Alustusta kliiniseen säteilybiologiaan

Transkriptio

1 Säteilybiologiaa Erikoistuvien päivät Kuopio Jan Seppälä Sairaalafyysikko Alustusta kliiniseen säteilybiologiaan Solukuolema johtuu pääosin DNAkierteiden vauriosta. Solu pyrkii korjaamaan ionisoivan säteilyn aiheuttamia vaurioita DNA:n korjausmekanismeilla (subletaalit vauriot). Solujen eloonjäämisosuutta sädeannoksen funktiona kuvataan usein puolilogaritmisilla eloonjäämiskäyrillä. Solulinjojen (in vitro) ja vastaavien kudoksien (in vivo) eloonjäämiskäyrät eivät välttämättä vastaa toisiaan (verisuoniefektit). Solujen eloonjäämistä voidaan arvioida laskennallisesti matemaattisilla malleilla, jotka on sovitettu eloonjäämiskäyriin tai kudosten vaurioihin. 1

2 Mistä biologinen annos ts. kudosvaurio tai tuumorivaste on riippuvainen Kokonaisannos Annos / fraktio (d/fr) Kokonaishoitoaika (Repopulation) Säteilytysaika (Repair) Säteilytetty tilavuus Hapen määrä kudoksissa (OER) DNA:n korjausmekanismit Solusyklin vaihe (G1, (G0), S, G2, M) Kudoksen / tuumorin sädeherkkyys Säteilyn lineaarinen energiansiirtokerroin (LET) Eloonjäämiskäyrät ja niiden mallinnus Säteilyn tuottamia vaurioita on pyritty mallintamaan useilla eri matemaattisilla malleilla. Yleisin tällä hetkellä käytössä oleva malli on ns. lineaari-neliöllinen malli, jossa solujen eloonjääminen (S) yhden fraktion jälkeen voidaan kirjoittaa muotoon S = e ( α D+βD jossa termi αkuvaa eloonjäämiskäyrän lineaarista osaa ja βeloonjäämiskäyrän laskunopeutta suurilla annoksilla (ts. subletaalien vaurioiden kumuloitumista). 2 ) 2

3 Eloonjäämiskäyrät ja niiden mallinnus Hypoteettinen esimerkki solujen eloonjäämiskäyrästä mallinnettuna LQ-mallin avulla. Funktion sovituksesta saadaan arvioitua kyseisen solulinjan tai kudoksen α/β suhde. αcell kill βcell kill Vaurio S = e (-αd βd2 ) Annos LQ-malli ja isoefektiannos Isoefektiannoksen laskeminen LQ-malliin perustuen D2 Gy d + α / β = D 2Gy + α / β Tässä esitetyn ns. 2 Gy ekvivalenttiannoksen määritystavan hyvä puoli on se, että laskennassa tarvitsee käyttää vain yhtä kudosspesifistä arvoa eli kudoksen / tuumorin α/β suhdetta. α/β -suhde on määritetty monille soluille ja eri kudoksien reaktioille. 3

4 Esimerkkejä toleranssiannoksista ja α/β -arvoista Kudos / tuumori Toleranssiannos (2 Gy eq D) Varhaiset α/β (Gy) Myöhäiset α/β (Gy) Aivot 45 Gy(D100%) - 2.1(nekroosi) Aivorunko 54 Gy(D100%), 59 Gy(D1cc) - 2.1(nekroosi) Iho 54 Gy(D100%), 64 Gy(D1cc) 10 (eryteema) 3(fibroosi) Keuhkot 20 Gy(D30%) 5(pneumonia) 2.5(fibroosi) Peräsuoli 50 Gy(D50%), 70 Gy(D20%) 10(ripuli) 5 (haavauma) Rakko 50 Gy(D60%), 77 Gy(D3%) 10(tulehdus) 5(kutistuminen) Selkäydinkanava 40 Gy(40 cm), 50 Gy(D1%) - 0.9(myelopatia) Levyepiteeli ca:t 10.5(7-20) Prostata 1.1(1-3) Rinta 4.6(1.5 8) Melanooma 0.6(0.5-2) Annos / fraktio (d/fr) 1 fraction Perinteinen fraktiointi (d/fr 2 Gy) 1. week 2. week 3. week 4. week Hyperfraktiointi (d/fr < 1.5 Gy) 1. week 2. week 3. week Hypofraktiointi (d/fr > 2.5 Gy) 1. week 2. week 4

5 Fraktiointi ja säteilyvaurio Säteilyvaurio fysikaalisesti samoilla annoksilla (12 Gy) mutta eri fraktioinneilla toteutettuna. 6 2 Gy Damage 3 4 Gy α/β= 1 Single 12 Gy fraction Dose per fraction Säteilytysaika / annosnopeus (Repair) Solut korjaavat säteilyn aiheuttamia vaurioita. Vaurioiden korjaantumiselle voidaan erotella ns. nopea (muutamia minuutteja) ja hidas ( 3 h) komponentti. Säteilytyksen kestolla on siis myös merkitystä fraktioiduissa hoidoissa. Orton et al. IJROBP 2001 Wang et al. IJROBP

6 Kokonaishoitoaika (Repopulation) Kokonaishoitoaika vaikuttaa hoidon tehoon repopulaation kautta: repopulaatio kompensoi solukatoa. Solukierron nopeutuminen ja solujen poistuminen G0 vaiheesta näkyvät lisääntyneenä solujen repopulaationa. Hoitoaika => TCP Thames et al. RO 2010 Säteilytetty tilavuus Jokaisella kudoksella on olemassa tilavuusefekti ts. mitä suurempaan tilavuuteen sädeannos annetaan sitä suurempi on kudoksen vaurion todennäköisyys. Kudokset voidaan jakaa karkeasti sarjaan ja rinnan kytketyiksi riippuen niiden tilavuusefektistä. Serial organs Parallel organs Selkäydinkanava, aivolisäke keuhkot, munuaiset, sylkirauhaset 6

7 Hapen määrä kudoksissa (OER) Happi on erittäin tehokas säteilyn herkistäjä ja hapen läsnäolo kudoksissa lisää ionisoivan säteilyn biologista vaikutusta. Stadler et al. BMC Cancer 2006 Vaikutusmekanismi perustuu ionisoivan säteilyn synnyttämien vapaiden radikaalien ns. fiksoimiseen (huomaa, että korkeilla LET-arvonomaavilla säteilyillä happiefektiä ei siis ole). Hypoksia ja sädehoito Oxygen Enhancement Ratio (OER) = annos hapettomalle alueelle / annos hapekkaalle alueelle, millä saavutetaan sama biologinen vaurio. Kirkpatrick et. al. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys

8 Hypoksia ja sädehoito Supraglottic Laryngeal Ca T2N2bM0 [ 18 F] FDG Proliferation marker in PET-imaging Lymph node + Primary tumor [ 18 F] EF5 Hypoxia marker in PET-imaging From: G.Komar Sädehoidon 5 R:ää 1) Repair: yksittäisten solujen kyky korjata ionisiovan säteilyn tuottamia vaurioita (subletaalit vauriot) 2) Repopulation: lisääntynyt solujen jakautuminen ja lisääntyminen hoitojakson aikana (solukierron nopeutuminen ja G0 vaiheesta poistuminen) 3) Reoxygenation: koska happi tehostaa epäsuorasti ionisoivan säteilyn tuhoa, hyvin hapettuneet solut kuolevat => happea hypoksisille tuumorisoluille => reoxygenaatio. 4) Redistribution: solujen herkkyys vaihtelee eri solukierron vaiheissa (M, G1, (G0), S, G2) => solukierron uudelleen jakautuminen eli redistribuutio. 5) Radiosensitivity: solujen / kudoksien yksilöllinen sädeherkkyys 8

9 Tuumorikontrolli ja normaalikudosten toksisuus Tuumorikontrollin ja normaalien kudosten toksisuustodennäköisyyksien mallintaminen: Annosjakauma Annostilavuushistogrammi (DVH) Mikä on tällä potilaalla tuumorikontrollin todennäköisyys (TCP) ja todennäköisyys normaalien kudosten vaurioille (NTCP)? Tuumorikontrolli ja normaalikudosten toksisuus Tuumorikontrollin todennäköisyys (TCP) Treatment without complication (TWOC) (= 1 - NTCP) TCP TWOC PUC 9