Vartijaimusolmuketutkimus kolorektaalisyövän hoidossa diagnostiikka paranee

Transkriptio

1 Katsaus Jaana Vironen Vartijaimusolmuketutkimus kolorektaalisyövän hoidossa diagnostiikka paranee Kolorektaalisyövän etäpesäkkeitä syntyy tavallisesti ensimmäiseksi suoliliepeen imusolmukkeisiin. Jos imusolmukkeissa todetaan kasvainkudosta, potilaat ohjataan liitännäishoitoihin, joiden on todettu parantavan ennustetta. Totunnainen imusolmukkeiden etsimis- ja tutkimismenetelmä on kuitenkin työläs ja epätarkka, ja siksi osa etäpesäkkeistä jää todennäköisesti toteamatta. Vartijaimusolmukekartoituksen avulla on mahdollista löytää ne solmukkeet, joihin kasvainalueen imunestekierto ensin ohjautuu ja joihin ensimmäiset etäpesäkkeet syntyvät. Nämä solmukkeet voidaan tutkia erityisen tarkasti sarjaleikkein ja immunohistokemiallisin menetelmin ja löytää pienetkin kasvainpesäkkeet. Tutkimusten mukaan vartijaimusolmukkeiden löytäminen onnistuu kolorektaalisyövässä yli 90 %:ssa tapauksista ja kasvainten levinneisyysluokka on muuttunut jopa 24 %:lla potilaista. Leikkaussuunnitelma muuttuu saadun tiedon perusteella harvoin, mutta liitännäishoitoihin ohjaaminen saattaa tarkentua. T ärkein kolorektaalisyövän hoidon tulosta ennustava tekijä on taudin levinneisyys diagnoosin aikaan. Paikallisen syövän hoidoksi riittää yleensä pelkkä leikkaus, kun taas imusolmukkeisiin levinneen kasvaimen ennustetta voidaan parantaa solunsalpaajahoidoin (Moertel ym. 1990). Imusolmukkeiden tilan selvittäminen tavanomaisin menetelmin on epävarmaa ja työlästä, sillä myös etäpesäkkeen sisältävät solmukkeet ovat usein alle 5 mm:n kokoisia (Bilchik ym. 2003a). Näin pieniä solmukkeita on vaikea havaita suoliliepeestä pelkästään käsin tunnustelemalla. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että imusolmukkeiden tilaa voidaan pitää luotettavasti selvitettynä vasta silloin, kun yli 12 solmuketta on löydetty tutkittavaksi (Feezor ym. 2002, Chen ja Bilchik 2006). Rasvaliuotusmenetelmät, jotka paljastavat pienetkin solmukkeet, eivät ole saavuttaneet suosiota työläytensä vuoksi (Koren ym. 1997). Viime aikoina on sen sijaan yleistynyt GEWF-liuoksen (etikkahapon, etanolin, tislatun veden ja formaldehydin seos) käyttö, sillä Duodecim 2007;123: sen avulla lumivalkeiksi värjäytyvät imusolmukkeet ovat hyvin erotettavissa keltaiseksi jäävästä rasvakudoksesta (Newell ym. 2001). Pienten mikrometastaasien osoittamiseen ei tämäkään menetelmä ole hyvä, sillä suuren imusolmukemäärän tutkiminen sarjaleikkein ja erityismenetelmin ei ole yleensä mahdollista. Lisäksi osassa kolorektaalisyövistä imunestekierto on poikkeava. Peräsuolen alaosan kasvaimista % lähettää pesäkkeitä mesorektumin lisäksi lantiosuonia seuraaviin imusolmukkeisiin (Moriya ym. 1997, Ueno ym. 1999), joita ei tavallisesti poisteta toimenpiteeseen liittyvien virtsaus- ja seksuaalitoimintojen häiriöiden takia. Pienessä osassa kolorektaalisyövistä imunestekierto voi myös kulkea poikkeavaa reittiä tavanomaisen leikkausalueen ulkopuolelle (Bilchik ym. 2002). Kolorektaalisyöpä uusii jopa kolmanneksella niistä potilaista, joilla tauti on leikkauksen aikaan oletettavasti ollut paikallinen. Onkin epäilty, että suurien uusiutumislukujen taustalla olisi taudin oletettua laajempi levinneisyys diagnoosin aikaan (Bilchik ym. 2003a, Swanson ym. 2003). 1947

2 Vartijasolmuketutkimuksen soveltuvuutta kolorektaalisyövän levinneisyyden määrittämiseen alettiin selvittää jo 1990-luvun lopulla (Doekhie ym. 2005). Vartijasolmukkeiksi kutsutaan niitä imusolmukkeita, joihin tietyn alueen imunestekierto ensiksi ohjautuu ja joihin ensimmäiset etäpesäkkeet oletettavasti syntyvät. Kun vartijasolmuke saadaan isotoopin tai väriaineen avulla esiin, se voidaan tutkia erityisen huolellisesti sarjaleikkein. Sytokeratiinin immunohistokemiallisella värjäyksellä on mahdollista löytää luotettavasti sellaisetkin pienet etäpesäkkeet (mikrometastaasit tai yksittäiset kasvainsolut), jotka eivät hematoksyliini-eosiinivärjäyksellä tule näkyviin. Myös kasvainmarkkereiden osoitusta PCR-tekniikalla on käytetty pienten pesäkkeiden osoittamiseen (Bilchik ym. 2002). Vartijasolmukekartoituksen avulla vartijasolmuketta voidaan lisäksi etsiä tavallisten imusolmukereittien ulkopuolelta, mikä myös parantaa leviämisluokittelun tarkkuutta (Kitagawa ym. 2002, Schulze ym. 2004). Liitännäishoidot voidaan tällaisen täsmäluokittelun avulla kohdistaa paremmin niihin potilaisiin, jotka siitä hyötyvät. Tekniikka Vartijasolmukkeen löytämiseksi voidaan käyttää väriainetta (Patent Blue V tai vastaava, 1 2 ml), radioaktiivista merkkiainetta ( 99m teknetium) tai niiden yhdistelmää. Sininen väri hakeutuu jo muutamassa minuutissa imuteihin, joten väriä ruiskutetaan limakalvon tai seroosan alle kasvaimen ympäristöön vasta muutamia minuutteja ennen solmukkeiden etsintää (kuva 1). Yhdestä neljään ensimmäisten kymmenen minuutin kuluessa värjäytyvää solmuketta on tulkittu olevan vartijaimusolmukkeita (Saha ym. 2004, Bilchik ym. 2006). Solmukkeet löytyvät joko seuraamalla siniseksi värjäytyneiden imuteiden kulkua tai venyttämällä kevyesti suolilievettä, jolloin solmukkeeseen kulkeutunut sininen väri kuultaa rasvan läpi. Solmuke poistetaan pienestä viillosta vahingoittamatta suolilievettä laajemmin. Vaihtoehtoisesti solmukkeen sijainti voidaan merkitä langalla patologia varten. Väriaine kulkeutuu melko nopeasti eteenpäin, eivätkä oikeat solmukkeet ole enää varmasti löydettävissä, jos ruiskutuksen ja solmukkeiden etsimisen välinen aika kasvaa pitkäksi. Koska kolorektaalisyövissä vartijasolmukelöydös ei yleensä vaikuta leikkauksen laajuuteen, väriä voidaan vaihtoehtoisesti ruiskuttaa vasta irrotettuun preparaattiin (Wong ym. 2001). Tällöin kuitenkin menetetään mahdollisuus poikkeavan imunestekierron havaitsemiseen. Peräsuolisyövän osalta suoliliepeen paksuus ja lantion ahtaus estävät värjäytyneiden solmukkeiden etsimisen muutoin kuin vasta irrotetusta preparaatista. Radioaktiivinen isotooppi kulkeutuu suuremman molekyylikokonsa vuoksi hitaammin kuin väri, ja se pysähtyy vartijasolmukkeisiin. Tästä syystä sitä on hyvä ruiskuttaa endoskopiateitse 2 20 tuntia ennen toimenpidettä. Lymfoskintigrafiassa nähdään vartijaimusolmukkeiden sijaintialueet. Radioaktiiviset solmukkeet etsitään irrotetusta preparaatista kynänmallisella gammailmaisimella. Myös vatsaonteloon mahdollisesti jäävän radioaktiivisuuden määrä on syytä mitata, etenkin jos lymfoskintigrafiassa todetaan viitteitä poikkeavasti sijaitsevista merkkiainekertymistä. Isotoopin käyttö antaa parhaan mahdollisuuden poikkeavien imutiereittien löytämiseen. Myös tähystystoimenpiteisiin soveltuvia gammailmaisimia on olemassa. Merkkiaineen ruiskutuskohdan aiheuttama suuri tausta-aktiivisuus voi piilottaa taakseen lähellä sijaitsevat vartijasolmukkeet ja heikentää mahdollisuuksia löytää ne. Tämä on yksi syy siihen, että väriaineen käyttö on saavuttanut enemmän suosiota. Tähän asti tutkittua Ruiskutettu merkkiaine KUVA 1. Ruiskutustekniikka. Merkkiaine ruiskutetaan limakalvon alle kasvaimen reunoille endoskoopin kautta tuodun neulan avulla. Viimeisten viiden vuoden aikana on julkaistu lukuisia tutkimuksia, jotka osoittavat, että vartija 1948 J. Vironen

3 TAULUKKO 1. Suurimpien vartijasolmuketutkimusten tuloksia koolonsyövän yhteydessä. Väärä negatiivinen löydös tarkoittaa (Doekhie ym. 2005) negatiivisten vartijasolmukkeiden osuutta todellisuudessa imusolmukkeisiin levinneistä tapauksista. Luokitus on katsottu muuttuneeksi, jos hematoksyliinieosiinivärjäyksessä terveiksi luokitelluista solmukkeista on löytynyt erityismenetelmillä etäpesäke. Tutkimus Potilaita Vartijasolmuke Väärä negatiivinen Luokitus löytynyt (%) löydös (%) muuttunut (%) Joosten ym Kitagawa ym ei tietoa Paramo ym Saha ym Patten ym , Wong ym Bell ym Bilchik ym Thomas ym Kartoitus väriä käyttäen, in vivo 2 Kartoitus isotoopin avulla 3 Peräsuolisyöpäpotilaita mukana 4 Kartoitus väriä käyttäen, ex vivo solmukkeen löytäminen kolorektaalisyövän yhteydessä on teknisesti täysin mahdollista. Käytetyt tekniikat ja jopa vartijasolmukkeen määritelmä kuitenkin vaihtelevat. Sen seurauksena myös onnistuneiden kartoitusten osuus, väärien negatiivisten (terveiden vartijasolmukkeiden osuus kaikista positiivisiksi osoittautuneista tapauksista) tulosten määrä ja tutkimuksen herkkyys vaihtelevat eri tutkimuksissa (taulukko 1) (Doekhie ym. 2005). Valtaosa kolorektaalisyövän vartijasolmuketutkimuksista on tehty ruiskuttamalla väriainetta joko leikkauksen aikana tai vasta irrotettuun resekaattiin (Wong ym. 2004, Baton ym. 2005, Bell ym. 2005). Suurimmassa osassa tutkimuksista vartijasolmuke on löytynyt yli 90 %:lta potilaista. Väärien negatiivisten tulosten osuus on vaihdellut 7 60 % välillä. Suurimmat tutkimukset osoittavat selvästi, että tulokset paranevat kokemuksen karttuessa (Bilchik ym. 2006). Eniten vääriä negatiivisia tuloksia on saatu niissä potilassarjoissa, joissa potilaiden määrä on ollut pieni tai joissa mukaan on otettu myös paikallisesti pitkälle edennyttä tautia (T3 T4) sairastavia (Joosten ym. 1999). Diagnostiikan on katsottu tarkentuneen 3 24 %:lla potilaista sen perusteella, että vartijasolmukkeesta on löytynyt mikrometastaasi, jota tavanomaisella hematoksyliini-eosiinivärjäyksellä ei ollut havaittu. Tämän lisäksi vartijasolmukkeen on usein jopa yli puolella potilaista raportoitu olleen ainoa metastaattinen solmuke (Schulze ym. 2004). Bilchik ym. (2002) totesivat poikkeavan, leikkauksen laajuuteen vaikuttavan imunestekierron 8 %:lla koolonsyöpäpotilaista. Peräsuolisyövässä tulokset ovat olleet vaihtelevampia ja epäluotettavampia kuin muun paksusuolen osalta (taulukko 2). Suurimman vertailevan tutkimuksen ovat julkaisseet Saha ym. (2004). He totesivat vain vartijasolmukkeen löytämisosuudessa tilastollisen eron (99 % vs 91,5 %) koolonsyöpään nähden. Kitagawa ym. (2002) totesivat vartijaimusolmukkeen sijaitsevan mesorektumin ulkopuolella kahdella 21 peräsuolisyöpäpotilaasta ja Bembenek ym. (2004) neljällä 46:sta. Alustavia tutkimuksia vartijasolmukekartoituksista tähystysleikkausten yhteydessä on myös tehty, ja tulokset ovat olleet yhteneviä avoleikkausten tulosten kanssa (Bilchik ym. 2003b). Omat potilaat HYKS:n Jorvin sairaalassa tehtiin vartijasolmuketutkimus 25 peräsuolisyöpäpotilaalle vuosien aikana. Mukaan otettiin mahdollisuuksien mukaan kaikki tutkimukseen suostuvat potilaat taudin paikallisesta laajuudesta riippumatta, jos viitteitä taudin laajemmasta leviämisestä ei ollut. Merkkiaineena käy Vartijaimusolmuketutkimus kolorektaalisyövän hoidossa diagnostiikka paranee 1949

4 TAULUKKO 2. Vartijasolmuketutkimuksen tuloksia peräsuolisyövän yhteydessä. Tutkimus Potilaita Vartijasolmuke Väärä negatiivinen Luokitus löytynyt (%) löydös (%) muuttunut (%) Bembenek ym Saha ym ,5 4 7 Baton ym Braat ym Kartoitus isotoopin avulla 2 Kartoitus väriä käyttäen, in vivo 3 Kartoitus väriä käyttäen, ex vivo tettiin 99m teknetiumia, jota ruiskutettiin neljään eri kohtaan limakalvon alle kasvaimen reunoilla. Merkintä (kuva 1) tehtiin joko leikkausta edeltävänä päivänä tai leikkauspäivän aamuna. Lyhyen sädehoidon oli saanut seitsemän potilasta. Vartijasolmuke saatiin tutkittavaksi 18 potilaalta (72 %), vaikka kartassa (kuva 2) solmuke näkyi kaikilla paitsi kahdella potilaalla (92 %). Viisi niistä seitsemästä potilaasta, joilta vartijasolmuketta ei löytynyt, hoidettiin aivan sarjan alussa, ja syynä epäonnistumiseen olivat erilaiset tekniset ongelmat. Kasvaimen seutuun ruiskutetun isotoopin pitoisuus oli jäänyt liian pieneksi, eikä vartijasolmuke ollut enää leikkauksen aikaan gammailmaisimen avulla löydettävissä. Toisella potilaista, joilla ei edes kartassa näkynyt solmukkeita, todettiin kasvaimen laaja leviäminen useisiin imusolmukkeisiin ja toisella maksan etäpesäkkeet. Keskimäärin löytyi neljä vartijasolmuketta potilasta kohden (0 11), ja tutkittuja solmukkeita oli keskimäärin 12 (1 28). Kymmenellä potilaalla todettiin imusolmukkeisiin levinnyt tauti. Näistä vain kuudella myös vartijasolmuke oli positiivinen, joten väärien negatiivisten löydösten määrä oli 40 %. Kaikkiaan tutkimuksen luotettavuus oli 78 % (14/18). Vartijasolmuketutkimukselle asetetut tavoitteet vaihtelevat sen mukaan, minkä kasvaimen hoidosta on kyse. Rintasyövässä ja melanoomassa menetelmä on jo osa käypää hoitoa ja vaikuttaa leikkauksen laajuuteen. Yhtä hyvin väriä kuin isotooppia hyödyntävillä menetelmillä voidaan myös kolorektaalisyövässä saavuttaa näiden syöpien vartijaimusolmuketutkimuksiin rinnastettavia tuloksia. Kolorektaalisyövässä vartijasolmuketutkimuksen merkitys ei ole leikkauksen laajuuden määrittämisessä vaan kasvaimen levinneisyysluokan tarkentamisessa. Kasvaimen leviämisen kannalta suurimmassa vaarassa olevat solmukkeet ovat helpommin löydettävissä ja tarkemmin tutkittavissa, vaikka ne olisivat hyvin pieniä tai poikkeavasti sijaitsevia. Tarkkaan kohdennetuin tutkimusmenetelmin on yhä helpompaa löytää myös mikrometastaasit, mutta tällaisen täsmäluokittelun merkityksestä ennusteen kannalta ei ole yksimielisyyttä. Joissain tutkimuksissa on todettu parempi eloonjäämisennuste niillä, joilla mikrometastaaseja ei ole ollut, mutta toisissa eroa ei ole voitu osoittaa (Feezor ym. 2002). Seurantatietoja vartijasolmukebiopsioin tutkituista potilaista ei vielä ole. Vartijasolmuke vaikuttaa olevan löydettävissä yli 90 %:lla potilaista sen jälkeen, kun oppimisvaihe on ohitettu (Doekhie ym. 2005). Ennen leikkausta annettu säde- ja solunsalpaajahoito Käypää hoitoa? y d i n a s i a t Vartijasolmuketutkimusta voidaan käyttää suolistosyövissä tarkentamaan levinneisyysluokittelua ja osoittamaan tavallisuudesta poikkeava imutiekierto. Pitkälle edenneessä taudissa vartijasolmuketutkimus on epäluotettava, sillä väärien negatiivisten löydösten osuus kasvaa. Tekniikka on vaativa, ja toimivimman menetelmän valinta on vielä tutkimusasteella J. Vironen

5 Kirjallisuutta KUVA 2. Vartijasolmukekartan löydös peräsuolisyövässä: kahden tunnin kuluttua ruiskutuksesta mesorektumissa näkyy ruiskutuskohdan yläpuolella imusolmukeketju. ei näytä olevan este vartijasolmuketutkimuksen onnistumiselle (Bembenek ym. 2004, Baton ym. 2005), joskin se saattaa hieman huonontaa vartijasolmukkeen löytymisosuutta (Saha ym. 2004, Braat ym. 2005). Potilaiden oikea valinta on tärkeä seikka, sillä edenneen taudin ja kookkaiden imusolmukepesäkkeiden yhteydessä vartijasolmuketutkimuksen tarkkuus vähenee (Kitagawa ym. 2002). Kasvaimen tukkiessa imutiet imunestekierto ohjautuu uusille reiteille, minkä vuoksi väärien negatiivisten löydösten osuus kasvaa pitkälle edenneen taudin yhteydessä (Joosten ym. 1999, Bilchik ym. 2002, Bembenek ym. 2004, Baton ym. 2005). Myös omassa potilassarjassamme väärät negatiiviset löydökset todettiin potilailla, joilla oli paikallisesti pitkälle edennyt tauti ja kookkaat imusolmukemetastaasit. Vaikuttaa siltä, että vartijasolmuketutkimus ei suolistosyöpien yhteydessä voi kokonaan korvata kaikkien löydettyjen solmukkeiden tutkimista. Lopuksi Vartijasolmuketutkimuksen ja sen ansiosta tarkentuneen diagnostiikan antama hyöty kolorektaalisyöpien yhteydessä on vielä epäselvä eikä parhaasta tutkimusmenetelmästä ole yksimielisyyttä. Oikein valituissa tapauksissa käytettynä vartijasolmuketutkimuksen avulla saaduilla levinneisyystiedoilla saattaa olla vaikutusta siihen, ketkä kolorektaalisyöpäpotilaista kannattaa ohjata liitännäishoitoihin. Baton O, Lasser P, Sabourin JC, ym. Ex vivo sentinel lymph node study for rectal adenocarcinoma: preliminary study. World J Surg 2005;29: Bell S, Mourra N, Flejou J, Parc R, Tiret E. Ex vivo sentinel lymph node mapping in colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2005;48:74 9. Bembenek A, Rau B, Moesta T, ym. Sentinel lymph node biopsy in rectal cancer not yet ready for routine clinical use. Surgery 2004;135: Bilchik AJ, Nora D, Tollenaar R, ym. Ultrastaging of early colon cancer using lymphatic mapping and molecular analysis. Eur J Cancer 2002;38: Bilchik A, Nora D, Sobin L, ym. Effect of lymphatic mapping on the new tumor-node-metastasis classification for colorectal cancer. J Clin Oncol 2003(a);21: Bilchik A, Trocha S. Lymphatic mapping and sentinel node analysis to optimise laparoscopic resection and staging of colorectal cancer: an update. Cancer Control 2003(b);10: Bilchik AJ, DiNome M, Saha S, ym. Prospective multicenter trial of staging adequacy in colon cancer: preliminary results. Arch Surg 2006;141: Braat A, Oosterhuis J, Moll F, Vries J, Wiggers T. Sentinel node detection after preoperative short-course radiotherapy in rectal cancer is not reliable. Br J Surg 2005;92: Chen S, Bilchik A. More extensive nodal dissection improves survival for stages I to III of colon cancer. Ann Surg 2006;244: Feezor R, Copeland E, Hochwald S. Significance of micrometastases in colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2002;9: Doekhie FS, Peeters KCMJ, Kuppen PJK, ym. The feasibility and reliability of sentinel node mapping in colorectal cancer. EJSO 2005;31: Joosten J, Strobbe L, Wauters C, Pruszczynski M, Wobbes T, Ruers T. intraoperative lymphatic mapping and the sentinel node concept in colorectal carcinoma. Br J Surg 1999;86: Kitagawa Y, Watanabe M, Hasegawa H, ym. Sentinel node mapping for colorectal cancer with radioactive tracer. Dis Colon Rectum 2002;45: Koren R, Siegal A, Klein B, ym. Lymph node-revealing solution. Simple new method for detecting minute lymph nodes in colon carcinoma. Dis Colon Rectum 1997;40: Moertel C, Fleming T, Macdonald J, ym. Levamisole and fluorourasil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990;322: Moriya Y, Sugihara K, Akasu T, Fujita S. Importance of extended lymphadenectomy with lateral node dissection for advanced lower rectal cancer. World J Surg 1997;21: Newell K, Sawka B, Rudrick B, Driman D. GEWF solution. An inexpensive, simple, and effective aid for the retrieval of lymph nodes from colorectal cancer resections. Arch Pathol Lab Med 2001;125: Patten L, Berger D, Rodriguez-Bigas M, ym. A prospective evaluation of radiocolloid and immunohistochemical staining in colon carcinoma lymphatic mapping. Cancer 2004;100: Paramo J, Summerall J, Poppiti R, Mesko T. Validation of sentinel node mapping in patients with colon cancer. Ann Surg Oncol 2002;9: Saha S, Monson K, Bilchik A, ym. Comparative analysis of nodal upstaging between colon and rectal cancers by sentinel lymph node mapping: a prospective trial. Dis Colon Rectum 2004;47: Schulze T, Bembenek A, Schlag P. Sentinel lymph node biopsy progress in surgical treatment of cancer. Langenbecks Arch Surg 2004; 389: Swanson R, Compton C, Stewart A, Bland K. The prognosis of T3N0 colon cancer is dependent on the number of lymph nodes examined. Ann Surg Oncol 2003;10: Thomas K, Lechner J, Shen P, Waters G, Geisinger K, Levine E. Use of sentinel node mapping for rectal cancer of the colon: to map or not to map. Am Surg 2006;72: Ueno H, Yamauchi C, Hase K, Ichikura T, Mochizuki H. Clinicopathological study of intrapelvic cancer spread to the iliac area in lower rectal adenocarcinoma by serial sectioning. Br J Surg 1999;86: Wong J, Steineman S, Calderia C, Bowles J, Namiki T. Ex vivo sentinel node mapping in carcinoma of the colon and rectum. Ann Surg 2001;4: Wong J, Johnson D, Namiki T, Tauchi-Nishi P. Validation of ex vivo lymphatic mapping in hematoxylin-eosin node negative carcinoma of the colon and rectum. Ann Surg Oncol 2004;11:7 26. JAANA VIRONEN, LT, erikoislääkäri jaana.vironen@hus.fi HYKS, Jorvin sairaala Turuntie Espoo Vartijaimusolmuketutkimus kolorektaalisyövän hoidossa diagnostiikka paranee 1951