Gefitinibi ei-pienisoluisen keuhkosyövän täsmähoitona?

Transkriptio

1 Katsaus AIJA KNUUTTILA, EEVA-MAIJA KARJALAINEN, ANNAMARI ROUHOS JA PEKKA MALI Gefitinibi ei-pienisoluisen keuhkosyövän täsmähoitona? Levinneeseen tai paikallisesti edenneeseen, leikkaukseen soveltumattomaan, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään suositellaan nykyisin solunsalpaajayhdistelmää, jossa toisena lääkkeenä on sisplatiini tai karboplatiini. Solunsalpaajahoidon on todettu pidentävän elossaoloa, parantavan elämänlaatua ja vähentävän syövän aiheuttamia oireita. Paranemista sillä ei saavuteta, ja usein myös haittavaikutukset rajoittavat sen käyttöä. Keuhkosyövän ennuste on edelleenkin huono: kaikista potilaista vain % on elossa viiden vuoden kuluttua. Uudet molekyylitasolle suunnatut täsmälääkkeet pyrkivät estämään spesifisesti syövän kasvuun vaikuttavien molekyylien ja signaalinvälitysketjujen toimintaa. Yksi näistä uusista täsmälääkkeistä on epidermaalisen kasvutekijän reseptorin pienimolekyylinen estäjä gefitinibi. Sillä on saavutettu lupaavia tuloksia hoidettaessa levinnyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää vielä toisen tai kolmannen vaiheen solunsalpaajahoitojen jälkeen. Kuvaamme omat 59 potilaalla saamamme kokemukset lääkkeestä ja kaksi potilasesimerkkiä. Keuhkosyöpä on kaikista syövistä maailmanlaajuisesti suurin tappaja sekä miehillä että naisilla. Suomessa todetaan vuosittain noin uutta keuhkosyöpätapausta, noin miehillä ja 500 naisilla. Keuhkosyövistä suunnilleen 75 % kuuluu ei-pienisoluisten karsinoomien (levyepiteeli-, adeno- ja suurisoluinen karsinooma) ryhmään ja loput ovat pienisoluisia karsinoomia. Leikkaus on ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensisijainen hoitomuoto paikallisessa varhaisen vaiheen taudissa (asteet I ja II). Valitettavasti valtaosa, noin 75 %, ei-pienisoluisista keuhkosyövästä todetaan edenneessä vaiheessa (asteet III ja IV), jolloin radikaalileikkaus ei ole enää mahdollinen. Uusia solunsalpaajia on tullut käyttöön, ja niistä etenkin DNA-synteesin estäjä gemsitabiini sekä mitoosia estävät vinorelbiini, doketakseli ja paklitakseli ovat osoittautuneet tehoaviksi myös ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Viimeaikaisten tulosten perusteella hyväkuntoisen potilaan ensisijainen hoito on yhdistelmälääkitys sisplatiinilla tai karboplatiinilla ja yhdellä edellä mainituista uusista solunsalpaajista (Pfister ym. 2004). Solunsalpaajahoidon on osoitettu keskimäärin pidentävän hyväkuntoisten potilaiden elossaoloa verrattuna pelkkään oireenmukaiseen hoitoon (Non-small-cell Lung Cancer Collaborative Group 2000, Ranson ym. 2000). Levinneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitotulokset ovat uusien solunsalpaajalääkitysten myötä parantuneet: mediaani elinaika on pidentynyt kuudesta kuukaudesta 9 10 kuukauteen, yhden vuoden elossaolo-osuus kasvanut %: sta Pasi A. Jänteen pääkirjoitus Gefitinibi ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä s Duodecim 2005;121:

2 yli 35 %: iin, elämänlaatu on parantunut, ja syövän oireet ovat vähäisemmät (Thongprasert ym. 1999, Schiller 2001). Solunsalpaajahoito ei kuitenkaan ole parantava, keuhkosyövän pitkäaikaisennuste on edelleen huono: kaikista keuhkosyöpäpotilaista vain noin joka kymmenes on elossa viiden vuoden kuluttua taudin toteamisesta. Yleinen käsitys on, että eri lääkeyhdistelmiä ja hoito-ohjelmia muuttamalla ei hoitotuloksia enää voida olennaisesti nykyisillä solunsalpaajilla parantaa. Uusia, hyvin siedettyjä ja tehokkaita lääkkeitä tarvitaan, jotta keuhkosyövän ennusteeseen voitaisiin vaikuttaa. Gefitinibin vaikutusmekanismi Epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) läpäisee solukalvon. Sen solunsisäinen tyrosiinikinaasiosa aktivoituu EGF:n sitoutuessa reseptorin solunulkoiseen osaan. EGFR(HER1): llä on kolme lähisukulaista HER2/neu, HER3 ja HER4, jotka voivat toimia yhdessä EGFR:n kanssa apureseptoreina. EGFR on liitetty monien kiinteiden syöpäkasvaimien kehittymiseen ja kasvuun. Sen toiminta liittyy syöpäsolun pahanlaatuisiin ominaisuuksiin, kuten jakautumiseen, adheesioon, erilaistumiseen ja apoptoosilta suojautumiseen (Wells 2000). EGFR:n häiriintynyt toiminta ja yliekspressio ovat ominaisia monille kiinteille syöpäkasvaimille mukaan luettuna eipienisoluinen keuhkosyöpä (Moscatello 1995). EGFR:n spesifisistä estäjistä on tullut erittäin mielenkiintoisia tutkimuskohteita, ja niistä odotetaan uusia tehokkaita syövän täsmähoitoja. Gefitinibi on rakenteeltaan pienimolekyylinen ATP-analogi, joka estää spesifisesti EGFR: n tyrosiinikinaasin aktivoitumisen syöpäsoluissa. Tällöin kasvun hallinnasta vapautunut pahanlaatuinen epiteelisolu»normaalistuu». Vaikka EGFR: n yliekspressoitumista on todettu em. kasvaintyypeissä, useimmissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ole voitu osoittaa tuumorikudoksen suurten EGFR-pitoisuuksien korreloivan suoraan syövän pahanlaatuiseen käyttäytymiseen. EGFR: n runsas ekspressoituminen ei näytä myöskään liittyvän gefitinibillä saavutettavaan hyvään hoitovasteeseen (Meert ym. 2002, Hirsch ym. 2003). EGFR:n estäjien mallintaminen ja käyttö keuhkosyövässä eroavat esimerkiksi levinneen rintasyövän hoidossa käytetystä trastutsumabista, jonka on todettu tehoavan hyvin HER2-positiivisiin rintasyöpiin. Vastikään on kuitenkin julkaistu tärkeitä havaintoja siitä, että hoitovasteita saavat etenkin ne potilaat, joilla on mutaatio eräissä EGFR: n tyrosiinikinaasiosaa koodaavissa eksoneissa (Lynch ym. 2004, Paez ym. 2004). Lynchin ym. tutkimuksessa todettiin kyseinen mutaatio kahdeksalla yhdeksästä potilaasta, jotka saivat vasteen gefitinibiin. Näiden potilaiden normaalikudoksesta ja seitsemältä hoitoon reagoimattomalta potilaalta ei löydetty mutaatioita. Merkittävimmät gefitinibistä tehdyt kansainväliset hoitotutkimukset Vaiheen I tutkimuksissa gefitinibi osoittautui hyvin siedetyksi ja aktiiviseksi levinneessä eipienisoluisessa keuhkosyövässä (Ranson 2002, Lorusso 2003). Kahdessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa, joissa gefitinibiä käytettiin solunsalpaajahoitoon yhdistettynä, tulokset olivat huonommat (Giaccone ym. 2004, Herbst ym. 2004). Yhteensä 2 400: lle edennyttä tai levinnyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavalle potilaalle, jotka eivät olleet saaneet aiemmin solunsalpaajia, annettiin joko sisplatiinia ja gemsitabiinia (Giaccone ym. 2004) tai karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmää (Herbst ym. 2004) ja näiden rinnalla gefitinibiä 250 tai 500 mg/vrk tai lumelääkettä. Solunsalpaajalääkityksen jälkeen gefitinibin tai lumelääkkeen käyttöä jatkettiin ylläpitohoitona taudin etenemiseen saakka. Näissä tutkimuksissa ei todettu merkitseviä eroja ryhmien välillä hoitovasteissa, elossaololuvuissa tai ajassa taudin etenemiseen. Syyksi negatiivisiin tuloksiin on esitetty mm. sitä, että EGFR:n estäjä pysäyttää syöpäsolujen jakaantumisen väliaikaisesti, ja näin»nollaa» solunsalpaajien vaikutuksen (Herbst ja Bunn 2003, Baselga 2004). Selvästi positiivisempi tulos todettiin kahdessa vaiheen II tutkimuksessa, IDEAL-1:ssä ja IDEAL-2:ssa, joissa annettiin taudin edettyä gefitinibiä 250 tai 500 mg/vrk (Fukuoka ym. 268 A. Knuuttila ym.

3 2003, Kris ym. 2003). IDEAL-1:ssä potilaita oli yhteensä 210 ja he olivat saaneet yhden tai useamman solunsalpaajahoidon. IDEAL-2: ssa (216 potilasta) edeltävinä hoitoina oli vähintään kaksi solunsalpaajalääkitystä yhdistelmällä, johon kuuluivat platina ja doketakseli. IDEAL- 1: ssä todettiin hoitovasteita 18 %:lla potilaista ja IDEAL-2: ssa 10 %:lla. Annoksen suuruus ei vaikuttanut vasteeseen. Merkittävin löydös näissä tutkimuksissa oli, että molemmissa ryhmissä noin 40 % potilaista sai helpotusta syövän aiheuttamiin kliinisiin oireisiin: yskä, veriyskä, hengenahdistus ja kivut vähenivät. Tämä kliininen hyöty todettiin nopeasti (mediaaniaika gefitinibilääkityksen aloituksesta 8 14 vuorokautta). Elossaoloajan mediaani hoidon aloituksesta oli IDEAL-1-tutkimuksessa 7,6 kuukautta ja IDEAL-2-tutkimuksessa kuusi kuukautta. Molemmissa tutkimuksissa todettiin adeno- ja bronkioloalveolaarikarsinoomaa sairastavilla merkitsevästi enemmän hoitovasteita kuin levyepiteelisyöpäpotilailla, vaikka adenokarsinoomien tiedetään ekspressoivan tyypillisesti vähemmän EGFR:ää kuin levyepiteelisyöpien. Lisäksi naisten havaittiin hyötyvän lääkkeestä miehiä useammin. Lääkkeen haittavaikutukset olivat lieviä, lähinnä ihottumaa ja ripulia; annos 250 mg/vrk oli paremmin siedetty. Muissakin tutkimuksissa on todettu gefitinibin hyvä kliininen vaikutus pitkälle edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä solunsalpaajahoitojen jälkeen, vaikka objektiiviset vasteet kasvaimen koon merkittävällä pienenemisellä mitattuina (yli 50 %) ovatkin olleet harvinaisempia (Cortes-Funes ja Soto Parra 2003, Jänne ym. 2004). Hainsworthin ym. (2003) tutkimuksessa 124 potilaasta lähes puolet hyötyi kliinisesti lääkityksestä. Koko ryhmässä keskimääräinen elossaoloaika oli 6,5 kuukautta gefitinibin käytön aloituksesta ja yhden vuoden elossaolo-osuus 35 %. Tässäkin aineistossa haittavaikutukset olivat vähäisiä; vaikeampia ihoreaktioita tai hankalaa ripulia ilmeni vain 2 4 %:lla. Gefitinibin käyttö, haittavaikutukset ja vasta-aiheet Gefitinibi tuli Suomessa markkinoille v Se on erityisluvalla määrättävissä oleva reseptivalmiste. Lääkekapseli otetaan suun kautta ja annos on 250 mg kerran vuorokaudessa. Toinen samantapainen EGFR:n estäjä erlotinibi ei ole Suomessa vielä markkinoilla, mutta tuoreen kokousraportin mukaan se vaikuttaa gefitinibin tavoin keuhkosyövässä ( Gefitinibin tavallisin haittavaikutus on aknetyyppinen ihottuma, jota esiintyy noin 40 %:lla potilaista. Muita tavallisia haittavaikutuksia ovat ripuli, pahoinvointi ja ruokahaluttomuus, mutta nämä ovat useimmiten lieviä eivätkä aiheuta hoidon keskeytymistä. Maksa-arvojen suureneminen on harvinaista. Hyvin harvinaisena mutta vakavana sivuvaikutuksena on raportoitu akuuttia pneumoniittityyppistä keuhkoreaktiota (noin 1 %: lla). Gefitinibi on varsin kallis lääke: sen käyttö maksaa noin euroa kuukaudessa eikä erityiskorvattavuutta vielä ole. Etuna on se, että kliininen vaikutus potilaan oireisiin ilmaantuu nopeasti, yleensä 2 4 viikon kuluessa. Hoidon jatkamisen aiheellisuus pystytään arvioimaan nopeasti ja kohdentamaan hoito niille, jotka siitä hyötyvät. Pienisoluista keuhkosyöpää sairastavat eivät hyödy gefitinibista. Gefitinibi metaboloituu CYP3A4-entsyymin kautta, ja sillä on todettu interaktioita tämän entsyymin kautta vaikuttavien lääkeaineiden kuten fenytoiiinin ja varfariinin kanssa. Y D I N A S I A T Gefitinibi on ei-pienisoluisen keuhkosyövän oraalinen molekyylitasolle suunnattu täsmälääke, epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjä. Gefitinibin on osoitettu vähentävän levinneen tai edenneen syövän oireita solunsalpaajahoitojen jälkeen. Vielä ei tiedetä tarkasti, mikä potilasryhmä hyötyisi eniten gefitinibistä. Gefitinibi ei-pienisoluisen keuhkosyövän täsmähoitona? 269

4 Omat kliiniset kokemukset gefitinibin käytöstä Olemme hoitaneet joulukuun 2001 ja joulukuun 2003 välisenä aikana 59 potilasta gefinitibillä. Suurin osa heistä sai potilaskohtaisella erityisluvalla Astra Zeneca Oy:n ZD1839-valmistetta. Kaikki olivat saaneet aiemmin ensilinjan solunsalpaajahoitoa, osa useampiakin eri hoitoja. Gefinitibin annos oli 250 mg kerran vuorokaudessa, ja hoitoa jatkettiin syövän etenemiseen asti. Taulukossa on esitetty potilaidemme perustiedot sekä gefinitibilääkityksen kesto ja elinaika lääkityksen aloittamisesta. Potilaistamme 23 eli yli viiden kuukauden ajan, ja eniten pitempään eläneitä oli bronkioloalveolaarista syöpää sairastaneiden joukossa; kuusi potilasta kahdeksasta eli yli viisi kuukautta gefinitibihoidon aloituksen jälkeen. Tavallisimmat haittavaikutukset olivat aknetyyppinen ihottuma, lievä ripuli ja ihon kuivuminen. Kaksi potilasta keskeytti hoidon ihottuman vuoksi. P o t i l a s 1 oli vuonna 1955 syntynyt mies, joka oli tupakoinut 24 askivuotta. Nivelsärkyjen ja kellonlasikynsien vuoksi häneltä otettiin joulukuussa 1999 keuhkokuva, jossa näkyi 2,5 cm:n läpimittainen pyörövarjo oikeassa alalohkossa. Tietokonetomografia (TT) helmikuussa 2000 osoitti tämän muutoksen lisäksi samassa lohkossa yhden satelliittimuutoksen. Diagnoosiin ei päästy bronkoskopiassa eikä TT-ohjauksisella ohutneulabiopsialla. Maaliskuussa 2000 tehtiin torakotomia, josta saatiin diagnoosiksi bronkioloalveolaarinen karsinooma, ja oikea alalohko poistettiin. Subkarinaalisissa imusolmukkeissa todettiin etäpesäkkeitä. Levinneisyysluokka oli T4N2M0 (aste IIIb). Leikkaus oli siis ei-radikaali, ja sen jälkeen aloitettiin solunsalpaajahoito (gemsitabiini-karboplatiinikuuri x 2, sitten haittavaikutusten vuoksi paklitakseli-karboplatiinikuuri x 2). Marraskuussa 2000 todettiin laaja luustometastasointi, ja sen jälkeen potilaalle annettiin doketakselikuurit. Maaliskuussa 2002 todettiin kaksi maksametastaasia ja aloitettiin oraalinen gefitinibilääkitys. Sen jälkeen selkäkivut vähenivät niin, että opiaattilääkityksestä voitiin kokonaan luopua. Maksametastaasit eivät enää erottuneet kaikututkimuksessa. Potilaan yleistila oli erittäin hyvä, ja hän teki osa-aikatyötä. Elokuussa 2003 taudin todettiin kuitenkin edenneen selvästi; TT-kuvissa näkyi pieniä metastaaseiksi sopivia pyörövarjoja molemmissa keuhkoissa, vasemmalla pleuranestettä ja maksassa useita etäpesäkkeitä. Tässä vaiheessa, 18 kuukauden käytön jälkeen, gefitinibilääkitys lopetettiin. Pleuranesteilyn vuoksi potilaalle tehtiin talkkipleurodeesi lokakuussa Potilas menehtyi etenevään syöpään huhtikuussa P o t i l a s 2 on vuonna 1956 syntynyt nainen, joka on tupakoinut ainoastaan pari vuotta nuoruudessaan. Kellonlasikynsien vuoksi häneltä otettiin lokakuussa 2001 keuhkokuva, jossa näkyi oikeassa alalohkossa 4 cm:n läpimittainen tuumori. TT-tutkimuksessa ei todettu muualla taudin levinneisyyttä. Potilaalta poistettiin oikea alalohko. PAD oli hyvin erilaistunut adenokarsinooma. Patologises- TAULUKKO. Tietoja aineistomme 59 potilaasta. Ikä, v (vaihteluväli) 52,5 (35 87) Miehiä/naisia 24/35 Kasvaimen histologinen tyyppi adenokarsinooma 27 levyepiteelikarsinooma 18 bronkioloalveolaarinen karsinooma 8 muu 6 Hoidon pituus (vaihteluväli) Elinaika hoidon aloituksesta (vaihteluväli) 2,25 kk (1 vk 20 kk) 4 kk (1 vk 25 kk) Platinapohjainen ensilinjan solunsalpaajahoito 45/59 Sytostaattihoitojen määrä 1 hoito 23:lla 2 hoitoa 25:llä 3 hoitoa 11:llä Sädehoitoa saaneita 22/59 Elossa huhtikuussa / A. Knuuttila ym.

5 KUVA. Objektiivinen vaste gefitinibihoitoon. Potilaalla 2 todettiin tyypillinen bronkioloalveolaarisen keuhkosyövän retikulonodulaarinen muutos molemmissa keuhkoissa ennen gefitinibilääkityksen aloitusta (A). Kahden kuukauden (B) ja 14 kuukauden (C) hoidon jälkeen keuhkojen ilmapitoisuus oli lisääntynyt ja retikulonodulaarinen kuvioitus vähentynyt. Potilaalta oli aiemmin poistettu oikean keuhkon alalohko. sa tutkimuksessa todettiin kuitenkin keuhkoportin imusolmukkeissa syöpäkudosta, ja tuumorin vieressä keuhkokudoksessa näkyi myös erillisiä kasvainpesäkkeitä, joissa kasvain muistutti bronkioloalveolaarista karsinoomaa. Leikkauksen jälkeen annettiin sädehoito keuhkoportin ja välikarsinan imusolmukkeisiin. Se päättyi tammikuussa Kuukauden kuluttua sädehoidosta potilaalle ilmaantui hengenahdistusta ja yskää ja keuhkokuvassa todettiin molemmissa keuhkoissa verkkomaista parenkyymimuutosta. Potilaalle tehtiin bronkoskopia, jossa otetuista sytologisista näytteistä varmistettiin kasvaimen leviäminen molempiin keuhkoihin. Potilas sai neljä gemsitabiini-karboplatiinikuuria. Niihin ei kuitenkaan ilmaantunut vastetta, ja tauti eteni. Toisen vaiheen solunsalpaajahoitona potilas sai seitsemän kuuria oraalista topotekaania. Tämä hoito päättyi lokakuussa Tautimuutokset pysyivät nyt ennallaan, mutta potilaan hengenahdistus ja yskä jatkuivat. Tammikuussa 2003 potilas päätti aloittaa uudestaan toimistotyönsä, mutta hän oli erittäin väsynyt työpäivän jälkeen ja työpaikan portaat hän pystyi nousemaan vain vaivoin hengenahdistuksen takia. Keuhkokuvassa todettiin keuhkokuvioituksen lisääntymistä. Helmikuussa 2003 potilaalle aloitettiin oraalinen gefitinibihoito. Jo puolentoista viikon kuluttua potilas pystyi nousemaan portaita hengästymättä, ja hänen yleisvointinsa parani nopeasti. Kahden kuukauden hoidon jälkeen keuhkokuvan verkkomainen kuvioitus väheni (kuva). Gefitinibilääkitystä on nyt jatkettu 16 kuukautta ja hyvä hoitovaste on säilynyt. Potilas kokee vointinsa normaaliksi ja kävelee päivittäin noin kolme kilometriä. Ainoana haittavaikutuksena on esiintynyt lievää aknetyyppistä ihottumaa ja ajoittain ulosteen löysyyttä. Lopuksi Keuhkosyövän ennuste on edelleen huono, eivätkä hoitotulokset ole kehittyneet viime vuosien aikana samalla tavoin kuin useissa muissa syövissä. Tavanomaisten solunsalpaajien teho on tässä taudissa riittämätön, ja näin ollen uu sien täsmähoitojen kehittäminen on erittäin tärkeää. Lupaavista tutkimustuloksista huolimatta on selvää, ettei gefitinibi ole ratkaisu tämän taudin hoitoon, vaan sekin on vain tavanomaisiin solunsalpaajiin verrattava, oireita lievittävä ja taudin etenemistä hidastava hoito osalle potilaista. Toistaiseksi gefitinibin ei ole osoitettu pidentävän elinaikaa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Useita lumekontrolloituja vaiheen III tutkimuksia on kuitenkin käynnissä sekä levinneen taudin että leikkauksenjälkeisen liitännäishoidon osalta, ja näistä odotetaan lisävastauksia kysymykseen lääkkeen vaikutuksesta elinaikaan. Ongelmallista on lisäksi, että ei tiedetä tarkasti, mikä potilasryhmä hyötyisi hoidosta eniten. Tämä vaatii vielä runsaasti lisätutkimuksia. Koska kasvaimen ekspressoiman EGFR:n määrä ei suoraan ennusta vastetta gefitinibiin, ei sen määrittäminen hyödytä potilaiden valinnassa, vaan muita merkkiaineita olisi löydettävä. Yksi merkittävä tutkimuskohde ovat EGFR-geenin mutaatiot etsittäessä hoidosta hyötyvää potilasryhmää. Osalle levinnyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää erityisesti adeno- tai bronkioloal veolaarista karsinoomaa sairastaville gefitinibi voi olla varteenotettava hoitovaihtoehto. Gefitinibi ei-pienisoluisen keuhkosyövän täsmähoitona? 271

6 Kirjallisuutta Baselga J. Combining the anti-egfr agent gefitinib with chemotherapy in non-small cell lung cancer; How do we go from INTACT to impact? J Clin Oncol 2004;22: Cortes-Funes H, Soto Parra H. Extensive experience of disease control with gefitinib and the role of prognostic markers. Br J Cancer 2003;89(Suppl 2):S3 S8. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, ym. Multi-institutional phase III trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21: Giaccone G, Herbst R S, Manegold C, ym. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22: Hainsworth JD, Mainwaring MG, Thomas M, ym. Gefitinib in the treatment of advanced, refractory neon-small-cell lung cancer: results in 124 patients. Clin Lung Cancer 2003;6: Herbst RS, Bunn PA. Targeting the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2003;9: Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, ym. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial - INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22: Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA, ym. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number, protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol 2003;21: Jänne PA, Gurubhagavatula S, Yeap BY, ym. Outcomes of patients with advanced non-small cell lung cancer treated with gefitinib (ZD 1839, Iressa ) on an expanded access study. Lung Cancer 2004;44: Kris MG, Natale RB, Herbst RS, ym. Efficacy of gefitinib (ZD 1839, Iressa), an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small-cell lung cancer previously treated with cisplatin or carboplatin and docetaxel. J Am Med Assoc 2003;290: Lorusso PM. Phase I studies of ZD 1839 in patients with common solid tumors. Semin Oncol 2003;30(Suppl 1):21 9. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, ym. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-smallcell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350: Meert AP, Martin B, Delmotte P, ym. The role of EGF-R expression on patient survival in lung cancer: a systematic review with metaanalysis. Eur Respir J 2002;20: Moscatello DK, Holgado-Madruga M, Godwin AK, ym. Frequent expression of a mutant epidermal growth factor receptor in multiple human tumors. Cancer Res 1995;5: Non-small-cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy for nonsmall-cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;CD Paez JG, Jänne PA, Lee JC, ym. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304: Pfister DG, Johnson DH, Azzoli, CG, ym. American Society Of Clinical Oncology; Treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update J Clin Oncol 2004;22: Ranson M, Hammond LA, Ferry D, ym. ZD 1839; a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol 2002;20: Ranson M, Davidson N, Nicolson M, ym. Randomized trial of paclitaxel plus supportive care versus supportive care for patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Schiller JH. Current standards of care in small-cell and non-small-cell lung cancer. Oncology 2001;61:3 13. Thongprasert S, Sanguanmitra P, Juthpan W, ym. Relationship between quality of life and clinical outcomes in advanced neon-small-cell lung cancer: best supportive care (BSC) versus BSC and chemotherapy. Lung Cancer 1999;24: Wells A. The epidermal growth factor receptor (EGFR): a new target in cancer therapy. Signal 2000;1:4 11. AIJA KNUUTTILA, LT, erikoislääkäri, kliininen opettaja aija.knuuttila@hus.fi EEVA-MAIJA KARJALAINEN, LL, erikoislääkäri ANNAMARI ROUHOS, LL, erikoislääkäri HYKS:n keuhkosairauksien klinikka PL 340, HUS PEKKA MALI, LT, erikoislääkäri, kliininen opettaja TYKS:n syöpätautien klinikka PL 52, TURKU OIKAISU Aikakauskirja Duodecimin numeron 24/2004 sisällysluettelosta puuttuivat Käypä Hoito 10 vuotta -teeman erikoistoimittajien nimet. Erikoistoimittajina olivat Marjukka Mäkelä ja Minna Kaila. TOIMITUS 272