Boorineutronisädehoitoa (BNCT) syöpään

Transkriptio

1 Heikki Joensuu, Leena Kankaanranta, Mikko Tenhunen ja Kauko Saarilahti KATSAUS oorineutronisädehoito on sädehoitomenetelmä, joka perustuu boorin hajoamisreaktioon neutronisäteilyn vaikutuksesta. Sillä saadaan aikaan suuri paikallinen sädehoitovaikutus. Jotta menetelmä olisi syövän hoidossa tehokas, booria on kerryttävä kasvaimeen riittävästi. Kasvaimen on lisäksi oltava sijainniltaan melko pinnallinen. oorineutronisädehoitoa tutkittiin ensin glioblastoomaleikkauksen jälkeisenä sädehoitona, mutta tulokset eivät osoittautuneet muilla keinoin saatuja paremmiksi. Suomessa on tutkittu boorineutronisädehoidon tehoa ja sietoa etenkin paikallisesti uusiutuneen pään ja kaulan alueen syövissä. Useimmat paikallisesti uusiutuneet, leikkaukseen soveltumattomat, kertaalleen sädehoidetut pään ja kaulan alueen syövät reagoivat suotuisasti boorineutronisädehoitoon. Hoito oli myös kohtalaisen hyvin siedettyä. Valtaosa syövistä uusiutui kuitenkin uudelleen paikallisesti, ja pysyviä paranemisia on vain vähän. oorineutronisädehoito (boron neutron capture therapy, NCT) on sädehoitomenetelmä, joka perustuu boorin hajoamisreaktioon neutronisäteilyn vaikutuksesta. Säteilytettäessä booria (10) pienienergiaisilla (termisillä) neutroneilla booriatomit kaappaavat neutroneita, minkä seurauksena booriatomit hajoavat. Hajoamisreaktiossa syntyy α-hiukkasia (4He) ja litiumytimiä (7Li). Näillä on kudoksessa vain muutaman mikrometrin pituinen kantama, joten niiden aiheuttama säteilyvaikutus kohdistuu pääosin vain niihin soluihin, jotka sisältävät säteilytyksen aikana booria. oori saatetaan syöpäkudokseen sitomalla se kantaja-aineeseen, joka annetaan potilaalle ennen neutronisäteilytystä. Kantaja-aineena voi toimia esimerkiksi aminohappo, johon on sidottu booria. Menetelmällä on periaatteessa mahdollista kohdistaa booria kerääviin kasvaimiin kertahoitona suuriakin sädeannoksia (kuva 1). oorineutronisädehoidon periaate esitettiin jo 1930-luvulla vain neljä vuotta sen jälkeen, kun James Chadwick keksi neutronin (Locher 1936). Tämän jälkeen menetelmää tutkittiin aivokasvainten hoitona Yhdysvalloissa ja 1960-luvuilla silloisin tekniikoin. Tutkimukset kuitenkin lopetettiin vaatimattomien tulosten ja huomattavien haittavaikutusten takia. Hoidot epäonnistuivat etenkin heikkojen boorinkantaja-aineiden takia. Japanilaiset tutkijat jatkoivat hoitokokeita ja raportoivat erittäin hyviä tuloksia glioblastooman hoidosta. Näihin tuloksiin suhtauduttiin kuitenkin länsimaissa varauksellisesti (Laramore ja Spence 1996). Aivokasvainpotilaiden hoitokokeet aloitettiin uudelleen ensin 1990-luvul- n Ydinreaktorista saatavia neutroneita Li 4 He Syöpäsolu KUVA 1. oorineutronisädehoidon periaate. ooriatomi kaappaa neutronin ja halkeaa. Halkeamistuotteet aiheuttavat soluvaurion Duodecim 2011;127:

2 KATSAUS 1698 YDINASIAT 88oorineutronisädehoito (NCT) on sädehoidon muoto, joka perustuu kasvaimeen kantaja-aineen avulla saatettujen booriatomien hajoamiseen (fissioon) neutronisäteilyn vaikutuksesta. 88Hoidon edellytyksenä on kasvaimen melko pinnallinen sijainti ja boorin riittävä kertyminen. Tätä voidaan arvioida PET-kuvauksella. 88Tärkein käyttöaihe on paikallisesti uusiutunut pään ja kaulan alueen syöpä. 8 8 Hoidossa tarvittavat neutronit saadaan ydinreaktorista, mutta kehitteillä on pienikokoisia, sairaalaan sijoitettavia laitteita, joilla voidaan tuottaa tarvittavat neutronit. la Yhdysvalloissa (rookhaven, New York ja Harvard-MIT, oston) ja myöhemmin Hollannissa (Petten), Suomessa (HYKS ja VTT) ja Ruotsissa (Studsvik). Glioomahoitojen tuloksia ei pidetty uudemmillakaan tekniikoilla toteutettuna riittävän hyvinä, vaan Suomen ja Japanin keskuksia lukuun ottamatta muut yksiköt joutuivat luopumaan kliinisten hoitokokeiden jatkamisesta. Menetelmää on käytetty etenkin glioblastoomien hoidossa. Viime vuosina HYKS:ssä on hoidettu NCT:llä etenkin pitkälle edenneitä pään ja kaulan alueen syöpiä. HYKS:ssä hoitoja on annettu vuodesta 1999 alkaen kaikkiaan runsaat 200. oorineutronisädehoitoa on aiemmin käsitelty ansiokkaasti Aikakauskirja Duodecimissa (Kallio ym. 1996). Tämän jälkeen aiheesta on saatu uusia kliinisiä tutkimustuloksia etenkin Suomesta. Hoidon toteutus Jotta syöpäkasvain saataisiin hävitetyksi, tulee boori saada kertymään syöpäsoluihin. Tästä syystä se sidotaan aminohappokantajaan, sillä syöpäsolut käyttävät usein enemmän aminohappoja kuin vieruskudokset. Käytetyin kantaja on L-boorifenyylialaniini (PA), jota annetaan potilaalle laskimoon kahden tunnin kestoisena infuusiona hieman ennen kasvainalueen sädetystä. Säteilylähde on ydinreaktori (Suomessa Otaniemessä sijaitseva FiR 1 reaktori), sillä boorin hajoamiseen (fissioon) tarvittavia neutroneita ei saada tavallisista sädehoitolaitteista (lineaarikiihdyttimistä). Neutronisädetys annetaan syöpäkasvaimen alueelle usein kahdessa erässä noin tunnin kuluessa, minkä jälkeen potilasta seurataan sairaalassa muutamia vuorokausia. Hyvän hoitotuloksen saavuttamiseksi kasvaimen tulee siis kerätä booria riittäviä määriä suhteellisen nopeasti ja boorin on kerryttävä kasvaimeen melko tasaisesti. Kasvaimen tulee lisäksi olla sijainniltaan jokseenkin pinnallinen, sillä boori kykenee kaappaamaan vain melko pienienergiaisia neutroneita. Tällaiset neutronit eivät pysty tunkeutumaan syvällä kehossa sijaitseviin hoitokohteisiin toisin kuin tavanomaisessa sädehoidossa käytettävä suurienergiainen röntgensäteily. Tästä syystä NCT:n kohteiksi on valittu pääasiassa melko pinnallisia kasvaimia. Sopivia ovat muun muassa pään ja raajojen alueen kasvaimet. oorin kertymistä kasvaimeen voidaan arvioida ennen hoitoa positroniemissiotomografialla (PET), kun kuvauksessa käytetään merkkiaineena fluori-18:lla merkattua boorifenyylialaniinia (18F-PA). NCT glioblastooman hoitona Glioblastoomat valittiin boorineutronisädehoidon ensimmäiseksi kohteeksi melko pinnallisen sijaintinsa takia ja myös siksi, että niiden hoitotulokset jo tunnetuilla menetelmillä olivat huonot. Glioblastoomapotilaan keskimääräinen elinaika on taudin toteamisen jälkeen edelleenkin vain runsas vuosi, ja lähes kaikki sairastuneet kuolevat muutamassa vuodessa glioblastooman toteamisesta. Glioblastooman hoidossa NCT on yleensä annettu heti leikkauksen jälkeen tavanomaisen postoperatiivisen sädehoidon asemesta. Tehdyt tutkimukset ovat kaikki satunnaistamattomia ja hoitosarjat melko pieniä. oorineutronisädehoidon saaneiden potilaiden H. Joensuu ym.

3 TAULUKKO. oorineutronisädehoidon tuloksia glioblastooman hoidossa, kun boorin kantaja-aineena käytetään boorifenyylialaniinia (PA). Keskus Kantaja-aine Annos mg/kg Keskimääräinen elinaika (kuukausia) rookhaven, Yhdysvallat PA MIT/Harvard, Yhdysvallat PA Studsvik, Ruotsi PA HYKS/VTT, Suomi PA keskimääräinen elinaika vastasi muilla menetelmillä saatuja tuloksia, joskin tulosten vertaaminen eri tutkimusten välillä on epävarmaa potilaiden valikoitumisen takia (taulukko). Hoidon siedettävyys oli kohtalainen. Aivoatrofiaa ja valkean aineen muutoksia todettiin kuitenkin pään magneettikuvauksissa suurella osalla (42 %:lla) Hollannissa hoidetuista glioblastoomapotilaista ensimmäisen hoidon jälkeisen seurantavuoden aikana (Vos ym. 2005). Glioblastoomahoitojen tulokset arvioitiin hoidon edellyttämiin resursseihin verrattuna vaatimattomiksi, ja sen vuoksi glioblastoomaleikkauksen jälkeisistä boorineutronisädehoidoista pääsääntöisesti luovuttiin. HYKS:n glioblastoomaleikkauksen jälkeen annettujen boorineutronisädehoitojen tulokset vastaavat muualla saatuja (Kankaanranta ym a,b,c). Glioblastoomat sisältävät kudosnekroosialueita, joiden ympäristössä sijaitsevat elävät syöpäsolut eivät ehkä kerää riittävästi booriyhdistettä. Tästä syystä säteilyannos näillä kasvaimen alueilla saattoi jäädä riittämättömäksi. Sädehoidon jälkeen uusiutunut glioblastooma Normaalikudosten sädeannos jää boorineutronisädehoidossa melko pieneksi, koska ne eivät yleensä kerää boorinkantajaa yhtä paljon kuin syöpäsolut. Normaalikudokset voivatkin kestää NCT:n, kun tavanomaista sädehoitoa ei enää voida toistaa niiden sietorajan ylittyessä. Koska lähes kaikki glioblastoomat lopulta etenevät nykyhoitojen jälkeen, syntyi tarve tutkia NCT:n tehoa ja sietoa glioblastoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat jo saaneet kasvaimen alueelle täyden tavanomaisen sädehoidon. Totesimme HYKS:ssä tehdyssä tutkimuksessa, että NCT:n antaminen on mahdollista kohtuullisin haittavaikutuksin vielä tavanomaisen sädehoidon jälkeen glioblastooman alkaessa edetä uudelleen (Kankaanranta ym. 2011b). Keskimääräinen elinaika näillä potilailla oli seitsemän kuukautta boori neutronisädehoidon antamisesta. Hoidetuista 22 potilaasta yksi oli elossa 18 kuukautta hoidon antamisen jälkeen. Tutkimuksen perusteella ei voida tehdä luotettavia päätelmiä NCT:n vaikutuksesta elinaikaan tässä potilasryhmässä, sillä tutkimukseen otetut potilaat olivat valikoituja (tavanomaisen sädehoidon jälkeen alle kuuden kuukauden kuluessa edenneet glioblastoomat oli suljettu tutkimuksesta pois). NCT pään ja kaulan alueen syövän hoidossa Leikkauksen ja tavanomaisen sädehoidon jälkeen paikallisesti uusiutuneet pään ja kaulan alueen syövät ovat tällä hetkellä tärkein NCT:n kohderyhmä Suomessa. Suomalaisten lisäksi japanilaiset ovat julkaisseet aiheesta hoitotuloksia (Fuwa ym. 2008, Kato ym. 2009, Kimura ym. 2009). Suomessa hoito-ohjelma pään ja kaulan alueen syöville laadittiin yksittäisen potilaan hoidosta saatujen hyvien tulosten perusteella (Kouri ym. 2004). Ensimmäisessä hoito-ohjelmassa NCT päätettiin antaa kahdesti tehon parantamiseksi ja samasta syystä boorifenyylialaniinin annosta suurennettiin aivokasvainhoidoissa usein käytetystä määrästä 290 mg/kg määrään 400 mg/kg. 1699

4 KATSAUS 1700 A % C % vuotta: 27 % (95 %:n luottamusväli %) 4 vuotta: 16 % (95 %:n luottamusväli 0 33 %) Kuukausia % vuotta: 20 % (95 %:n luottamusväli %) 4 vuotta: 8 % (95 %:n luottamusväli 0 18 %) Kuukausia 2 vuotta: 30 % (95 %:n luottamusväli %) 4 vuotta: 18 % (95 %:n luottamusväli 4 33 %) Kuukausia KUVA 2. Kaplan Meierin analyysi paikallisesti uusiutunutta pään ja kaulan alueen syöpää sairastaneiden 30 potilaan aineistosta NCT-hoidon jälkeen. Päätetapahtumat: A) syövän uusiutuminen sädehoitoalueella, ) syövän uusiutuminen missä tahansa kehossa (tai potilaan kuolema, vaikka syöpä ei uusiutunut) ja C) kuolema. Elossa oli kahden vuoden seurannan jälkeen 30 % potilaista (C ). Potilaat, joilla päätetapahtumaa ei ole, on merkitty käyrille pystyviivalla viimeisen seurantatiedon ajankohtaan (Kankaanranta ym. 2011c; julkaistaan kustantajan luvalla (Elsevier). Tutkimukseen hyväksyttiin 30 potilasta (Kankaanranta ym. 2011c). Heillä oli sellainen leikkaukseen soveltumaton histologisesti diagnosoitu pään ja kaulan alueen syöpä, johon oli jo annettu tavanomainen ulkoinen sädehoito. Lisäksi edellytettiin, että syövän uusiutuma oli pään ja kaulan alueel la ja että muualla kehossa ei ollut todettavissa etäpesäkkeitä. NCT:n vaihtoehtona olisi tullut kyseeseen lähinnä oireenmukainen solunsalpaajahoito, muu oireenmukainen hoito tai kasvaimen uusi sädehoito tavanomaisin menetelmin. Potilaat saivat NCT:n hoitosuunnitelman mukaisesti kahdesti lukuun ottamatta neljää potilasta, joille eri syistä annettiin vain yksi hoito. Hoitovaste arvioitiin magneettikuvauksella 1 3 kuukauden välein. Kasvain hävisi kokonaan 13:lla (45 %) 29:stä hoitovaste arvioon soveltuvasta potilaasta. Kasvain pieneni yhdeksällä (31 %) potilaalla ja kuudella kasvaimen koko säilyi ennallaan vähintään viisi kuukautta. Keskimääräinen aika hoidon antamisesta kasvaimen etenemiseen oli 7,5 kuukautta ja keskimääräinen elinaika oli 13 kuukautta (Kankaanranta ym. 2011c). Useimmilla potilailla syöpä uusiutui NCT:n jälkeen paikallisesti (kuva 2). oorineutronisädehoitoon liittyi melko paljon haittavaikutuksia, mutta se arvioitiin kuitenkin kohtalaisen hyvin siedetyksi. Tavallisimmat akuutit haittavaikutukset olivat sädehoidon aiheuttama limakalvojen tulehtuminen (sädemukosiitti), suukipu ja väsymys. Vaikeaa (asteen 3) mukosiittia esiintyi 53 %:lla potilaista, vaikeaa suukipua 53 %:lla ja vaikeaa väsymystä 33 %:lla. Yli kolmen kuukauden kuluttua hoidosta ilmaantuneista vaikeista (asteen 3) haittavaikutuksista tavallisimpia olivat keuhkokuume (35 %), suun kuivuminen (20 %), osteoradionekroosi (20 %), nielemisvaikeudet (19 %), kaihi (19 %), silmien kuivuminen (19 %) ja väsymys (18 %). oorifenyylialaniini-infuusio oli yleensä hyvin siedetty. Jatkotutkimukset Vaikka NCT:llä saatiin monia hyviä paikallisia hoitovasteita (kuvat 3 ja 4), oli hoidon teho valtaosassa tapauksista riittämätön potilaan parantamiseksi, sillä kasvain joko uu- H. Joensuu ym.

5 A KUVA 3. A) Posken paikallisesti uusiutunut levyepiteelisyöpä. ) Täydellinen hoitovaste boorineutronisädehoidon jälkeen. Kankaanranta ym. 2007, kuvat julkaistaan kustantajan (Elsevier) luvalla. siutui paikallisesti tai kehittyi etäpesäkkeitä. Tästä syystä olemme aloittaneet uuden hoitotutkimuksen, jossa NCT:n jälkeen potilaalle annetaan 1 3 setuksimabi-infuusiota. Setuksimabi on epidermal growth factor reseptoria (EGFR) vastaan kohdistuva vasta-aine, jonka on todettu parantavan tavanomaisen sädehoidon tehoa (onner ym. 2006). NCT:n antaminen jo varhaisemmassa vaiheessa taudinkulkua saattaisi parantaa hoitotuloksia. Pienimmät pään ja kaulan alueen syövät ovat kuitenkin hoidettavissa kuratiivisesti leikkauksella, ja useimmissa suuremmissakin syövissä saavutetaan pysyvä paikallinen kontrolli leikkaukseen yhdistetyllä säde- ja sytostaatti hoidolla. NCT:n antamista tavanomaisin keinoin suurella todennäköisyydellä pysyvästi parantuville potilaille ei ole pidetty perusteltuna. Tavanomaisessa sädehoidossa voidaan suun kosteus ja elämänlaatu säilyttää hyvänä käyttämällä A intensiteettimuokattua sädehoitoa (IMRT), jolloin sylkirauhaset voidaan pääosin rajata pois suurimman sädeannoksen saavalta kohdealueelta ( Joensuu ym. 2001, Saarilahti ym. 2006). Tämä ei tällä hetkellä ole mahdollista NCT:ssä, mutta toisaalta boorin melko vähäinen kertyminen sylkirauhasiin saattaa pienentää niiden saamaa sädeannosta. NCT saattaa joskus tulla kyseeseen pään ja kaulan alueen syövän ensilinjan hoitona yhdistettynä tavanomaiseen sädehoitoon ja sytostaattihoitoon, jos potilaalla on suurikokoinen ja tavanomaisin keinoin vaikeasti hoidettava syöpä (Kankaanranta ym. 2011). KUVA 4. A) Vasemman poskiontelon täyttävä syöpä magneettikuvassa (nuolet). Syöpä kasvoi ihon alle ja vasempaan silmäkuoppaan. ) Täydellinen hoitovaste boorineutronisädehoidon jälkeen. Kankaanranta ym. 2007, kuvat julkaistaan kustantajan (Elsevier) luvalla. 1701

6 KATSAUS Pohdinta NCT ei yleistynyt maailmanlaajuisesti syövän sädehoitona, koska sillä saadut tulokset glioblastoomien hoidossa eivät tehdyissä tutkimuksissa olleet oleellisesti parempia kuin tavanomaisilla hoidoilla saavutetut tulokset. Lisäsi neutronilähteenä toimivat ainakin toistaiseksi ainoastaan ydinreaktorit ja hoito edellyttää tavanomaiseen sädehoitoon verrattuna huomattavasti enemmän resursseja ja on siksi hinnaltaan kallis. Yksi NCT-hoito maksaa tällä hetkellä Suomessa noin euroa, kun tavanomaisen pään ja kaulan alueen kemo säde hoidon hinta on HYKS:ssä vajaat euroa. Glioblastooma tuskin kuitenkaan on optimaalinen NCT:n kohde, koska usein huonosti happeutuneet glioblastoomasolut eivät luultavasti kerää riittävästi boorinkantajaa. NCT:tä ei ole koskaan pystytty vertaamaan tavanomaiseen sädehoitoon satunnaistetussa tutkimusasetelmassa, joten sen etujen ja haittojen arviointi on vaikeaa. Keskeisimmässä nykyisessä käyttöaiheessa eli pään ja kaulan alueen syövässä vaihtoehtoinen hoito on kasvaimen uusintasädetys tavanomaisella sädehoidolla käyttäen IMRT-tekniikkaa. Uusintasädetys näin toteutettuna on mahdollinen ja voi johtaa pysyvään parantumiseen osalla potilaista, mutta tämänkin hoidon toksisuus on huomattava (Marwaha ym. 2010, Sher ym. 2010, Hoebers ym. 2011, Zwicker ym. 2011). oorineutronisädehoitoa on tutkittu myös muun muassa pinnallisten melanooman etäpesäkkeiden ja anaplastisten meningeoomien hoidossa. Nämä kasvaimet voivat reagoida NCT:hen, mutta julkaistut tutkimukset ovat olleet kooltaan pieniä. NCT:n tulokset saattaisivat parantua uusien boorinkantajien myötä, mutta tällä hetkellä sellaisia ei ole välittömässä näköpiirissä. Lopuksi NCT voidaan toteuttaa turvallisesti ja kohtuullisin haittavaikutuksin käyttäen boorifenyylialaniinia kantaja-aineena. Valtaosa paikallisesti leikkauksen ja tavanomaisen sädehoidon jälkeen uusiutuneista pään ja kaulan alueen syövistä reagoi siihen suotuisasti. Useimmat syövät uusiutuvat kuitenkin paikallisesti, ja pysyviä paranemisia on toistaiseksi tässä ennusteellisesti epäedullisessa ryhmässä ollut vain vähän. NCT on kehittämisen arvoinen, ja valmisteilla olevat pienikokoiset sairaalakäyttöön soveltuvat protonikiihdyttimet saattavat mahdollistaa hoidon edellyttämien neuronien tuoton jo lähitulevaisuudessa. Lupaavimmalta vaikuttaa NCT:n yhdistäminen muihin syöpähoitoihin, mutta kokemukset tästä ovat vielä vähäisiä. HEIKKI JOENSUU, akatemiaprofessori, ylilääkäri HYKS:n syöpätautien klinikka Haartmaninkatu 4, Helsinki ja Helsingin yliopiston kliininen laitos LEENA KANKAANRANTA, LL, erikoislääkäri MIKKO TENHUNEN, dosentti, ylifyysikko KAUKO SAARILAHTI, LKT, osastonylilääkäri HYKS:n syöpätautien klinikka Sidonnaisuudet Heikki Joensuu: Asiantuntijapalkkio (oneca Oy) Leena Kankaanranta: Asiantuntijapalkkio (oneca Oy), Koulutus/ kongressikuluja yrityksen tuella (oneca Oy) Mikko Tenhunen: Ei sidonnaisuuksia Kauko Saarilahti: Asiantuntijapalkkio (oneca Oy) Summary oron neutron capture therapy (NCT) as cancer treatment oron neutron capture therapy leads to a strong local radiotherapy effect. The efficacy of the method in cancer therapy requires sufficient accumulation of boron into and a fairly superficial location of the tumor. The efficacy and tolerability of this therapy has been investigated in Finland especially in locally recurring head and neck cancer. These tumors have responded favorably to boron neutron capture therapy and the treatment has been relatively well tolerated, although most cancers have recurred locally with few cases of durable complete remission H. Joensuu ym.

7 KIRJALLISUUTTA arth R, Joensuu H. oron neutron capture therapy in the treatment of glioblastoma: As effective, more effective or less effective than photon irradiation? Radiother Oncol 2007;82: onner JA, Harari PM, Giralt J, ym. Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: Fuwa N, Suzuki M, Sakurai Y, ym. Treatment results of boron neutron capture therapy using intra-arterial administration of boron compounds for recurrent head and neck cancer. r J Radiol 2008; 81: Hoebers F, Heemsbergen W, Moor S, ym. Reirradiation for head-and-neck cancer: Delicate balance between effectiveness and toxicity. Int J Radiat Oncol iol Phys 2011 (painossa). Joensuu H, Kankaanranta L, Seppälä T, ym. oron neutron capture therapy of brain tumors: Clinical trials at the Finnish facility using boronophenylalanine. J Neuro-Oncol 2003;62: Joensuu H, Kouri M, Tenhunen M. Intensiteettimuokattu sädehoito mitä se on? Duodecim 2001;117: Kallio M, Savolainen S, Auterinen I, ym. oorineutronikaappaushoito aivotuumoreiden hoidossa. Duodecim 1996; 112: Kankaanranta L, Saarilahti K, Mäkitie A, ym. oron neutron capture therapy (NCT) followed by intensity modulated chemoradiotherapy as primary treatment of head and neck cancer growing into the intracranial space. Radiother Oncol 2011(a);99:98 9. Kankaanranta L, Seppälä, Koivunoro H, ym. oron neutron capture therapy in the treatment of locally recurred head and neck cancer. J Radiat Oncol iol Phys 2007;69: Kankaanranta L, Seppälä T, Koivunoro H, ym. L-boronophenylalaninemediated boron neutron capture therapy for glioblastoma or anaplastic astrocytoma progressing after external beam radi ation therapy: A Phase I study. Int J Radiat Oncol iol Phys 2011(b), (painossa). Kankaanranta L, Seppälä T, Koivunoro H, ym. oron neutron capture therapy in the treatment of locally recurred head and neck cancer: Final analysis of a Phase I/II trial. Int J Radiat Oncol iol Phys 2011(c), julkaistu verkossa ; (painossa). Kato I, Fujita Y, Maruhashi A, ym. Effectiveness of boron neutron capture therapy for recurrent head and neck malignancies. Appl Radiat Isot 2009;67 (7 8 Suppl):S Kimura Y, Ariyoshi Y, Shimahara M, ym. oron neutron capture therapy for recurrent oral cancer and metastasis of cervical lymph node. Appl Radiat Isot 2009;67 (7 8 Suppl):S47 9. Kouri M, Kankaanranta L, Seppälä T, ym. Undifferentiated sinonasal carcinoma may respond to single-fraction boron neutron capture therapy. Radiother Oncol 2004;72:83 5. Laramore GE, Spence AM. oron neutron capture therapy (NCT) for highgrade gliomas of the brain: a cautionary note. Int J Radiat Oncol iol Phys 1996; 36: Locher GL. iological effects and therapeutic possibilities of neutrons. Int J Radiat Oncol iol Phys 1936;36:1 13. Marwaha A, Choong NW, Firat S, ym. Clinical efficacy and tolerability of continuous course reirradiation with concurrent weekly carboplatin-paclitaxel for locally recurrent, nonmetastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2010;28:425 (abstrakti 5518). Saarilahti K, Kouri M, Collan J, ym. Sparing of the submandibular glands by intensity modulated radiotherapy in the treatment of head and neck cancer. Radio ther Oncol 2006;78: Sher DJ, Haddad RI, Norris CM Jr, ym. Efficacy and toxicity of reirradiation using intensity-modulated radiotherapy for recurrent or second primary head and neck cancer. Cancer 2010;116: Vos MJ, Turowski, Zanella FE, ym. Radiologic findings in patients treated with boron neutron capture therapy for glioblastoma multiforme within EORTC trial Int J Radiat Oncol iol Phys 2005;61: Zwicker F, Roeder F, Hauswald H, ym. Reirradiation with intensity-modulated radiotherapy in recurrent head and neck cancer. Head Neck 2011, julkaistu verkossa