Verkkokalvon perinnölliset rappeumat geenien tunnistamisesta hoitoihin

Transkriptio

1 Silmätaudit Eeva-Marja Sankila Verkkokalvon perinnölliset rappeumat geenien tunnistamisesta hoitoihin Perinnölliset verkkokalvorappeumat ovat kirjava joukko sairauksia. Moni niistä oli kliinisesti kuvattu tarkkaan jo 1800-luvulla, mutta niiden patogeneesin selvittäminen ja hoitojen kehittäminen alkoi vasta molekyyligenetiikan läpimurtojen myötä ja luvuilla. Viime toukokuussa julkistettiin ensimmäinen ihmiselle annettu perinnöllisen verkkokalvosairauden geenihoito. Perinnöllisiä verkkokalvorappeumia arvioidaan esiintyvän noin yhdellä ihmisestä, ja tautiryhmä on suurin työikäisten näkövammaisuutta aiheuttava tekijä. Suomessa potilaita on arviolta Näitä sairauksia aiheuttavat erilaiset virheet jopa yli sadassa eri geenissä, joten tautikirjo on laaja ja hoitojen kehittäminen on varsinaista räätälintyötä. Toisaalta geenien ja geenituotteiden toiminnan selvittäminen antaa uutta tietoa silmän ja verkkokalvon toiminnasta ja auttaa pitkällä aikavälillä tavallistenkin silmäsairauksien hoitojen kehittämisessä. Duodecim 07;123: P erinnölliset verkkokalvorappeumat ovat laaja joukko sairauksia, joille on yhteistä hitaat, usein etenevät ja näkövammaisuuteen johtavat muutokset verkkokalvon aistinsolujen toiminnassa. Moni tautiryhmän sairauksista kuvattiin kliiniseltä kuvaltaan ja periytymistavaltaan tarkoin jo 1800-luvulla, mutta niiden patogeneesejä alettiin ymmärtää vasta viime vuosisadan loppupuolella. Tautiryhmän yleisnimitys retinitis pigmentosa onkin harhaanjohtava. Nimitys perustuu varhaisiin havaintoihin, joita tehtiin oftalmoskoopilla potilaiden silmänpohjista. Ruskeat, hieman tähtimäiset pigmenttikasaumat ja vaaleat atrofiset alueet ja kertymät muistuttivat tulehdusarpia, mistä kuvaileva nimitys tuli. Myöhemmin ymmärrettiin, että kysessä on hidas degeneratiivinen sairaus, eikä mikään tulehdus. Klassinen retinitis pigmentosa on sauva-tappidystrofia, joka alkaa sauvasolujen tuhoutumisesta johtuvalla hämäränäön häiriöllä. Sauvojen tuhoutuminen heikentää taudin edetessä tappisoluja, jotka alkavat tuhoutua silmänpohjan laitaosista alkaen. Tämä aiheuttaa eteneviä näkökenttäpuutoksia ja lopulta putkinäön (kuva 1). Muutaman asteen näkökenttä lukunäköineen saattaa säilyä läpi elämän. Retinitis pigmentosan oireet vaihtelevat kuitenkin suuresti taudin aiheuttavan geenivirheen ja myös modifioivien geenien ja ympäristötekijöiden mukaan. Kaikki potilaat eivät välttämättä kärsi merkittävästä hämäräsokeudesta, ja joillakin tauti saattaa alkaa keskeisen näkökentän tuhoutumisella. Myös taudin alkamisikä ja etenemisnopeus vaihtelevat. Retinitis pigmentosa jaotellaan myös erilaisten silmänpohjamuutosten perusteella apigmenttiseen, pigmenttiseen ja valkopilkulliseen retiniittiin vain muutamia mainitakseni. Syndromisessa retinitis pigmentosassa verkkokalvon rappeumaan liittyy jonkin tai joidenkin muiden elinten oireita. Usherin syndroomissa esiintyy samanaikainen kuulon heikkenemä, ja joskus tasapainohäiriö (Sankila ja Pakarinen 1998). Bardet Biedlin oireyhtymään taas liitty 2615

2 A B C Kuva 1. Putkinäön kehittyminen kuvasimulaationa: A) normaali näkö, B) putkinäkökentän kehittyminen ja C) putkikenttä. vät retinitis pigmentosan lisäksi vaihtelevasti kehitysvamma, lihavuus, polydaktylia ja hypogonadismi (Riise 1998). Suomalaista tautiperintöä edustaa Cohenin syndrooma, johon liittyvät kehitysvamma ja tyypilliset kasvonpiirteet (Kivitie- Kallio ja Norio 01). Perinnöllisiin verkkokalvorappeumiin kuuluvat myös yksittäiset oireiltaan retinitis pigmentosan kaltaiset mutta patogeneesiltään ja silmän pohjamuutoksiltaan erilaiset sairaudet, kuten korioideremia ja hyperornithinaemia gyrata atrofia, jotka ovat suomalaisten kollegojen huolellisesti kuvaamia ja suomalaiseen tautiperintöön laskettavia sairauksia (Markkanen ym. 1987). Keskeisen näön menetyksellä alkavia verkkokalvorappeumia kutsutaan yleisnimityksellä makuladegeneraatio. Stargardtin tauti periytyy autosomissa peittyvästi ja alkaa lukunäön heikentymisellä nuorella aikuisiällä. Tautiin liittyvät tyypilliset silmänpohjamuutokset, kellertävät kalanpyrstömäiset kertymät makuloissa, ja niiden perusteella on tehtävissä kliininen diagnoosi. Monissa tarkan näön heikentymisellä alkavissa verkkokalvorappeumissa diagnostisia makulamuutoksia ei taudin alkuvaiheessa ole ja kliininen diagnostiikka on haasteellista. Tappidystrofioissa oireena on häikäistymistä ja lukuja värinäön heikentymistä, mutta keskeisten tappisolujen häiriö aiheuttaa harvoin mitään biomikroskoopissa näkyviä silmänpohjamuutoksia, eikä tavallisessa elektroretinografiassakaan (ERG) näy häiriötä, koska taudin alkuvaiheessa suurin osa tapeista toimii normaalisti. Uudempi multifokaali-erg paljastaa usein paikalliset tappisoluvasteiden heikentymät (Sutter 1991, Sutter ja Tran 1992, Bearse ja Sutter 1996). Osa tappisoludystrofioista on eteneviä, ja ne voivat taudin kuluessa aiheuttaa keskeltä sivuille etenevät näkökenttäpuutokset ja lopulta myös sauvasolujen vian. Silloin niitä kutsutaan tappi-sauvadystrofioiksi. Perinnöllisten verkkokalvorappeumien luokittelu on tullut yhä monimutkaisemmaksi sitä mukaa kuin tautien takana olevia geenejä ja geenivirheitä on tunnistettu. Tautiryhmä ei ole pelkästään kliinisesti heterogeeninen vaan myös geneettisesti heterogeeninen. Usean eri geenin virheet voivat johtaa samantyyppiseen kliiniseen taudinkuvaan, ja toisaalta yhden geenin eri virheet voivat johtaa kliiniseltä kuvaltaan ja jopa periytymistavaltaan erilaiseen tautiin. Ensimmäinen tunnistettu retinitis pigmentosan geeni oli kromosomissa 3 sijaitseva rodopsiinigeeni. Sauvasolujen opsiini eli rodopsiini on näkökaskadin tutkituimpia ja keskeisimpiä proteiineja (Nathans ja Hogness 1984, Sparkes 2616 E-M. Sankila

3 ym. 1986). Irlantilainen tutkijaryhmä löysi suuren irlantilaisen suvun, jossa esiintyi vallitsevasti periytyvää retinitis pigmentosaa ja paikansi geenivirheen kytkentätutkimuksin kromosomin 3 pitkään haaraan vuonna 1989 (McWilliam ym.). Yhdysvaltalaiset tutkijat tekivät nopean päätelmän ja tutkivat heti kromosomin 3 pitkässä haarassa sijaitsevan rodopsiinigeenin omilta potilailtaan. He löysivätkin osalta potilaistaan mutaation P23H (Dryja ym. 1990), jonka nykyisin tiedetään olevan yleisin yksittäinen rodopsiinimutaatio ja aiheuttavan arviolta 10 % vallitsevasti periytyvästä retinitis pigmentosasta. Tämän jälkeen useat tutkimusryhmät ryhtyivät etsimään mutaatioita sekä rodopsiinigeenistä että muista tunnetuista näkökaskadiin osallistuvien proteiinien geeneistä. Tähän mennessä lähes jokaisesta kaskadin proteiinista on löytynyt useita mutaatioita eri potilailta, ja eri taudeissa, ja yksistään rodopsiinigeenistä tunnetaan jo yli 100 mutaatiota ( home.htm). Erilaiset mutaatiot ja niiden aiheuttamat ilmiasut ovat tuoneet arvokasta tietoa näkökaskadin ja verkkokalvon aistinsolujen toiminnasta. Verkkokalvon rappeumasairauksien geenikartoitus taas on johtanut aivan uusien näkökaskadiin tai aistinsolujen ja pigmenttiepiteelin metaboliaan liittyvien proteiinien löytämiseen (Hartong ym 07). Harvinaisten verkkokalvosairauksien geenitutkimuksen myötä on saatu uutta tietoa verkkokalvon toiminnasta ja tautiprosesseista ja hoitoja on päästy kehittämään sekä näille harvinaisille sairauksille että yleisemmillekin verkkokalvosairauksille. Ravinto ja verkkokalvorappeumat A-vitamiinin on jo pitkään tiedetty olevan»näkövitamiini» sen puutos aiheuttaa mm. hämäräsokeutta. Berson ym. (1985) seurasivat retinitis pigmentosan luonnollista kulkua ja huomasivat, että kun potilaat sattuivat syömään A-vitamiinilisää, sairaus eteni hitaammin kuin muiden. Satunnaistetussa jatkotutkimuksessa Berson ym. (1993) saivat viitteitä siitä, että IU A- vitamiinia päivässä hidasti ERG:ssä todettavaa tappisolujen tuhoutumista merkittävästi. Muita vastaavia laajoja tutkimuksia ei ole tehty, ja Bersonin ym. (1993) päätelmiä on kritisoitu laajalti. Aineistossa oli potilaita, joilla oli eri geenivirheitä ja siten mahdollisesti täysin erilaisia patologisia perusmekanismeja tautinsa takana. Nykytiedon valossa A-vitamiini saattaa olla jopa haitallista joidenkin geenien virheiden aiheuttamissa verkkokalvorappeumissa, mm. Stargardtin taudissa. Vaihtelevasti etenevän sairauden etenemistä tai etenemisen hidastumista on vaikea todentaa. Parametrina käytetty ERG-käyrä ei vastaa mahdollisia todellisia hyötyjä, jotka liittyvät mm. näöntarkkuuteen tai näkökentän laatuun. Lisäksi A-vitamiini suurina annoksina on teratogeeninen eikä siten sovellu hedelmällisessä iässä oleville naisille. Potentiaalisten maksavaikutusten vuoksi kaikilta hoidetuilta tulee joka tapauksessa seurata maksa-arvoja. Käytännössä tästä»hoidosta» päättäminen ja vastuu jää potilan oman aktiivisuuden ja motivaation varaan. Toinen ravintoaine, jonka katsotaan olevan edullinen retinitis pigmentosaa sairastaville ja verkkokalvolle yleensä, on omega-3-sarjan rasvahappoihin kuuluva dokosaheksaeenihappo (DHA), jota saa rasvaisesta merikalasta. Berson ym. (04) suosittelevatkin, että retinitis pigmentosaa potevat nauttisivat vähintään kaksi rasvaista kala-ateriaa viikossa. Aleman ym. (01, 07) ja Duncan ym. (02) raportoivat luteiinin edullisesta vaikutuksesta makulan pigmentin määrään perinnöllisiä verkkokalvorappeumia sairastavilla. Tutkimuksissa suhteellisen lyhyenä seuranta-aikana ei saatu esille edullisia vaikutuksia potilaiden näöntarkkuuteen, mutta makulan pigmentin ja luteiinin on ajateltu suojaavan verkkokalvoa oksidatiiviselta vauriolta. Näin ollen pitkän aikavälin vaikutus saattaa olla edullinen. Luteiinia saa mm. vihreistä vihanneksista. Ravintoaineiden ja elintapojen merkitystä verkkokalvon perinnöllisissä ja ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa tutkitaan vilkkaasti. Tässä vaiheessa lienee turvallisinta suositella retinitis pigmentosaa poteville samaa kuin kenelle tahansa: monipuolista ja runsaasti kalaa sekä kasviksia sisältävää ruokavaliota ja tietysti liikuntaa sekä tupakoinnin välttämistä. Verkkokalvon perinnölliset rappeumat geenien tunnistamisesta hoitoihin 2617

4 Geeniterapia Peittyvästi periytyvässä verkkokalvorappeumassa sairaus johtuu yleensä siitä, että virheellisen geenin tuotetta ei synny ollenkaan. Geeniterapiassa kohdesoluihin viedään normaali geenikopio joko viruksen tai muun kuljettimen avulla, ja potilaan solut alkavat tuottaa puuttuvaa geenituotetta. Pisimmällä ollaan RPE65-geenin virheestä aiheutuvan Leberin synnynnäisen amauroosin (LCA) geenihoidossa. Tämä LCA:n muoto periytyy peittyvästi ja aiheuttaa yleensä jo varhaislapsuudessa vaikean näkövamman. RPE65-geeni toimii verkkokalvon pigmenttiepiteelissä, ja sen isomeraasituote on Eurooppalaiset pääsivät julkistamaan maailman ensimmäiset ihmisen verkkokalvon geenihoidot toukokuussa avainasemassa näköpigmentin kierrätyksessä ja tuotossa. Potilailla verkkokalvon valoaistinsolut ovat syntyessä normaaleja ja tuhoutuvat vasta ehkä vuosien kuluessa. Taudin hiiri- ja koiramalleilla on osoitettu, että RPE65-geenin vieminen AA-viruksen (adenoassociated virus, AAV) avulla verkkokalvon alaiseen pigmenttiepiteeliin neulalla palauttaa näön (Acland ym. 01 ja 05). Suunniteltuja vastaavia ihmiskokeita ovat edeltäneet turvallisuustutkimukset kädellisillä. Verkkokalvon alle ruiskutetulla AAV-RPE65-vektorilla ei todettu systeemivaikutuksia eikä paikallista toksisuutta apinoilla Jacobsonin ym. (06) tutkimuksessa. Yhdysvaltalaiset tutkijat ovat olleet jo useamman vuoden valmiita aloittamaan ihmiskokeet, mutta varovainen FDA on viivyttänyt hoitojen alkua. Tämä johtuu ehkä osittain siitä, että viruksilla tehdyt systeemiset geenihoidot ovat joissakin tapauksissa aiheuttaneet kohtalokkaita haittavaikutuksia (Raper ym. 03). Rohkeammat eurooppalaiset pääsivät julkistamaan maailman ensimmäiset ihmisen verkkokalvon geenihoidot tämän vuoden toukokuussa. Moorfieldsin sairaalassa ruiskutettiin kahdelle RPE65-geenin virheestä johtuvaa LCA-tautia sairastavalle miehelle AAV-RPE65-vektoria verkkokalvon alle ( Kyseessä ovat tiettävästi vaiheen I turvallisuustutkimukset, joissa käytetään murto-osaa eläinkokeissa määritetystä terapeuttisesta annoksesta ja hoidetut potilaatkin ovat sen verran iäkkäitä, että heidän näköaistinsolunsa saattavat olla jo tuhoutuneet. Tutkimus on kuitenkin uraauurtava, ja pitkän aikavälin tavoitteena on hoitaa riittävillä annoksilla riittävän nuoria potilaita, joilla vielä on verkkokalvon aistinsoluja jäljellä. Johtavasta yhdysvaltalaisesta LCA-geenihoitoryhmästä eriytyneet kaksi ryhmää pääsivät lopulta aloittamaan potilaiden rekrytoinnin vaiheen I tutkimuksiin pian englantilaisten läpimurron jälkeen (www. clinicaltrials.gov). Suomalaisista potilaista on toistaiseksi löydetty LCA:ta aiheuttavia RetGC-geenin virheitä (Hanein ym. 02), mutta ei tiettävästi RPE65-geenin virheitä, joten edellä mainittuun LCA-geenihoitoon soveltuvia potilaita ei meillä tiedetä olevan. LCA-geenihoitotutkimus tasoittaa tietä muiden geenien virheistä johtuvien verkkokalvorappeumien geenihoidoille. Tieto tehokkaista ja turvallisista viraalisista ja nonviraalisista geeninkuljettimista ja geenien ilmentymisestä verkkokalvon eri solutyypeissä karttuu jatkuvasti. Vaikka kunkin eri geenin virheestä johtuvan sairauden hoito vaatiikin oman spesifisen hoitonsa, hoidossa käytettävät työkalut ja menetelmät ovat yhteisiä. Vallitsevasti periytyvissä sairauksissa tautiprosessin aiheuttaa yleensä virheellisesti toimiva geenituote eikä normaalin geenikopion vieminen kudokseen näin ollen paranna sairautta. Tällöin virheellisen geenin toiminta voidaan pysäyttää RNA-tasolla, esimerkiksi virheellistä RNA:ta spesifisesti tuhoavalla ribotsyymillä tai RNA-interferenssillä (Saksela 07). Ihmisen yleisin yksittäinen vallitsevasti periytyvä retinitis pigmentosa johtuu rodopsiinigeenin P23H-mutaatiosta (Dryja ym. 1990). Rotilla P23H-mutaatiosta johtuvaa verkkokalvorappeumaa on hyvällä menestyksellä hoidettu mutanttia rodopsiini- RNA:ta tuhoavalla ribotsyymillä, jotka on viety verkkokalvolle AA-viruksen avulla (Lewin ym. 1998). Tämä tutkimus oli ensimmäinen julkaistu jyrsijöiden perinnöllisen verkkokalvorappeuman geenihoito E-M. Sankila

5 Lääkehoito Valon osuminen näköpigmenttiin tapin tai sauvan opsiiniin aiheuttaa kromoforin eli 11- cis-retinaldehydin isomerisoitumisen all-transretinaldehydiksi ja aktivoi näkökaskadin. Retinoidisyklissä all-trans-retinaldehydi kulkeutuu pigmenttiepiteeliin, isomerisoituu jälleen 11-cisretinaldehydiksi ja kulkeutuu takaisin sauva- ja tappisoluihin. Retinoidisykliä pyörittää joukko entsyymejä, joista osa on opittu tuntemaan vasta perinnöllisten verkkokalvorappeumien geenien selvittyä. Lähes jokaisen retinoidisykliin osallistuvan entsyymin puutokseen tai toimintahäiriöön on kytketty jokin perinnöllinen verkkokalvon rappeumasairaus. Vaikuttaminen retinoidisykliin lääkkeillä tarjoaakin hyvän mahdollisuuden monen verkkokalvorappeuman hoitoon. Sairauksia, joissa retinoidisyklin jonkin osasen puuttuminen johtaa siihen, että 11-cis-retinaldehydiä ei synny, voidaan ainakin koe-eläimillä hoitaa antamalla 11-cis-retinaldehydiä tai vastaavaa suun kautta. Hoidon vaikutus on sama kuin kulloinkin puuttuvan entsyymin, esim RPE65:n, geeniterapialla. Retinoidisyklin estäminen taas olisi aiheellista sairauksissa, joissa verkkokalvolle kertyy sen toksisia aineenvaihduntatuotteita. Esimerkiksi Stargardtin taudissa retinoidien kuljetukseen osallistuva ABCA4-proteiini ei toimi, minkä seurauksena all-trans-retinaldehydin aineenvaihduntatuotteita kertyy valoaistinsolujen uloimpiin osiin. Pigmenttiepiteeli fagosytoi aistinsolujen jatkuvasti uusiutuvien uloimpien osien jätteet, joista syntyy haitallista lipofuskiinia. Tämän reagoidessa valon kanssa syntyy vuorostaan happiradikaaleja, jotka vauriottavat valoaistinsoluille elintärkeitä pigmenttisoluja. Tarkan näön alueella, jossa verkkokalvon aineenvaihdunta on kiihkeimmillään, tauti johtaa pigmenttiepiteelin ja aistinsolujen surkastumiseen ja lukunäön menetykseen nuorella aikuisiällä. Verkkokalvon ikärappeuman yhteydessä on kuvattu vastaavanlaisia muutoksia, ja Stargardtin taudissa onkin todennäköisesti kyseessä eräänlainen nopeutunut ikääntymisprosessi. Retinoidisykliä farmakologisesti hidastamalla voidaan vähentää haitallisen lipofuskiinin syntymistä. Aknen hoidossa tunnetun isotretioniinin haittavaikutuksena on hämäränäön heikkeneminen, joka johtuu juuri retinoidisyklin hidastumisesta. Lääkettä on kokeiltu Stargardtin taudin koe-eläinmallissa, ja sen avulla on saatu lipofuskiinin syntyminen vähentymään. Riittävän suuren terapeuttisen vaikutuksen aikaansaaminen ihmisillä on kuitenkin katsottu mahdottomaksi ilman vakavia haittavaikutuksia. Tulokset antavat kuitenkin toivoa farmakologisten hoitomenetelmien kehittymisestä, ja nykyisin kehitelläänkin paitsi vähemmän toksisia retinoidisykliin vaikuttavia aineita, myös silmän sisään asetettavia annostelijoita, joiden ansiosta käytettävät annokset olisivat murto-osa systeemisesti käytettävistä (Travis ym. 07). y d i n a s i a t Perinnölliset verkkokalvorappeumat ovat usein eteneviä, ja ne johtavat eriasteiseen näkövammaisuuteen. Suomessa ne ovat suurin syy työikäisten näkövammaisuuteen. Taudit ovat yleensä monogeenisiä ja periytyvät Mendelin sääntöjen mukaisesti, mutta niiden ilmiasussa esiintyy paljon vaihtelua. Verkkokalvorappeumiin liittyvien geenien tunnistaminen on käynnistänyt tutkimuksen, joka tähtää sekä näiden harvinaisten että yleisempien tautien hoitoon. Lääkehoitoon, geeniterapiaan ja tekonäköön liittyviä kliinisiä tutkimuksia ihmisillä on jo käynnissä. Seuraava käytännön haaste on selvittää potilaiden tarkka kliininen ja molekyyligeneettinen diagnoosi ja kuhunkin tautimuotoon soveltuva hoito. Verkkokalvon perinnölliset rappeumat geenien tunnistamisesta hoitoihin 2619

6 Neuroprotektio Neuroprotektioon perustuvat menetelmät kohdentuvat spesifisen geenivirheen aiheuttamien sekundaaristen vaikutusten kuten apoptoosin estoon. Siten menetelmä sopii monien eri verkkokalvorappeumien hoitoon geenivirheestä riippumatta. Hermosolujen kasvutekijägeeneillä annetun hoidon on todettu hidastavan tai pysäyttävän valoaistinsolujen tuhoutumista perinnöllisissä verkkokalvorappeumissa (Faktorovich ym. 1990, LaVail ym. 1992). Hermosolukasvutekijöitä voidaan myös vapauttaa silmään esimerkiksi niitä erittävien kapseloitujen solujen avulla (Tao ym. 02, Uusitalo 04). Vaiheiden II ja III tutkimukset ovat meneillään hoidosta, jossa lasiaiseen asetettava kapseloituja soluja sisältävä istute erittää siliaarista neurotrofista tekijää (CNTF) ( Jo vaiheen I tutkimuksessa joidenkin hoidettujen potilaiden näkö parantui, vaikka tutkimuksessa käytettiin pieniä annoksia ja tarkoituksena oli lähinnä selvittää hoidon siedettävyyttä (Sieving ym. 06, MacDonald ym. 07). Menetelmää kokeillaan parhaillaan myös yleisemmän degeneratiivisen sairauden, makulan kuivan ikärappeuman hoitoon ( Solusiirrot Solukorvaus- ja kantasolusiirtoja on tutkittu paljon viime vuosikymmeninä useiden sairauksien hoidossa (Sariola ja Otonkoski 01). Allogeeniset solusiirrot aiheuttavat yleensä samoja immunologisia ongelmia kuin elinsiirrotkin, mutta silmän ja erityisesti verkkokalvon ja pigmenttiepiteelin välisen tilan ajatellaan olevan hyljintäreaktioiden ulkopuolella (Wenkel ja Streilein 00). Pigmenttiepiteelisiirroista retinitis pigmentosassa on jo raportoitu, ja kliininen vaiheen II tutkimus on meneillään (Radtke ym. 04, Valtaosa tutkimuskeskuksista keskittyy kuitenkin vielä eläinkokeisiin, sillä solujen integroitumisesta isäntäkudokseen, erilaistumisesta, eliniästä ja toivottujen funktionaalisten vaikutusten saavuttamisesta on vielä paljon opittavaa, ennen kuin siirrot ovat käypää hoitoa (Wallace 07). Tekonäkö Kuulohermoon yhdistettävät sisäkorvaimplantit ovat jo muutaman vuosikymmenen ajan olleet käypää hoitoa kuuloaistinsolunsa menettäineillä potilailla (Jero ja Kentala 07). Näköaistimuksen mekaanisessa siirrossa näköhermoon, näkörataan tai näköaivokuoreen ollaan sitä vastoin vasta tutkimusvaiheessa. Verkkokalvorappeumat johtavat yleensä verkkokalvon valoa aistivien solujen tuhoutumiseen sisempien hermosolujen kuten bipolaari- ja gangliosolujen säilyessä pidempään. Verkkokalvoimplantti (kuva 2) on mekaaninen laite, joka vastaanottaa kuvan ja stimuloi sähköisesti verkkokalvon jäljellä olevia neuroneja, joita pitkin näköaistimus kulkee näköhermoon ja näköaivokuoreen. Lasiaisen puolelle asetettavat epiretinaaliset implantit käyttävät silmänulkoista, esimerkiksi silmälaseihin kiinnitettyä videokameraa. Sen digitaalinen kuva välittyy kaapelilla tai langattomasti verkkokalvon päälle implantoituun mikrosiruun ( gov). Verkkokalvon tuhoutuneiden aistinsolujen kerroksen tilalle asetettavat subretinaaliset implantit reagoivat suoraan valoon ja stimuloivat vuorostaan jäljellä olevia verkkokalvon neuroneita ( Subretinaaliset implantit pysyvät paikoillaan ilman erityisiä kiinnityksiä, ja ne vastaavat paremmin luonnollista tilannetta mutta saattavat aiheuttaa lämpövauriota verkkokalvoon pitkällä aikavälillä. Toisaalta on saatu viitteitä siitä, että implantin asettamisella on suotuisia vaikutuksia sen viereiseen verkkokalvoon, joka joissakin tapauksissa on alkanut toimia. Tämän on ajateltu johtuvan siitä, että vierasesineen asettaminen on laukaissut hermosolujen kasvutekijöiden eritystä verkkokalvon jäljellä olevissa soluissa. Molemmilla implanttityypeillä on tehty turvallisuus- ja tehokkuustutkimuksia eläimillä, ja prototyyppejä on jo asennettu vapaaehtoisille potilaille. Sisäkorvaimplantin saaneiden tapaan myös retinaimplantin asennuksen jälkeen potilaan on läpikäytävä usean kuukauden kuntoutusjakso, 26 E-M. Sankila

7 R E A D R E A D R E A D R E A E D E T O A N A E Y E D R E A D R E X A M I S E J U S T I L L I T E R A T T H E E R T H I S Mikroprosessori Implantti E Vastaanotin Näköhermo (kulkee aivoihin) E Kamera E Verkkokalvo Epiretinaalinen implantti 10 Implantti Alue, josta näköaistinsolut ovat tuhoutuneet Kiinnitin Kaapeli Gangliosolut Näköaistisoluja (tapit ja sauvat) Kuva 2. Verkkokalvoimplantti (epiretinaalinen implantti). jonka aikana laitteen välittämää signaalia opitaan tulkitsemaan. Nykyiset implantit mahdollistavat valon ja varjon sekä tummien ja vaaleiden värisävyjen erottamisen toisistaan. Näköaivokuoreen välittyy mustista ja valkoisista pikseleistä koostuva kuva, jonka avulla voi erottaa valoa ja varjoa ja suurten esineiden ääriviivoja. Täydellisesti näkönsä menettäneet kokevat näinkin alkeellisesta näköaistimuksesta olevan apua mm liikkumisessa ja päivittäisissä askareissa. Laitteita kehitetään jatkuvasti erottelukykyisemmiksi, jotta niiden avulla lopulta pystyttäisiin erottamaan ihmiskasvoja ja suurta tekstiä. Lopuksi Etenevien verkkokalvorappeumien hoitomahdollisuuksia on pitkään pidetty utopistisena ajatuksena.»hoitava» lääkäri on tähän saakka voinut tarjota potilaalleen vain tiedon vääjäämättä etenevästä, näkövammaa aiheuttavasta sairaudesta, johon ei tunneta mitään hoitoa. Ainoita apukeinoja ovat liitännäissairauksien, kuten usein nuorella iällä kehittyvän harmaakaihin leikkaushoito, taudin etenemisen seuraaminen sekä tilanteen mukaisten apuvälineiden ja kuntoutus- ja tukitoimien tarjoaminen. Verkkokalvon perinnölliset rappeumat geenien tunnistamisesta hoitoihin 2621

8 Ensimmäiset verkkokalvorappeumiin liittyvät geenilöydöt ja 1990-lukujen taitteessa herättivät toiveita, ja uskaliaimmat ennustivat hoitojen kehittymistä kymmenen vuoden kuluessa. Sairauteen liittyvien geenien ja geenivirheiden määrä ja monimuotoisuus yllättivät. Tutkimustieto on kuitenkin karttunut nopeasti, ja se on johtanut konkreettisiin edistysaskeleihin näiden vammauttavien sairauksien hoidossa. Hoitoon tähtäävää tutkimusta tehdään usealla eri tieteenalalla biokemian ja molekyylibiologian, farmakologian, biomateriaali- ja kudosteknologian sekä fysiikan aloilla. Kliinisiä hoitokokeita ihmisillä tehdään jo ravitsemuksen (A-vitamiini, DHA, luteiini), geeniterapian (LCA-RPE65), farmakologian (CNTF), solu- ja kudossiirtojen (RPE-solut) ja tekniikan (retinaimplantit) aloilla. Hoitavan lääkärin tulevaisuuden haasteena onkin potilaiden tarkka kliininen ja molekyyligeneettinen diagnosointi, kuhunkin hoitomuotoon soveltuvien tapausten tunnistaminen ja luonnollisesti hoitojen toteuttaminen. Yhteiskuntamme haasteena on tarjota resurssit näiden vammauttavien vaikkakin harvinaisten tautien hoitoon. Näiden sairauksien tutkimuksesta ja hoidosta saatava tieto ja kokemus auttavat pitkällä aikavälillä myös yleisempien sairauksien hoidossa, joten niihin panostaminen kannattanee kansantaloudellisestikin. Kirjallisuutta Acland GM, Aguirre GD, Bennett J, ym. Long-term restoration of rod and cone vision by single dose raav-mediated gene transfer to the retina in a canine model of childhood blindness. Mol Ther 05;12: Acland GM, Aguirre GD, Ray J, ym. Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. Nat Genet 01;28:92 5. Aleman TS, Cideciyan AV, Windsor EAM, ym. Macular pigment and lutein supplementation in ABCA4-associated retinal degenerations. Invest Ophthalmol Vis Sci 07;48: Aleman TS, Duncan JL, Bieber ML, ym. Macular pigment and lutein supplementation in retinitis pigmentosa and usher syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 01;42: Bearse MA, Sutter EE. Imaging localized retinal dysfunction with the multifocal electroretinogram. J Opt Soc Am A 1996;13: Berson EL, Rosner B, Sandberg MA ym Clinical trial of docosahexaenoic acid in patients with retinitis pigmentosa receiving vitamin A treatment. Arch Ophthalmol. 04 Sep;122(9): Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, ym. A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 1993;111: Berson EL, Sandberg MA, Rosner B, ym. Natural course of retinitis pigmentosa over a three-year interval. Am J Ophthalmol 1985; 99: Dryja TP, McGee TL, Reichel E, ym. A point mutation of the rhodopsin gene in one form of retinitis pigmentosa. Nature 1990;343: Duncan JL, Aleman TS, Gardner LM, ym. Macular pigment and lutein supplementation in choroideremia. Exp Eye Res 02;74: Faktorovich EG, Steinberg RH, Yasumura D, Matthes MT, LaVail MM. Photoreceptor degeneration in inherited retinal dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor. Nature 1990:347;83 6. Hanein S, Perrault I, Olsen P, ym. Evidence of a founder effect for the RET- GC1 (GUCY2D) 2943DelG mutation in Leber congenital amaurosis pedigrees of Finnish origin. Hum Mutat 02;: Hartong DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet 07: 368; Jacobson SG, Boye SL, Aleman TS, ym. Safety in nonhuman primates of ocular AAV2-RPE65, a candidate treatment for blindness in Leber congenital amaurosis.hum Gene Ther. 06; 17: Jero J, Kentala E. Lasten sisäkorvaistutteet. Duodecim 07;123:14 8. Kivitie-Kallio S, Norio R. Cohen syndrome: essential features, natural history, and heterogeneity. Am J Med Genet 01;102: LaVail MM, Unoki K, Yasumura D, Matthes MC, Yancopoulos GD, Steinberg RH. Multiple growth factors, cytokines, and neurotrophins rescue photoreceptors from the damaging effects of constant light. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: Lewin AS, Drenser KA, Hauswirth WW, ym. Ribozyme rescue of photoreceptor cells in a transgenic rat model of autosomal dominant retinitis pigmentosa. Nat Med 1998;4: MacDonald IM, Sauvé Y, Sieving PA. Preventing blindness in retinal disease: ciliary neurotrophic factor intraocular implants. Can J Ophthalmol 07;42: Markkanen M, Isaksson R, Norio R. Erikoista suvussamme suomalainen tautiperintö lyhyesti. Duodecim 1987;103:1434. McWilliam P, Farrar GJ, Kenna P, ym Autosomal dominant retinitis pigmentosa (ADRP): localization of an ADRP gene to the long arm of chromosome 3. Genomics 1989;5: Nathans J; Hogness DS. Isolation and nucleotide sequence of the gene encoding human rhodopsin. Proc Nat Acad Sci 1984;81: Raper SE, Chirmule N, Lee FS, ym. Fatal systemic inflammatory response syndrome in a ornithine transcarbamylase deficient patient following adenoviral gene transfer. Mol Genet Metab 03;80: Radtke ND, Aramant RB, Seiler MJ, Petry HM, Pidwell D. Vision change after sheet transplant of fetal retina with retinal pigment epithelium to a patient with retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 04;122: Riise R. Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. Clinical, electrophysiological and genetic aspects. Acta Ophthalmol Scand Suppl 1998; 226:1 28. Saksela K. Joko RNA-interferenssi on valmis klinikkaan? Duodecim 07; 123: Sankila EM, Pakarinen L. Suomalainen tautiperintö myös kuulovioissa? Duodecim 1998;114:1859. Sariola H, Otonkoski T. Solukorvaus- ja kantasoluhoidot tulevat. Duodecim 01;117: Sieving PA, Caruso RC, Tao W, ym. Ciliary neurotrophic factor (CNTF) for human retinal degeneration: phase I trial of CNTF delivered by encapsulated cell intraocular implants. Proc Natl Acad Sci U S A. 06; 103: Sparkes RS, Mohandas T, Newman SL, ym. Assignment of the rhodopsin gene to human chromosome 3. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986; 27: Sutter EE. The fast m-transform: a fast computation of cross-correlations with binary m-sequences. Soc Ind Appl Math 1991;: Sutter EE, Tran D. The field topography of ERG components in man-i. The photopic luminance response. Vision Res 1992;32: Tao W, Wen R, Goddard MB, ym. Encapsulated cell-based delivery of CNTF reduces photoreceptor degeneration in animal models of retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci 02;43: Uusitalo H. Biomateriaalien silmäsovellutukset. Duodecim 04;1:15 9. Travis GH, Golczak M, Moise AR ja Palczewski K: Diseases Caused by Defects in the Visual Cycle: Retinoids as Potential Therapeutic Agents. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 07; 47: Wallace VA. Stem cells: a source for neuron repair in retinal disease. Can J Ophthalmol. 07;42: Wenkel H, Streilein JW. Evidence that retinal pigment epithelium functions as an immune-privileged tissue. Invest Ophthalmol Vis Sci 00;41: EEVA-MARJA SANKILA, LT, silmätautien erikoislääkäri eeva-marja.sankila@hus.fi HYKS:n silmäklinikka, PL 2, HUS ja Folkhälsan perinnöllisyystieteen laitos Biomedicum PL 63, Helsingin yliopisto 2622