Voiko diabeettista retinopatiaa hoitaa lääkkein

Transkriptio

1 Voiko diabeettista retinopatiaa hoitaa lääkkein VIII Valtakunnalliset Diabetespäivät Dipoli, Espoo Dosentti Paula Summanen HY/HUS-HYKS Silmäklinikka, diabetespkl

2 Retinopatia

3 Retinopatia

4 Hyperglykemia Muutokset/häiriöt biokemiallisissa reaktioissa Polyolitien aktivaatio: kudoksissa, joissa glukoosin sisäänpääsy ei vaadi insuliinia (munuainen, retina, hermokudos, endoteelisolut) Pitkittynyt hyperglykemia Ylikuormitettu glukoosimetabolia/glukolyyttinen tie Aldoosireduktaasin (AR) ja sorbitolidehydrogenaasin aktivaatio Sorbitolia ja fruktoosia kertyy soluihin osmoottinen häiriö* - mykiösamentumat NADH/NAD + suhde kasvaa Oksidatiivinen rasitus, PG-tuotanto lisääntyy ja NO tuotanto alenee AR-estolääke sorbinil p.o. aiheutti yliherkkyysreaktioita, teho retinopatiaan vähäinen (Arh Ophthalmol 1990;108: ) ja jouduttiin vetämään pois markkinoilta maksatoksisuuden takia

5 Retinopatia

6 Hyperglykemia muutokset/häiriöt biokemiallisissa reaktioissa AGE-tuotteiden muodostus: Maillardin reaktio Hiilihydraatit + Proteiinien vapaa aminohapporyhmä Schiff base Amadori tuotteet AGE-tuotteet * / RAGE Oxidatiivinen stressi Sytokiinien tuotanto ja vapautuminen NF-kb ekspressio Kasvutekijöitä * Proteiinien sokeroituminen: - vaurioittaa verisuonia, tuman DNA:ta, muuttaa entsyymien toimintaa - esto aminoguanidiinilla ei ole tullut kliiniseen käyttöön 1990-luvun innostuksesta huolimatta

7 Retinopatia

8 Hyperglykemia Muutokset/häiriöt biokemiallisissa reaktioissa Diacylglycerol-proteiinikinaasi C (DAG - PKC) tien aktivaatio Hyperglykemia NADH/NAD+ epätasapaino DAG:in De novo synteesi Tehokas stimulus IP3 aktivaatio Pitkittynyt PKCβ 2 aktivaatio Kasvutekijöiden vapautuminen (VEGF) PKCβ2 yliaktivaation esto on mahdollinen per os lääkkein.

9 Hyperglykemia PKC:n ylitoiminnan estolääkitys Suuret odotukset vuosituhannen vaihteessa Per os lääkitys - Staurosporiini - LY Laaja monikeskustutkimukset Euroopassa Ne

10

11

12 Per os ruboksistauriini ja diabeettinen retinopatia RCT: 70 keskusta, 678 DM-potilasta Lähtötilanteessa kohtalaisen vaikea erittäin vaikea taustaretinopatia Tutkimus 3 kk:n välein Retinopatia arviotiin 6 kk:n välein sp-kuvin Päätetapahtuma: pysyvä kohtalaisen näön menetys (SMVL) ( 15 kirjainta eli 3 riviä) ETDRS- näkötaulusta) 6 kk:n ajan 5,5 % vs. 9,1 % (40 %:n vaaran alenema) (P=0,034) Lähtötilanteen makulaturvotuksen eteneminen väheni: 50 % vs. 68 % (P=0.003) Laserhoidon tarve väheni 26 %:lla

13 Per os ruboksistauriini ja diabeettinen retinopatia: Tulokset näöntarkkuus 12 kk hoidon jälkeen

14 Per os ruboksistauriini ja diabeettinen retinopatia: Tulokset - näöntarkkuus

15 Per os ruboksistauriini ja diabeettinen retinopatia: Tulokset - makulaturvotus Ei myyntilupaa USA:ssa. Jatkotutkimuksista luovuttu.

16 Retinopatia

17 Vasoendoteliaalinen kasvutekijä ( VEGF) - syöpätutkimuksessa löydetty kasvutekijä (Judah Folkman ) - VEGF ja sen reseptorit ekspressoituvat silmänpohjassa normaalisti, erityisesti retinan pigmenttiepiteelissä (RPE) - retinalla 4 muotoa 121,165,189,206 - fysiologisessa tilanteessa VEGF:ä tuottavat hermosolut (mm. ganglionsolut, Mullerin solut ja RPE-solut) - tehtävät: 1) neurotrooppinen 2) tarpeen ylläpitämään suonikalvon hiussuonten ikkunoita (neuroretinan uloin 1/3 verenkierto suonikalvosta vs. sisempi 2/3 keskusvaltimosta) 3) säätelee a) fysiologista b) patologista angiogeneesiä stimuloimalla endoteelisolujen jakautumista ja kulkua kohti hypoksista aluetta

18 VEGF ja diabeettinen retinopatia - hyperglykemia lisää ekspressiota - hypoksia eli hapen puute nostaa tuotannon verkkokalvolla 30-kertaiseksi (ns. faktorix, Michaelson 1948) (perisyytit, endoteelisolut, hermosolut ja RPE-solut) Faktori X Faktori X

19 VEGF ja diabeettinen retinopatia - hyperglykemia lisää ekspressiota - hypoksia eli hapen puute nostaa tuotannon verkkokalvolla 30-kertaiseksi (ns. faktorix, Michaelson 1948) Faktori X Faktori X

20 VEGF ja diabeettinen retinopatia - hyperglykemia lisää ekspressiota - hypoksia eli hapen puute nostaa tuotannon verkkokalvolla 30-kertaiseksi (ns. faktorix, Michaelson 1948) Faktori X Faktori X

21 VEGF ja diabeettinen retinopatia - lisää histamiinia x voimakkaammin ihon hiussuonten läpäisevyyttä (ns. permeability eli läpäisevyystekijä olikin ensimmäinen VEGF:n nimi) Makulaturvotus - lisää verenvirtausta (aiheuttaa verisuonten venytysrasitusta eli shear stressiä ) - edistää von Willebrantin tekijän vapautumista ja monosyyttien migraatiota

22 VEGF ja diabeettinen retinopatia - VEGF:n ruiskuttaminen silmään (koe-eläintyöt) saa aikaan dm-retinopatian kaltaisen tilan annosriippuvaisesti - osoitettavissa histologisissä potilasnäytteissä

23 VEGF ja diabeettinen retinopatia VEGF-pitoisuudet lasiaisessa korreloivat 1) DM-retinopatian vaikeusasteeseen ja pitoisuus laskee laserhoidon jälkeen, kun uudissuonet pienenevät/häviävät 2) DM-makulaturvotukseen 3) ovat käänteisiä pigmenttiepiteeliperäiseen kasvutekijään nähden 4) fysiologisessa tilassa tasapaino Funatsu et al. Vitreous levels of pigment epitheliumderived factor and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema. Ophthalmology 2006;113:

24 VEGF ja diabeettinen retinopatia VEGF-pitoisuudet lasiaisessa korreloivat 1) DM-retinopatian vaikeusasteeseen ja pitoisuus laskee laserhoidon jälkeen, kun uudissuonet pienenevät/häviävät 2) DM-makulaturvotukseen 3) ovat käänteisiä pigmenttiepiteeliperäiseen kasvutekijään nähden 4) fysiologisessa tilassa tasapaino Ihanteellinen kohde vaikuttaa Anti-VEGF-hoito lasiaistilaan - pegaptanid - ranibitsumabi - bevasitsumabi Funatsu et al. Vitreous levels of pigment epitheliumderived factor and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema. Ophthalmology 2006;113:

25 Muita antiangiogeenisiä molekyylejä Silmäsairauksiin: - thalidomidi kostea ikärappeuma - kasvuhormoniantagonisti - somatostatiinianalogi (Sandostatin/LAR) i.m. ei tehoa - Integriiniantagonisti proliferatiivinen retinopatia - angiostaattiset steroidit vaikea pterygium Syöpätaudit: - Taxol - Suramin - Interleukiini-12 - Jne.

26 Diabeteettinen makulaturvotus - Määrällisesti tärkein DM-potilaiden näkövammaisuuden syy - Käypä hoito: Laserhoito (RCT, USA , 754 vs silmää) - Paikallinen valopoltto suoraan tihkumiskohtaan tai ns. seulahoito, kun on ns. kliinisesti merkittävä makulaturvotus puolittaa kohtalaisen näön heikkenemisen (3 riviä, 15 kirjainta)

27 Diabeteettinen makulaturvotus - Määrällisesti tärkein DM-potilaiden näkövammaisuuden syy - Käypä hoito: Laserhoito (RCT, USA , 754 vs silmää) - Paikallinen valopoltto suoraan tihkumiskohtaan tai ns. seulahoito - Hoito, kun on ns. kliinisesti merkittävä makulaturvotus puolittaa kohtalaisen näön heikkenemisen (3 riviä, 15 kirjainta

28

29 Intravitreaalinen pegaptanib ja diabeettinen makulaturvotus RCT (39 keskusta), 169 potilasta Indikaatio: makulan keskiosaan ulottuva turvotus (OCT ja FAG), ei aiempaa hoitoa jos bilateraalinen turvotus, toinen hoidettiin varmistus keskitetty kuvien arvio lähtötilanteessa näkö vähintään 0,06-0,5 ja toisessa silmässä 0,2 normaali EKG ja veriarvot (erik. maksa- ja munaisfunktio) naiset joko menopausaalisia 12 kk ajan tai varma raskauden ehkäisy Th: Pegaptanibia (Macugen ) lasiaistilaan 27-G neulalla 0,3mg/90µl, 1mg/ 90µl, ja 3 mg/ 90µl tai leikkipistos eli neulattomalla ruiskulla painnallus side- ja kovakalvoon 0, 6 ja 12 viikolla, minimi 3 injektiota ja tämän jälkeen 6 viikon välein ad viikko 30 Loppuarvio viikolla 36.

30

31 Intravitreaalinen pegaptanib, anti-vegf aptameeri ja diabeettinen makulaturvotus

32 Intravitreaalinen pegaptanib, anti-vegf aptameeri ja diabeettinen makulaturvotus: Visustulokset

33 Intravitreaalinen pegaptanib, anti-vegf aptameeri ja diabeettinen makulaturvotus: Visustulokset

34 Intravitreaalinen pegaptanib, anti-vegf aptameeri ja diabeettinen makulaturvotus

35 Intravitreaalinen pegaptanib ja diabeettinen makulaturvotus Laserhoidon tarve väheni (viikot 12-36) 0,3-mg-pegaptanib-ryhmä 11/44 (25% vs. leikkipisto -ryhmä 20/42 (48%)

36 Intravitreaalinen Pegaptanib, anti-vegf aptameeri ja diabeettinen makulaturvotus: Sivuvaikutukset Oftalmologiset pegaptanib sham silmäkipu 52 (31 %) 7 (17%) lasiaissamentumia 28 (22%) 3 (7%) pinnallinen keratiitti 31 (18%) 7 (17%) kaihi 22 (13%) 4 (10%) sugillaatio 17 (10%) 0 alentunut näkö 12 (7%) 2 (5%) muu näköhäiriö 11 (7%) 1 (2%) endoftalmiitti 1 (0,8%) 0 eli 0,15 %/injektioista (652 pistosta/128 pegaptanib-potilasta) Systeemiset eivät vakavia, eivät johtaneet keskeytykseen

37

38 Ranibitsumabi ja diabeettinen makulaturvotus - 10 potilasta -10 silmää - Potilaiden ikä 69 (59-81) vuotta - makulan keskustaan ulottuva turvotus, näöntarkkuus 0,32-0,5 -intravitreaalinen ranibitsumabi (Lucentis )- injektio x 3 kuukauden välein (0, 1 ja 2 kk) - annos 0,3 mg ja 0,5 mg - seuranta-aika 2 vuotta -ei systeemisiä sivuvaikutuksia - paikallisesti hyvin siedetty - 5 potilaalla lievä tai kohtalainen paikallinen iriittireaktio 1-4 viikon kuluttua injektiosta, annosriippuvainen, rauhoittui paikallisella kortisonitipalla

39 Ranibitsumabi (Lucentis ) ja diabeettinen makulaturvotus: Tulokset - näöntarkkuus

40 Ranibitsumabi (Lucentis ) ja diabeettinen makulaturvotus: Tulokset - makulaturvotus

41 Ranibitsumabi (Lucentis ) ja diabeettinen makulaturvotus

42 Ranibitsumabi (Lucentis ) ja diabeettinen makulaturvotus

43 Kortikosteroidit DM-makulaturvotuksen hoidossa Annostelu: - lasiaistilaan - sidekalvon alle silmän takaosaan (makulan seutuun)

44

45 Intravitreaalinen triamsinoloni ja diabeettinen makulaturvotus RCT 43 potilasta (69 silmää: - 34 hoito - 35 lumehoito eli suolaliuosta sidekalvon alle Triamsinolonia 0,1 ml lasiaistilaan (27-G neula) Off-label -käyttö Kenacort 40 (40 mg/ml) 2 vuoden seurantatiedot 60/69 (87 %) Tulos: Paras korjattu näöntarkkuus, biomikroskopia, OCT,

46 Intravitreaalinen triamsinoloni ja diabeettinen makulaturvotus Uusintainjektio mahdollinen 6 kk:n välein, jos näkö laski 5 kirjainta parhaasta tuloksesta tai turvotus ei hävinnyt vaan pysyi tasolla >250µm (normaali µm)

47 Intravitreaalinen triamsinoloni ja diabeettinen makulaturvotus: Tulokset Näöntarkkuus parani 5 kirjainta 19/34 (56 %) vs. 9/35 (26%) (P=0,006) Makulaturvotus väheni merkittävästi enemmän (125 µm vs. 71µm, P=0,009) Vaikutus pysyi ad 2 vuotta kun injektiot toistettiin Meta-analyysi: 3 kk:n myönteinen tulos menetetty 6 kk:n kuluttua hoidosta (Ophthalmology 2009;116:902-13)

48 Intravitreaalinen triamsinoloni ja diabeettinen makulaturvotus: Sivuvaikutukset

49

50 Pegaptanib ja diabeettinen proliferatiivinen retinopatia: 19/172

51

52 Intravitreaalinen pegaptanib ja diabeettinen proliferatiivinen retinopatia

53

54 Intravitreaalinen bevasitsumabi ja proliferatiivinen diabeettinen retinopatia Suolistosyöpälääke Avastin (systeeminen annostelu) Myönteisiä kokemuksia paikallisesta off-label -käytöstä ARMD:ssä, hyvin siedetty Aluksi vain potilaat, joilla laserhoitoon reagoimaton värikalvouudissuonitus, myöhemmin muita, joilla vaikea proliferatiivinen retinopatia 32 potilasta (M/F=16/16) ja 45 silmää ikä 58 vuotta, 38/45 (87%) laserhoidettu Lasiaistilaan 6,2µg - 1,25 mg (n=26) bevasitsumabidia (0,05 ml/tuberkuliiniruisku) (Avastin ) 25 mg/ml) - povidoni-puhdistus, ab-tippa 3 päivää Seuranta-aika 1-14 viikkoa (mediaani 5 vk) Ei vakavia silmä- tai yleissivuvaikutuksia (verenpaineen nousu)

55 Intravitreaalinen bevasitsumabi ja proliferatiivinen retinopatia: Tulokset NVD/NVE Uudissuonet pienenivät tai hävisivät kokonaan kaikissa silmissä (44/44) Papillan uudissuonten täydellinen häviäminen/fag-tihkuminen-: 19/26 (73 %) Joskus uudissuonitus väheni myös toisessa, eihoidetussa silmässä, saaattoi palata siihen, mutta ei hoidettuun silmään

56

57 Intravitreaalinen bevasitsumabi ja proliferatiivinen diabeettinen retinopatia: Tulokset Värikalvon uudissuonet Tihkuminen hävisi kokonaan 9/11 (82 %) silmässä 2 fellow -silmässä uudissuonten tihkuminen väheni Osalla vaikutus ohimenevä

58 Intravitreaalinen bevasitsumabi ja proliferatiivinen retinopatia: Tulokset Viikon kuluttua Kolmen viikon kuluttua

59 Osa potilaista sai useamman kuin yhden bevasitsumabiannoksen lasiaistilaan C: 4 viikkoa 1. inj:n ja D: päivä toisen injektion jälkeen

60 Intravitreaalinen bevasitsumabi ja proliferatiivinen retinopatia Tulokset

61 Intravitreaalinen bevasitsumabi ja proliferatiivinen diabeettinen retinopatia Osassa silmiä makulaturvotus väheni/ hävisi - todettavissa 24 tunnin kuluttua angiografialla tilanne 6 viikon kuluttua

62 Intravitreaalinen bevasitsumabi ja proliferatiivinen diabeettinen retinopatia Pitkälle edenneessä tilassa, uudissuonten pienememinen Suuremman annoksen systeemiset sivuvaikutukset (1,25 mg vs. 6,2 µg) Vaikutus toiseen silmään Pienempi annos riittävä Huom. Genetech ei sponsoroinut tutkimusta

63 Diabeettinen proliferatiivinen retinopatia: KH - Ns. Hajapolttohoito suonitukosalueille takapoolin ympärille ja keskiperiferiaan (epäsuora vaikutus) - RCT, USA , n=1732 -Välitön hoito, kun on ns. vaikea uudissuonikasvu, vähentää vakavan näönmenetyksen 50 %:sta 20 %:iin (näöntarkkuus sl 1,5 m)

64

65

66 Uusi eli injektio Vanha eli laser Kustannukset ranibitsumabi n e/inj. uusi laite bevasitsumabi n. 50 /inj. - käyttöikä vuosia - pegaptanib n. 500 Työpanos lääkäri: minuutteja lääkäri: 5-30 min (jopa 20 injektiota tunnissa) makulath vai ns. panfoto hoitohenkilökunta: valmistelu ja laajennustipat silmän puhdistus vie aikaa tarv. tukena hoidon aikana Vaikutus nopea hidas Vaikutuksen kesto lyhyt (kk) pitkä (panfoto: vuosikymmeniä) Turvallisuus endoftalmiittivaara oikein annettuna hyvä (<0,1 %).ei täysin tunneta kortikosteroidista kaihta ja 30 %:lle paineen nousu

67 Diabeettinen retinopatia ja näköä uhkaavat muutokset Makulaturvotus Proliferatiivinen retinopatia RCT Laserhoito vs RCT Laserhoito n=1732 Laserhoito on edelleen ns. standardihoito, johon muita verrataan

68 Kystinen Ennusteeseen vaikuttaa tihkumisen alkuperä ja verisuonten (hiussuonten tila) makulassa.

69 Diffuusi makulaturvotus ei parane pelkästään valopolttohoidolla Vaaratekijät: Huono sokeritasapaino Korkea verenpaine Nesteretentio: - sydämenvajaatoiminta - munuaisten hypoalbuminemia Anemia Dyslipidemia Gardner et al. Diabetic retinopathy: More than meets the eye. Surv Ophthalmol 2002:47;S253

70 Diabeettisen retinopatian ehkäisy ja etenemisen hidastaminen on osa sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyä

71 Tulevaisuus: Yhdistelmähoito (laser, kirurgia ja anti- VEGF-hoito) vaikeassa proliferatiivisessa rp:ssa -Esim. vaikea värikalvon uudissuonikasvu -Laserhoidolle reagoimaton tilanne, laajat arpikalvot -Kortikosteroidit (pieni hitaasti liukeneva annos, pitkä vaikutusaika, vähän komplikaatioita) vaikeassa makulaturvotuksessa -Non nocere - Hippokrates Säännöllinen seuranta - varhaistoteaminen a ja o., jotta hoidon ajoitus optimaalinen

72 KIITOS