkuu huolimatta sen aiheuttamista tiedostetuista haitoista

4

5 Päihderiippuvuuden kehittymiseen vaikuttavat tekijät Addiktiopotentiaali Käyttö Neurokemialliset Geneettiset (20-50%) Sosiaaliset/ympäristö Altistavat/suojaavat geenit

6 Perintö- ja ympäristötekijöiden merkitys alkoholin käyttötapaan (suurkulutus) eri ikäkausina Genetic Influences Percent Variance Common Environmental Influences Age (Years) The changing influence of genetic and common environmental factors on drinking behaviour during adolescence. Data for age 14 illustrate influences on initiation of drinking (FinnTwin12-17); data for all other ages illustrate influences on drinking frequence from FinnTwinn16-25 study. Rose et al

7 (meskaliinikaktus)

8 Aivot ja alkoholi

9 Neurobiology/physiology of Addiction Addictive disorders, Addictions Addictive processes Definitions Environment Aberrant Genes motivation reward Addiction potentiality Tolerance Impaired behavioral inhibition Dopamine receptors Dopamine Serotonin Impaired affect regulation Cortisol Serotonin Dopamine Norepinephrine Endocannabinoids Dopamine Dopamine receptors Serotonin Norepinephrine Opioid receptors Endorphines Dynorphines GABA GABA receptors Endocannabinoids CREB D-FosB DARPP-32 Galanin Orexin Substance P MCs MC receptors Leptin Glucocorticoids Glutamate Endorphines

10 Opiaattiriippuvuus ja aivot Opiaattiriippuvainen verrokki Kivisaari R, Kähkönen S, Puuskari V, Jokela O, Rapeli P, Autti T, Magnetic resonance imaging of severe, longterm, opiate-abuse patients without neurologic symptoms may show enlarged cerebrospinal spaces but no signs of brain pathology of vascular origin., Arch Med Res Sep-Oct;35(5):

11 Morfiinin transmitterivaikutukset: hermosoluja NA:ssa

12 Kokaiinin transmitterivaikutukset

13

14 Acute alcohol exposure affects many neurotransmitters Alcohol Acute Trans mitter Effect GABA Glutamate Serotonin Dopamine Opioids Sedative / Anxiolytic Mood Reward/ Motivation Pleasure/ Euphoria Chronic Trans mitter Effect Clapp et al

15 Clapp et al 2008 Chronic alcohol exposure has different effects Alcohol Acute Trans mitter Effect GABA Glutamate Serotonin Dopamine Opioids Sedative / Anxiolytic Mood Reward/ Motivation Pleasure/ Euphoria Chronic disregulated Trans mitter Effect GABA Glutamate Serotonin Dopamine Endorphin Withdrawal Aggression/ dysphoria Reward deficiency Dynorphin Negative emotional state

16 Aivojen GABAA- ja NMDA reseptorisysteemit näyttelevät tärkeää osaa alkoholin vaikutuksien välittymisessä ja toleranssin keittymisessä

17 GABA A -reseptorigeenien klusterit ihmisen kromosomeissa Nuolet viittaavat geeneihin jotka liittyvät lisääntyneeseen alkoholismin riskiin Variantti Pro385Ser liittyy alkoholija bentsodiatsepiiniherkkyyteen Rakel M, Vallejo RL, Iwata N, Aragon R, Long JC, Virkkunen M, Goldman D., Haplotype-based localization of an alcohol dependence gene to the 5q34 {gamma}-aminobutyric acid type A gene cluster. Arch Gen Psychiatry Jan;62(1):47-55.

18

19 Clapp et al 2008 Chronic alcohol exposure affects different neurotransmitters Alcohol Acute Trans mitter Effect GABA Glutamate Serotonin Dopamine Opioids Sedative / Anxiolytic Mood Reward/ Motivation Pleasure/ Euphoria Chronic disregulated Trans mitter Effect GABA Glutamate Serotonin Dopamine Endorphin Withdrawal Aggression/ dysphoria Reward deficiency Dynorphin Negative emotional state

20 Mielihyvä ja palkitsevuusalueet aivoissa: The mesolimbic motivational and rewarding system Cocaine DA Alcohol NAC Heroin Nicotine

21 DOPAMINE is the main transporter in NAC

22 Palkistsemisjärjestelmät: reward pathway (RP) in the brain The reward system is part of a motivational system in our brain which guides us in our lives, causing us to seek things that we need (or are necessary) while avoiding those which might be dangerous Any pleasurable action activates RP Endogenous opiates modulate the actions of RP via dopaminergic system Chronic alcohol causes a dysfunction of this system

23

24 Opioid binding in Addiction and Dependence areas

25 Roth-Deri et al 2008 Merrer et al 2009 The mesolimbic motivational and rewarding systems is under the influence of the endogenous opioid system. Expression of the opioid system in the brain Endorphin-producing neurons are located primarily in the arcuate nucleus, whereas enkephalins and dynorphins producing neurons are widely distributed throughout the brain. Opioid receptor expression (rat) Opioid peptide (ligand) distribution (rat)

26 Aivojen endokannabinoidisysteemi näyttelee tärkeää osaa alkoholin (ja opiaattien) vaikutuksien välittymisessä ja riippuvuuden keittymisessä Alkoholinkäyttö lisää endogeenisten opiaattien vapautumista (β-endorfiinit), jotka välittävät alkoholin miellyttävää ja vahvistavaa vaikutusta Embellished from Gianoulakis 1998 Opiaattiantagonistit estävät (endogeenisten) opiaattien vaikutusta vähentävät alkoholin-himoa ja vähentävät retkahdusvaaraa Naltreksoni ja nalmefeeni tehokkaita alkoholiongelman hoidossa

27 Acute alcohol consumption induces β-endorphin release in the human β -endorphin release in response to acohol (human) brain β-endorphin induces euphoria and pleasure, which contributes to the positive reinforcing effects of alcohol consumption µ opioid receptor knock out mice will not self administer alcohol (Job et al 2007, Roberts et al 2000) β-endorphin indirectly stimulates mesolimbic dopamine release (Heilig 2011)

28 Opioid system Opioids The opioid system consists of three different subtype receptors and three different endogenous opioid peptides: Opioid Synapse β-endorphin or Dynorphin All opioid subtype receptors are inhibitory G-coupled receptors. µ opioid receptor agonist (β-endorphin) binding reduces excitability at the post-synapse and consequently reduces transmitter release Opioid receptor antagonists nalmefene and naltrexone blocks the actions of endogenous and other opioids Kieffer and Evans 2009 Opioid Receptors µ κ Opioid Molecule

29 Aivot ja riippuvuus = käyttäytymistä säätelevän motivoivan systeemin säätelyhäiriö The "go" system is "running off on its own" instead of interacting with the "stop" system. The behavioral repertoire has narrowed such that alcohol becomes the focus of the whole life The natural reward/motivational systems have been hijacked - alcohol is driving the system The mesocorticolimbic system is sensitised to alcohol and alcohol associated cues

30

31 The reward pathway (RWP) in the brain The reward system is part of a motivational system in our brain which guides us in our everyday lives, causing us to seek things that we need (or are necessary) for the survival - Drugs can hijack the RWP and can OVERdrive the system - Any pleasurable action activates RWP - Behavioral addiction

32 Pharmacological tools to influence the actions of these systems How does opioid antagonists nalmefene and naltrexone help the patient to reduce alcohol consumption?

33 Termistöä Nalmefeeni on opioidinsalpaaja Opiaatti Oopiumperäinen morfiinin kaltaiset luonnon (morfiini) tai puolisynteettinen (tamaloli) opioidi Opioidi, kattotermi, edelliset + elimistön sisäsyntyisiä morfiinin tavoin vaikuttavat aineet (endorfiinit: dnorfiinit, enkefaliinit)

34 Binding of [ 11 C]-carfentanil (morphine) before after nalmefene (20 mg, 3 h) Maximum µ- occupancy reached after 3 h % Decline in receptor occupancy slower than decline in plasma conc % 26 h Neuropsychopharmacology, 2005, 30, after

35 Conclusion: How does opioid antagonists help the patient to reduce alcohol consumption? They reduce the reinforcing effects of alcohol by modulating the corticomesolimbic system which is dysregulated in alcohol dependent patients NALMEFENE: Modulation of the kappa/dynorphin system may help to decrease negative reinforcement in alcohol dependence

36 Päihteetriippuvuus ja aivot Päihderiippuvuus on krooninen aivosairaus, jossa on muutoksia mm. palkitsevan aivoradan toiminnassa, synapsien rakenteessa ja toiminnassa sekä muutoksia dopamiiniaineenvaihdunnassa Muutokset aiheuttavat käyttäytymistä, jossa yksilö on menettänyt sisäisen kontrollin ja toimii tahdostaan riippumatta terveytensä vaarantaen Käyttäytyminen on palkitsevaa, itseään vahvistavaa