AL-amyloidoosi. Erikoistuvien päivät, Kuopio erikoislääkäri Anu Partanen, KYS

Transkriptio

1 AL-amyloidoosi Erikoistuvien päivät, Kuopio erikoislääkäri Anu Partanen, KYS

2 Sidonnaisuudet Luentopalkkio Behring Advisory Board Abbvie

3 Sisältö Määritelmä Insidenssi Diagnoosin algoritmi Staging Hoito Ennuste Yhteenveto Urbancek S, 2017: Immunoglobulin-Related Amyloidosis

4 AL amyloidoosin määritelmä Plasmasolutauti, jossa solunulkoiseen tilaan kertyy monoklonaalisen immunoglobuliini proteiinin muodostamaa liukenematonta säikeistä materiaalia. Amyloidisäikeet kertyvät yhteen tai useampaan elimeen. Säikeet sisältävät useimmiten immunoglobuliinin kevyitä ketjuja (light (L) chains) AL amyloidoosi Cleveland Clinic: Amyloidosis: AL (Amyloid Light Chain)

5 Insidenssi 3-5/ (v.1989) 1/ (vs. MM 4.7/ ) 9% MGUS -potilaista AL amyloidoosi (Mayo Clinic) 5-7 % liittyy lymfoplasmasyyttiseen lymfoomaan (iäkkäämpiä, neuropatia yleinen) Sairastumisikä n. 63v. (Quock et al., Blood 2017) Miehillä yleisempi (Quock et al., Blood 2017)

6 Potilas 1. 65v. mies Perussairaudet: HA, DM2, MCC, NSTEMI & PCI 3v. Sydäntapahtumasta paroksysmaalinen FA + dyspnea NYHA II TEE: vasemman kammion hypertrofia, ei läppävikoja ja EF 50% POISSULJETAAN KERTYMÄSAIRAUS

7 AL amyloidoosin diagnostiset kriteerit Mayo Clinic model Kultainen standardi: amyloidiproteiinin alatyypin analyysi massaspektrometrillä Milani P, Meriterr J Hematol Infec Dis, 2018: Light Chain Amyloidosis

8 Potilas 1 jatkoa Sydämen MRI: septumin osalta kertymäsairaus-epäily Sydänlihasbiopsia: AL-amyloidia, lambda-kevytketjutauti Subcutaaniamyloidinäyte: ei amyloidia S-prot fraktiot ja du-prot fraktiot normaalit S-IgLC-v patologinen, S-IgLcL-V 64.9 ProBNP 8100, TNT 76 Bm: plasmasoluja 5-7 %, Bm-Lmark patologisia plasmasoluja 0.3%, lambda klonaliteetti sekä FISH t(11;14) Luuston matala-annos TT: ei lyyttisiä muutoksia

9 Potilas 1 STATUS Karnofsky 90 % Sydämestä yksittäisiä ekstroja Ei turvotuksia Ei periorbitaaliödeeemaa tai makrokieltä

10 Epäile Nefroottistasoisessa proteinuriassa Ei-diabeettisessa neuropatiassa Sydämen vajaatoiminnassa, jos EF hyvä Ripulissa Hepatomegaliassa RISKIPOTILAALLA, jolla smoldering myelooma tai MGUS sekä # alaraajaturvotukset # rasitusahdistus # painonlasku

11 AL amyloidoosin diagnoosin algoritmi Merlini G, Nature Reviews Disease Primers, 2018: Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis

12 Status- ja tutkimuslöydökset Falk R.H., JACC, 2016 Merlini G, Nature Reviews Disease Primers, 2018: Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis Falk R.H., Circulation, 2014: How to Image Cardiac Amyloidosis

13 Tutkimukset AL amyloidoosissa Milani P, Meriterr J Hematol Infect Dis, 2018: Light Chain Amyloidosis

14 Ennusteelliset tekijät Sydänvaurion aste Plasmasolumäärä FISH löydökset Veren vapaiden kevytketjujen suhde (> 180 mg/l huonompi ennuste)

15 Staging Wechalekar A.D., Blood, 2009 Milani P, Mediterr J Hematol Infect Dis, 2018 Kumar S, Clin Oncol, 2012

16 Diagnoosin sudenkuopat ja haasteet ECHO:n seinämänpaksuuntuma voi viitata hypertrofiseen kardiomyopatiaan kaikille ei rutiinisti MRI kuvausta gadoliniumilla Ekg:n pseudoinfarktit mimisoi iskeemistä sairautta 1/5 ATTR amyloidipotilailla on M-komponentti erotusdg ongelma Perif. neuropatia MGUS potilaalla voi johtaa CIOP (chronic inflammatory demyelinating neuropathy) virhediagnoosiin ja -hoitoon Suuri kieli/periorbitaalipurppura ei ole amyloidoosia poissulkeva (esiintyy vain 15%:lla) 30 erilaista amyloidityyppiä (apolipoproteiini, lysotsyymi ) Kevytketjut ei aina identifioitavissa Osa immunoglobuliinifragmenteista ei näy immunohistokemiassa/- fluorosenssilla

17 Hoito Kemoterapia vähentää tautitaakkaa ja estää AL amyloidin muodostusta kudosamyloidi muuttumaton Monoklonaliset vasta-aineet tutkimuksissa (esim. dezamizumabi) kohdistuu S-amyloidi P osaan hajottaen amyloidifibrilliä voi parantaa elimen toimintaa Autologinen kantasolujensiirto soveltuville potilaille Elinsiirto (sydän, munuainen) valikoiduille potilaille, joilla yhden elimen tauti & plasmasoluprosessi kontrollissa

18 Riskiluokittelun mukainen hoito Kantasolusiirron kriteerit/mayo Clinic 2011 Merlini G et al, Nature Reviews Disease, 2018

19 Potilas 1 hoito Bortetsomibi-syklofosfamidi-dexametason (VCD)-hoito x3 modifioituna vapaa kevytketjusuhde normaalistui, ProBNP eikä TNT laskenut Kasvutekijämobilisaatiolla pleriksaforituin 3.3 x10 6 /kg CD solusaalis HD-melfalan +kantasolupalautus # osastojaksolla FA, Str.mitis sepsis, nestelasti # sairaalahoito 16 vrk SEURANNASSA 6kk auto-sct:stä: # ProBNP 2330 (Maksimi 11000), TNT 59 laskussa # ongelmitta 1h kävelylenkkejä et hiihtolenkki suunnitteilla

20 Hoidosta yleisesti Jos BM plasmasolut yli 10 % induktiohoito (ja auto-sct jälkeen konsolidaatiohoito) bortetsomibilla ennen auto-cst Kombinaatihoito Cy-Bort-Dex hematologinen vaste 94 % ja CR 71 % Keskiriskin potilailla MDex 31 % CR, OS 7.4 vuotta Bortetsomibipohjaisella kombinaatioilla (BorMD ja CyBortDex) syvempi hoitovaste vs. MDex tai CyTalDex ei OS etua Randomisoitu tutkimus: BortMDex hoidolla 62 % vähintään VGPR vs. MDex 40 % (p = 0.016)

21 Hoidosta yleisesti Jos FISH t(11;14) bortetsomibivaste vain % mielummin melfalanpohjainen hoito?? Jos FISH del1q CyBortDex siirtokandidaateille Hankalassa neuropatiassa Mdex Jos korkea S-IGLC-v BMdex Frail + stage III sydänaffiisio viikottainen BDex 40 % hoitovaste

22 Hoito, transplant-eligible % autologiseen kantasolujensiirtoon soveltuvia Modernien lääkkeiden aikana ASCT jälkeen hematologinen vaste 70 %, CR 35 %, 10v OS 43%, TRM 2-5 % Amyloidoosissa autologinen kantasolujensiirto teoreettisesti parempi kuin myeloomassa: # tuumorimassa pienempi (BM n.10 % plasmasoluja) # plasmasolujen proliferaatioaste pienempi saavutettu vaste pitkäkestoisempi? # korkean riskin sytogenetiikka alle 5 %:lla

23 Gertz M.A., BCJ, 2018 # Bortetsomibi-dxm induktio ennen siirtoa parantaa OS (Huang X, BMC Med, 2014)

24 Relapsin/refraktaarin taudin hoito Lenalidomidi hematologinen vaste %:lle (Palladini et al. Ann Hematol, 2012) Pomalidomidi + deksametasoni hematologinen vaste 68 %+OS etu ensilinjaan? (Palladini et al. Blood, 2017) Ixazomibi (n = 27) hematologinen vaste 52 % ja elimen vaste 56 %, 1yr OS 60 % (Sanchorawala et al. Blood, 2017) Karfilzomibi (n = 24) ORR 63 %, mutta kardiopulmonaalinen toksisuus (gr 3/4) 36 %:lla (Cohen et al. Blood, 2016) Bendamustiini + prednisolon (n = 125) hematologinen vaste 36 % (Milani et al. Amyloid, 2017) Daratumumabi (n = 25) ORR 76 %, CR 36 % ensilinjaan?? (Kaufman et al. Blood, 2017)

25 Uusia hoitotutkimuksia Faasi II tutkimus: 4 -iodo-4 -deoxy-doxorubisin elinvaste 15 % Doxisykliini kemoterapian lisänä sydänamyloidoosissa kuolleisuus (LC proteotoksisuuden lasku??) Venetoclax t(11,14) potilailla? Polyfenolit: fibrillogeneesin inhibitiossa epigallocatechin gallate sydänamyloidoosissa kammioväliseinän ohentuminen Anti-LC monoklonaalinen vasta-aine (MoAb)11-1F4 elinvaste 12/18 potilaalle Faasi ½ NEOD001 (MoAb) sydän- ja munuaistaudin vaste % S-amyloidi P MoAb, dezamizumab amyloidikertymän väheneminen, maksan jäykkyyden vähentyminen

26 Ennuste Muchtar E, Leukemia 2018: Depth of organ response in AL amyloidosis is associated with improved survival: grading the organ response criteria Merlini G, Blood 2012: CyBorD: stellar response rates in AL amyloidosis

27 Ennuste Eckhert et al. Blood 2018: Graded Cardiac Response Correlates with Relapse and Survival in AL Amyloidosis

28 Ennuste Lähes kaksinkertaistunut 10 vuodessa % potilaista elää yli 10 vuotta Sydänamyloidoosipotilailla äkkikuolema tavallinen johtuen elektromekaanisesta dissosiaatiosta ei apua defistä

29 Yhteenveto Tärkeintä on epäillä amyloidoosia Diagnoosi usein non-invasiivisesti Modernit lääkkeet hoidossa parantaneet OS Autologinen kantasolusiirto hoito-optio osalle potilaista Monoklonaaliset vasta-aineet tulevaisuuden hoito

30 Lähteet Merlini et al. AL amyloidosis: from molecular mechanisms to targeted therapies. ASH education book, Comenzo et al. How I treat amyloidosis. Blood Rodney et al. AL (light chain) cardiac amyloidosis. JACC Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis diagnosis and treatment algorithm BCJ 2018.

31 KIITOS