Biomateriaalitekniikoita sovelletaan oftalmologiassa

Transkriptio

1 Biomateriaalit HANNU UUSITALO Biomateriaaleja käytetään jo hyvin laajasti silmäsairauksien hoidossa ja taittovirheiden korjaamisessa. Biomateriaaliteknologian nopea kehittyminen on osaltaan mahdollistanut silmäkirurgian nopean edistymisen parin viime vuosikymmenen aikana. Tulevaisuudessa biomateriaalien hyväksikäytön on arvioitu lisääntyvän oftalmologiassa keskimääräistä nopeammin. Biomateriaalitekniikoita sovelletaan oftalmologiassa jo hyvin yleisesti. Esimerkkeinä yleisimmistä sovelluksista voidaan mainita piilolasit, kaihileikkauksen yhteydessä asennettavat tekomykiöt ja silmäleikkauksissa käytettävät viskoelastiset aineet. Silmän rakenteet ovat toiminnallisesti erikoistuneet valon läpäisyyn ja taittamiseen ja valoärsykkeiden aistimiseen. Tämä näkyy silmän valoa taittavien kudosten verisuonettomuutena ja rakenteiden hyvin tarkkana järjestymisenä. Silmän sisäosat ovat veri-silmäesteen suojaamia ja toisaalta silmä imusuonettomana kudoksena muodostaa»immune priviledged»-alueen. Näistä syistä silmä on hyvä kohde biomateriaalien käyttöön. Biomateriaaleiksi luokiteltavien apuvälineiden historia silmäsairauksien hoidossa on pitkä. Esimerkiksi ensimmäinen kirjallinen viit taus tekomykiön käyttöön kaihileikkauksessa on esitetty Casanovan muistelmissa. Tämä ehkä muilla elämänalueilla enemmän mainetta saavuttanut italialainen kertoo, että Tadini esitteli hänelle Varsovassa vuonna 1766 pieniä kristallista tehtyjä linssejä, jotka oli tarkoitettu asennettavaksi silmään (Taieb 1955). Tiettävästi Tadini ei kuitenkaan asentanut koskaan halussaan olleita linssejä silmään. Ensimmäisen kirjallisuudessa kuvatun tekomykiön asennuksen teki italialainen silmälääkäri Casaamata (Münchow 1964). Käytetty tekomykiö painui leikkauksen aikana lasiaistilaan. Duodecim 2004;120: Varsinaista tekomykiöiden käytön kehitystä jouduttiin odottelemaan aina 1900-luvun jälkipuoliskolle. Esimerkiksi Suomessa tekomykiöiden käyttö alkoi yleistyä vasta ja lukujen vaihteessa. Alan uranuurtajana pidetään englantilaista Harold Ridleytä, joka sovelsi toisen maailmansodan kokemuksia lentäjien silmävammojen hoidosta tähän uuteen tekniikkaan (Ridley 1951 ja 1960). Sodan aikana oli havaittu, että lentokoneiden kuomuista syntyneet sirpaleet eivät näyttäneet aiheuttavan silmään jäädessäänkään erityistä kudosreaktiota. Ridley valitsikin tekomykiöittensä materiaaliksi Perspex-kuomumateriaalista saatujen kokemuksien perusteella polymetyylimetakrylaatin eli PMMA:n. Tekomykiömateriaalien myöhemmässä kehittymisessä voidaan nähdä esimerkiksi leikkaustekniikkaan liittyvä kehitys kohti pienempää leikkausviiltoa (kokoon taitettavat materiaalit), jälkikaihen kehittymisen estäminen ja ultraviolettisuodatus. Kehitteillä ovat taittokykyä muuttavat (akkommodoivat), ympäristöä (esimerkiksi silmänpainetta) rekisteröivät ja lääkeaineita vapauttavat tekomykiöt. Silmässä käytettävät biomateriaalit ovat pääosin olleet hajoamattomia materiaaleja, esimerkkeinä piilolasit, tekomykiöt, verkkokalvokirurgiassa käytettävät plombit ja vyöt sekä glaukoomakirurgiassa käytettävät implantit. Lääkeainetta vapauttavia biomateriaali-implantteja on käytetty esimerkiksi sytomegalovirus retiniitin 2015

2 hoidossa (Sanborn ym. 1992). Vastaavia biohajoaviin materiaaleihin perustuvia menetelmiä on kehitetty myös proliferatiivisen vitreoretinopatian ja endoftalmiitin hoitoon (Moritera ym. 1991, Yasukawa ym. 2001). Kudoksissa hajoavista materiaaleista on käytetty eniten kollageenia esimerkiksi leikkauksenjälkeisenä sarveiskalvon suojana, lääkeaineen luovuttajana (Chen ym. 1990, Mahlberg ym. 1991) tai syväsklerektomia leikkauksen yhteydessä (Mermoud ym. 1999, Shaarawy ym. 2004). Myös monia silmä leik kauk sien yhteydessä käytettäviä ns. viskoelastisia aineita voidaan pitää bio hajoa vina. Taulukossa 1 on lueteltu yleisimmin käytettyjä materiaaleja. Seuraavassa esitellään eräitä biomateriaaleilta silmäsovelluksissa vaadittavia erityisominaisuuksia. Katsauksen ulkopuolelle on jätetty silmän poiston jälkeen käytettävät orbitaimplantit. Piilolasit TAULUKKO 1. Esimerkkejä silmäsovellutuksissa käytetyistä biomateriaaleista. polymetyylimetakrylaatti (PMMA) metakryolioksipropyylitrimetyylisiloksisilaani fluorosilikoni silikoniakrylaatti poly(2-hydroksietyylimetakrylaatti) (PHEMA) Nykyiset biomateriaalit sisältävät usein sekoituksena joitain seuraavista: 2-hydroksietyylimetakrylaatti (HEMA) metakryylihappo N-vinyylipyrrolidoni polyvinyylialkoholi (PVA) 2-metakryolietyylifosforyylikoliini 4-t-butyyli-2-hydroksisykloheksyylimetakrylaatti glyseryylimetakrylaatti poly(dimetyylisiloksaani)makromeeri 2-fenetyyliakrylaatti (PEA) 2-fenetyylimetakrylaatti (PEMA) etyyliakrylaatti (EA) etyylimetakrylaatti (EMA) 2,2,2-trifluoroetyylimetakrylaatti (TFEMA) 6-hydroksiheksyylimetakrylaatti (HEXMA) poly(dimetyylisiloksaani) (PDMS) poly(dimetyylifenyylisiloksaani) (PDMDMS) poly(glyseryylimetakrylaatti) (PGMA) poly(2-hydroksietyyliakrylaatti) (PHEA) ko-poly(metyyliakrylaatti-2-hydroksiakrylaatti) (Miragel) polytetrafluoroetyleeni (PTFE, Proplast) Impra Gore-Tex silikoni kollageeni hydrogeeli hyaluronihappo kondroitiinisulfaatti hydroksipropyylimetyyliselluloosa polyakryyliamidi silikoniöljy Verisuoneton sarveiskalvo saa happensa pääosin ulkoilmasta kyynelnestekerroksen lävitse. Silmän pinnalle asetettu piilolasi muodostaa aina esteen hapen vapaalle kulkeutumiselle. Kovat happea läpäisevät piilolasit ovat tässä suhteessa kehittyneempiä sekä materiaaliominaisuuksiltaan että pienemmän läpimittansa vuoksi. Kova piilolasi peittää vain osan sarveiskalvosta ja normaalisti liikkuessaan jättää aina osan sarveiskalvoa paljaaksi, kun taas pehmeä piilolasi kattaa myös osan silmän sidekalvon peittämää kovakalvoa. Yksi piilolasimateriaalille asetettava vaatimus onkin hapenläpäisykyky, jota kuvataan vakiolla dk. Vaikka kovat happea läpäisevät piilolasit ovat eräiden muidenkin ominaisuuksiensa osalta pehmeitä piilolaseja kehittyneempiä, on valtaosa kaikista Suomessa myydyistä piilolaseista pehmeitä. Tähän ovat johtaneet mm. käyttöön totuttelemisen ja sovittamisen helppous sekä yksittäisten piilolasien hinta. Muita piilolasimateriaalien tärkeitä ominaisuuksia ovat pinnan laatu ja vähäinen hankauskitka silmän ja luomen sisäpintaa vasten, pinnan vettyvyys ja toisaalta hylkivyys piilolasiin tarttuvia silmän pinnan soluja, kyynelnesteen eri komponentteja ja ilman epäpuhtauksia kohtaan. Ideaalista piilolasimateriaalia tuskin on olemassa. Käytettävän materiaalin valinta perustuukin aina kompromissiin edellä kuvattujen ominaisuuksien välillä. Sarveiskalvoon asennettavat renkaat Taittovirhekirurgiassa käytettävillä sarveiskalvon sisään asennettavilla renkailla voidaan muuttaa sarveiskalvon kaarevuutta loivemmaksi eli korjata likitaittoisuutta. Käytettäviltä materiaaleilta vaaditaan kudossopivuuden lisäksi helppoa käsiteltävyyttä, rakenteen tukevuutta ja sopivaa taittokerrointa. Renkaat on kyettävä ohjaamaan 2016 H. Uusitalo

3 sarveiskalvoon tehtyyn kaarevaan tunneliin, ja ne on voitava tarvittaessa poistaa. Kliiniseen käyttöön tulevat renkaat valmistetaan tämän vuoksi lähinnä PMMA:sta (Asbell ym. 1999). Keratoproteesit Pysyvästi vaurioitunut tai samentunut sarveiskalvo korvataan edelleen yleensä sarveiskalvonsiirtoleikkauksessa käyttämällä luovuttajalta saatua ihmisen sarveiskalvoa. Joissakin tilanteissa ihmisen sarveiskalvon käyttö on kuitenkin mahdotonta esimerkiksi suuren hylkimisriskin vuoksi. Näiden tilanteiden hoitoon on kehitetty erityyppisiä sarveiskalvo- eli keratoproteeseja. Niiden valmistukseen käytettäviltä materiaaleilta vaaditaan useita, osin ristiriitaisia ominaisuuksia (Lee ym. 1996). Keratoproteesin läpinäkyvän linssiosan tulisi pysyä avoimena ja näin ollen estää solujen ja soluväliaineen kasvamista proteesin tälle alueelle tai silmän sisään. Reunaosan tulisi taas kiinnittyä ja organisoitua ympäröivään sarveiskalvoon mahdollisimman hyvin. Markkinoille on tullut myös suuririskisessä sarveiskalvonsiirtoleikkauksessa luovuttajan sarveiskalvoa korvaava hydrogeelistä valmistettu tekokornea, Alphacor (Hicks ym. 2003). Tekomykiöt Kaihileikkauksen yhteydessä silmän sisään asennettavien tekomykiöiden valmistukseen käytettäviltä materiaaleilta vaaditaan useita eri ominaisuuksia. Nykyisin käytössä olevan pienen kaihiviillon tekniikan vuoksi materiaalin tulee mahdollistaa tekomykiön taivuttaminen, jotta tekomykiö saadaan asetettua silmän sisään. Materiaalin taittokertoimen tulisi olla suuri, jotta tekomykiöstä voitaisiin tehdä siro ja helposti taitettava. Lisäksi materiaalin tulisi sallia tekomykiön kontrolloitu avautuminen silmän sisällä ja sen muodon täydellinen palautuminen avautumisen jälkeen. Tekomykiömateriaalin tai ainakin sen pinnan tulisi olla soluja ja muita orgaanisia materiaaleja hylkivä ja toisaalta kapselipussiin kiinnyttyvä. Näillä ominaisuuksilla samoin kuin tekomykiön muotoilulla voidaan ehkäistä my kiön pintaan muodostuvia kertymiä, esimerkiksi jättisolukertymiä, ja toisaalta ehkäistä jälkikaihen kehittymistä. Taittovirheitä korjaavassa eli refraktiivisessa kirurgiassa käytetään oman mykiön eteen asennettavia tekomykiöitä, joilta vaaditaan lisäksi rakenteeseen ja materiaaliin liittyviä erityisominaisuuksia. Kliinisissä tutkimuksissa on myös akkommodoivia tekomykiöitä. Kovakalvoimplantit ja -vyöt Verkkokalvokirurgiassa, erityisesti verkkokalvon irtoamista korjattaessa, käytetään kovakalvoa sisään painavina implantteina yleensä silikonista valmistettuja ns. plombeja ja vöitä, joita kiristämällä saadaan kovakalvo painautumaan sisäänpäin ja verkkokalvon vaurioitunut osa suljettua syntyneeseen valliin. Koska implanttien kautta silmän kudoksiin, etupäässä kovakalvoon, kohdistuu paine, tulee käytettävien materiaalien olla mahdollisimman biosopeutuvia ja pyrkiä estämään plombin tai vyön tunkeutuminen kudosten läpi. Tämän vuoksi myös implanttien muotoilulla, pinnan ominaisuuksilla ja materiaalin joustavuudella on tärkeä merkitys. Glaukoomaimplantit Glaukoomakirurgian tavoitteena on helpottaa silmän sisällä olevan kammionesteen pääsyä pois silmästä avaamalla sille uusia poistumisreittejä. Ensimmäiset kokeillut glaukooma implantit tehtiin hevosen jouhista, silkistä tai eri metalleista. Varsinainen glaukoomaimplantti oli kuitenkin vasta 1960-luvulla kehitetty ns. Moltenon implantti (Molteno ym. 1969). Sitä seurasivat myöhemmin mm. Baerveldtin, Krupinin ja Ahmedin implantit. Perusajatus on kaikissa sama. Kammioneste ohjataan silmän sisään (yleensä etukammioon) asennetun putken kautta sidekalvon alle asennettuun, implantin rungon ylläpitämään tilaan, josta kammioneste pääsee poistumaan verenkierron mukana silmästä. Glaukoomakirurgian uusin muoto on ns. syväsklerektomialeikkaus, jossa tavoitteena on säilyttää silmän kammiokulman rakenne ehyenä ja avata tie kammionesteen poistumiselle vasta Schlemmin kanavasta eteenpäin. Leikkauksessa 2017

4 käytetään sen tehoa parantavaa implanttia, joka on useimmiten valmistettu sian kovakalvon kollageenista (Mermoud ym. 1999, Shaarawy ym. 2004). Viskoelastiset aineet Yksi merkittävistä silmänsisäistä kirurgiaa kehittäneistä edistysaskelista on ollut viskoelastisten aineiden käyttöönotto. Näillä aineilla on ollut merkitystä etuosakirurgiassa sarveiskalvon herkän endoteelisolukerroksen suojaamisessa sekä leikkaustekniikan kehittymisessä ja helpottumisessa. Viskoelastisten aineiden tavoiteltuihin ominaisuuksiin kuuluvat sarveiskalvon sisäpintaa suojaavan kerroksen muodostuvuus, sopiva viskositeetti, hyvä läpinäkyvyys, vähäinen kuplienmuodostus ja helppo poistettavuus leik kauk sen loppuvaiheessa sekä luonnollisesti hyvä biosopeutuvuus. Lasiaiskirurgiassa käytetään yleisesti silikoniöljyä tukemaan sisältäpäin silmän takaosan rakenteita. Käytettävältä öljyltä vaaditaan tämän vuoksi suurta viskositeettia. Tällä pyritään toisaalta myös estämään silikonin kulkeutumista silmän etuosaan. Sopivat ominaisuudet omaava (viskositeetti, taittokerroin, emulsioitumattomuus, bioaktiiviset ominaisuudet) materiaali voisi korvata nykyisin käytettävän silikonin. Biomateriaalien uudet käyttömahdollisuudet On varmaa, että edellä esitettyjä biomateriaalien ominaisuuksia tullaan entisestään parantamaan. Käytännön kliinisessä työssä toistaiseksi vähän tai ei ollenkaan käytettyjä sovellutuksia on esitetty taulukossa 2. Biomateriaalien käyttö lääkehoidossa TAULUKKO 2. Biomateriaalien uusia silmäsovellutuksia. Lääkeainesovellutuksia lääkeaineen hallittu vapauttaminen; esimerkiksi lääkeainetta tuottavien muuntogeenisten solujen alusta tai kapseli Geeniteknisiä sovelluksia geeninsiirron tai muunneltujen solujen siirron apuvälineet Kudosteknologisia sovellutuksia biomatriisit rakennettaessa tekokudoksia, esimerkiksi sarveiskalvoa siirrettävien solukkojen kasvu- ja siirtoalustat Biomateriaaleja on kehitetty yhä enemmän lääkehoitoon soveltuvaan muotoon (Herrero-Vanrell ja Refejo 2001, Okabe ym. 2003). Silmän osalta niiden käytön tekee houkuttelevaksi se, että silmän suuren verisuonettoman kudosmassan ja veri-silmäesteen vuoksi monia silmän kudoksia, kuten verkkokalvoa ja näköhermon päätä, on vaikea tavoittaa paikallisilla tai systeemisilläkään lääkeaineilla. Toisaalta taas hyvinvointivaltioiden yleisimmät näkövammaisuutta aiheuttavat silmäsairaudet eli silmänpohjan ikärappeuma, glaukooma ja diabetekseen liittyvät verkkokalvosairaudet aiheuttavat muutoksia juuri näissä kohteissa. Lisäksi myös silmän etuosan avaskulaaristen kudosten kuten sarveiskalvon sairauksien hoito vaatii usein lääkeaineen antoa tunnin välein. Bio materiaali teknologian mahdollistama lääkeaineiden kontrolloitu vapautuminen voisi olla ratkaisu vaikutuksen oikeaan kohdentamiseen ja annon helpottamiseen. Muina lääkesovelluksina voidaan ajatella biomateriaaleihin liitettyjen lääkeominaisuuksien hyödyntämistä esimerkkeinä silmän takaosaan lasiaiseen tai kovakalvon pinnalle asennettavat tai ruiskutettavat materiaalit. Lääkeaineina tulisivat kysymykseen esimerkiksi antibiootit, viruslääkkeet, uudissuonten muodostumiseen tai hermosolujen eloon jäämiseen ja hyvinvointiin vaikuttavat tekijät vaikkapa endoftalmiitin, silmänpohjan ikärappeuman, diabeettisen retinopatian tai glaukooman hoidossa. Lääkeainevaikutuksen aikaansaamisessa tai pidentämisessä voidaan käyttää hyväksi myös geenitekniikan mahdollisuuksia. Lääkeainetta tuottaviksi muunnetut solut voidaan siirtää biomateriaalialustoilla tai kapseloituina lähelle haluttua vaikutuskohtaa (Tao ym. 2002). Näin pystytään rakentamaan pitkään kestäviä ja mahdollisesti jopa lääkeainepitoisuutta sääteleviä hoitojärjestelmiä. Silmän sisäosan poikkeavat rakenteelliset (verisuonettomat alueet, veri-silmä H. Uusitalo

5 este) ja immunologiset (»immune priviledged») ominaisuudet antavat useita muita kudoksia paremmat lähtökohdat näiden tekniikoiden soveltamiseen. Biomateriaalien käyttö geenitekniikan sovelluksissa Edellisessä kappaleessa esitettyjen erityisominaisuuksiensa perusteella silmä tarjoaa myös useita muita kudoksia paremmat lähtökohdat geenisiirron avulla tapahtuvaan sairauksien hoitoon. Biomateriaaleja voitaneen pitää yhtenä keinona pyrittäessä kohdentamaan geenisiirto haluttuun vaikutuskohtaan, esimerkiksi verkkokalvoon (Carrasquillo ym. 2003). Biomateriaaleja on mahdollista käyttää myös siirtoalustana tai kapselina muuntogeenisten solujen siirrossa haluttuun kohtaan. Biomateriaalien käyttö kudosteknologian työkaluna Biomateriaaleja voidaan käyttää apuna rakennettaessa ja siirrettäessä esimerkiksi kudosviljelytekniikoilla valmistettuja tekokudoksia. Yksi tulevaisuuden sovellus saattaisi olla kantasoluista kehitetty verkkokalvon pigmenttiepiteelisolukko, joka siirettäisiin biomateriaalialustalla oikeaan kohtaan verkkokalvon alle (Hadlock ym. 1999). Toinen tulevaisuuden sovellus voisi olla biomateriaalimatriksin perustalle rakennettava tekosarveiskalvo. Kirjallisuutta Asbell PA, Ucakhan OO, Durrie DS, Lindstrom RL. Adjustability of refractive effect for corneal ring segments. J Refract Surg 1999;15: Carrasquillo KG, Ricker JA, Rigas IK, Miller JW, Gragoudas ES, Adamis AP. Controlled delivery of the anti-vegf aptamer EYE001 with poly(lactic-co-glycolic)acid microspheres. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;44: Chen YF, Gebhardt BM, Reidy JJ, Kaufman HE. Cyclosporine-containing collagen shields suppress corneal allograft rejection. Am J Ophthalmol 1990;15: Hadlock T, Singh S, Vacanti JP, McLaughlin BJ. Ocular cell monolayers cultured on biodegradable substrates. Tissue Eng 1999;5: Herrero-Vanrell R, Refejo MF. Biodegradable microspheres for vitreoretinal drug delivery. Adv Drug Deliver Rev 2001;52:5 16. Hicks CR, Crawford GJ, Tan DT, ym. AlphaCor cases: comparative outcomes. Cornea 2003;22: Lee SD, Hsiue GH, Kao CY Chang PCT. Artificial cornea: surface modification of silicone rubber membrane by graft polymerisation of phema via glow discharge. Biomaterials 1996;17: Mermoud A, Schnyder CC, Sickenberg M, Chious AGY, Hédiguer E, Faggioni R. Comparison of deep sclerectomy with collagen implant and trabeculectomy in open-angle glaucoma. Cataract Refract Surg 1999;25: Mahlberg K, Uusitalo RJ, Gebhardt B, Kaufman HE. Prevention of experimental corneal allograft rejection in rabbits using cyclosporine-collagen shields. Graefes Arch Clin Exp Opthalmol 1991;229: Molteno ACB. New implant for drainage in glaucoma. Clinical trial. Br J Ophthalmol 1969;53: Moritera T, Ogura Y, Honda Y, Wada R, Hyon SH, Ikada Y. Microspheres of biodegradable polymers as a drug delivery system in the vitreous. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32: Münchow W. Zur Geschichte der intraokularen Korrektur der Aphakie. Klin Monatsbl Augenheilkd 1964;145: Okabe K, Kimura H, Okabe j, Kato A, Kunou N, Ogura Y. Intraocular tissue distribution of betamethasone after intrascleral administration using a non-biodegradable sustained drug delivery device. Invest Opthalmol Vis Sci 2003;44: Ridley H. Intraocular acrylic lenses. Tran Ophthalmol Soc UK 1951;71: Ridley H. Intra-ocular acrylic lenses tens years development. Br J Ophthalmol 1960;44: Sanborn GE, Anand R, Torti RE, ym. Sustained-release gangciclovir therapy for treatment of cytomegalovirus retinitis. Arch Ophthalmol 1992;110: Shaarawy T, Nguyen C, Schnyder C, Mermoud A. Comparative study between deep sclerectomy with and without collagen implant: long term follow up. Br J Ophthalmol (1):95 8. Taieb A. Des mémoires de Casanova à l opération de Ridley. Arch Ophtalmol (Paris) 1955;15: Tao W, Wen R, Goddard MB, Sherman SD, ym. Encapsulated cell-based delivery of CNTF reduces photoreceptor degeneration in animal models of retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43: Yasukawa T, Kimura H, Tabata Y, Ogura Y. Biodegradable scleral plugs for vitreoretinal drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2001;52: HANNU UUSITALO, professori hannu.uusitalo@uku.fi Kuopion yliopisto, silmätautien klinikka PL 1627, Kuopio 2019