Focus Oncologiae. Syöpäsäätiön julkaisusarja No 10, Ruokatorven syöpä ja mahasyöpä

Transkriptio

1 Focus Oncologiae Syöpäsäätiön julkaisusarja No 10, 2009 Ruokatorven syöpä ja mahasyöpä Syöpäsäätiön XXXVI Symposiumi

2 Focus Oncologiae -sarjan julkaisut: Ruokatorven syöpä ja mahasyöpä 2009 Rintasyöpä 2008 Munuaisen ja virtsarakon syövät 2007 Sarkoomat 2006 Ihosyövät 2005 Kohdunkaulan syöpä 2004 Suolistosyöpä 2003 Lymfoomat 2002 Keuhkosyöpä aikamme tärkein tupakkasyöpä 2001 Pään ja kaulan alueen syövät 2000

3 Sessio 1 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne 6 Mahan ja ruokatorven syövän epidemiologia 17 Syyt ja patogeneesi 22 Patologia 29 Riskin periytyminen Sessio II Ruokatorven syövän ja mahasyövän diagnostiikka 34 Tulevaisuuden tähystysmenetelmät 39 Magneettikuvaus ja tietokonetomografia 42 PET-TT, diagnostiikka ja vastearviot Sessio III Ruokatorven ja kardian syöpien hoito 48 Modernin kirurgian keinot ja tulokset 53 Ruokatorven syövän yhdistelmähoidot 58 Barrettin muutosten seuranta 62 Kirurgian palliatiiviset ratkaisut Sessio IV Mahasyövän hoito 66 Mahasyövän leikkaukset 71 Mahasyövän liitännäishoidot 75 Levinneen mahasyövän lääkehoito Sessio V Syöpäohjelma ja hoidon keskittäminen 80 Syöpäohjelma vai hoitotakuu? 85 Miten ja missä hoitolinjauksista päätetään SYÖPÄSÄÄTIÖN XXXVI SYMPOSIUMI Ruokatorven syöpä ja mahasyöpä Sessio 1 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne 6 Mahan ja ruokatorven syövän epidemiologia Professori Timo Hakulinen 17 Syyt ja patogeneesi Professori Ari Ristimäki 22 Patologia Dosentti Tuomo Karttunen 29 Riskin periytyminen Professori Jukka-Pekka Mecklin Sessio II Ruokatorven syövän ja mahasyövän diagnostiikka 34 Tulevaisuuden tähystysmenetelmät Ylilääkäri Martti Färkkilä 39 Magneettikuvaus ja tietokonetomografia Professori Leena Kivisaari 42 PET-TT, diagnostiikka ja vastearviot Professori Heikki Minn Sessio III Ruokatorven ja kardian syöpien hoito 48 Modernin kirurgian keinot ja tulokset Dosentti Eero Sihvo 53 Ruokatorven syövän yhdistelmähoidot Erikoislääkäri Juhani Collan 58 Barrettin muutosten seuranta Ylilääkäri Markku Luostarinen 62 Kirurgian palliatiiviset ratkaisut Dosentti Ilmo Kellokumpu Sessio IV Mahasyövän hoito 66 Mahasyövän leikkaukset Osastonlääkäri Arto Kokkola 71 Mahasyövän liitännäishoidot Dosentti Raija Ristamäki 75 Levinneen mahasyövän lääkehoito Osastonylilääkäri Petri Bono Sisällysluettelo Toimitus: Marika Javanainen, Juttutoimisto Helmi Sessio V Syöpäohjelma ja hoidon keskittäminen 80 Syöpäohjelma vai hoitotakuu? Pääsihteeri Harri Vertio 85 Miten ja missä hoitolinjauksista päätetään Ylilääkäri Ulla Keränen Ylilääkäri Markku Luostarinen Osastonylilääkäri Kai Suokanerva Erikoislääkäri Ismo Vajanto Taitto ja kannen kuva: Taina Ilomäki-Virta Henkilökuvat: Jouko Keski-Säntti ISBN (nid.) ISBN (PDF) Kustantaja: Syöpäsäätiö Painopaikka: Painotalo Miktor 2009

4 Sessio 1 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Lukijalle Syöpäsäätiön symposiumin aiheena olivat tänä vuonna ruokatorven ja mahalaukun syövät. Jo 36 vuoden ajan järjestetty symposiumi on hakenut välillä muotoaan. Erilaisten kokeilujen jälkeen olemme päätyneet nykyiseen lähestymistapaan, jossa jonkin tietyn syöpätyypin diagnostiikkaan ja hoitoon erikoistuneet kollegat tapaavat toisensa. Toimintatapa on sama kuin klinikassa. Aloitin erikoistumisen vuonna Tuolloin patologian keskuslaboratoriossa oli viitisen kliinispatologista kokousta Hyksin kanssa vuodessa. Nykyisin kokouksia on kaksikymmentäviisi. Meille patologeille tämä tarkoittaa sitä, että me olemme koko ajan lähempänä potilasta. Uusien menetelmien avulla syöpää lähestytään yksittäiselle potilaalle räätälöidyllä täsmähoidolla, joka edellyttää useiden erikoisalojen yhteistyötä. Nykyisin symposiumiin kuuluu myös taloudellinen tai organisatorinen ulottuvuus. Raha ja organisaatiot ovat tietysti tärkeitä. Valitettavasti nykyaikana hallinnosta ja johtamisesta on tullut synonyymejä. Tällaisessa kulttuurissa näyttää unohtuvan terveydenhuollon johtamisen päätavoite, nykyaikaisen ja näyttöön perustuvan lääketieteen hyödyntäminen. Vain me lääkärit voimme arvioida, mikä hoito on tehokasta ja mikä ei. Priorisointi puolestaan on myös taloudellinen ja poliittinen kysymys. Syöpäsäätiön puolesta kiitän kaikkia symposiumin osallistujia ja Focus Oncologiaeen artikkelin kirjoittaneita luennoitsijoita. Kaikki symposiumissa käydyt keskustelut on koottu mukaan tähän julkaisuun. Mahan ja ruokatorven syövän epidemiologia...6 Professori Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri Syyt ja patogeneesi...17 Professori Ari Ristimäki, Oulun yliopisto Patologia...22 Dosentti Tuomo Karttunen, Oulun yliopisto Riskin periytyminen...29 Professori Jukka-Pekka Mecklin, Keski-Suomen sairaanhoitopiiri Puheenjohtajana dosentti Tuomo Timonen Tuomo Timonen Syöpäsäätiön hallituksen puheenjohtaja, dosentti HUSLAB

5 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Professori Timo Hakulinen Suomen Syöpärekisteri Ydinasiat l Vuonna 2006 Suomessa todettiin 724 mahasyöpää ja 245 ruokatorven syöpää. Ne ovat harvinaistuneet. l Miesten ruokatorven syövän yleisyys on kuitenkin kääntymässä kasvuun, koska adenokarsinooman ilmaantuvuus kasvaa voimakkaasti. l Mahasyövän ilmaantuvuuteen vaikuttaa helikobakteeri-infektio. l Tupakointi suurentaa sekä mahan että ruokatorven syövän riskiä. Taulukko 2. Kardian ja muun mahasyövän rekisteröity ilmaantuvuus henkeä kohti vuodessa eräissä maissa (Curado ym. 2007). Maa, rekisteri Miehet Naiset Kardia Muu Kardia Muu Aasia IIntia, Mumbai 0,6 4,0 0,2 2,1 Israel 1,8 9,8 0,6 5,7 Japani, Osaka 2,0 49,3 0,6 19,2 Kiina, Shanghai 4,7 29,4 1,6 15,6 Afrikka Egypti, Gharbiah 0,6 2,7 0,2 1,8 Uganda, Kyadondo - 6,2 0,1 6,8 Amerikka Brasilia, Sao Paulo 1,5 27,9 0,3 12,1 Chile, Valdivia 4,2 38,9 1,4 14,6 Costa Rica 2,5 30,7 0,8 15,5 Kanada 2,7 5,2 0,6 2,9 Yhdysvallat 2 valkoihoiset 2,5 3,5 0,5 2,1 mustaihoiset 1,3 9,6 0,4 4,9 Mahan ja ruokatorven syövän epidemiologia Mahasyöpä on maailman neljänneksi yleisin syöpä, ruokatorven syöpä puolestaan kahdeksanneksi yleisin. Vuonna 2002 maailmassa arvioitiin syntyneen uutta mahasyöpää ja ruokatorven syöpää. Näitä ei kaikkia ole kuitenkaan löydetty. Kaiken kaikkiaan maailmassa syntyi vuonna 2002 vajaat 11 miljoonaa uutta syöpää. Miehillä oli lähes kaksi kertaa enemmän sekä mahasyöpää että ruokatorven syöpää kuin naisilla. Kehitysmaissa oli kaksinkertainen määrä mahasyöpää kehittyneisiin maihin verrattuna. Kaikista ruokatorven syövistä 80 prosenttia esiintyi kehitysmaissa. Taulukko 1. Mahasyövän ikävakioitu arvioitu ilmaan tuvuus henkeä kohti vuonna 2002 eräissä osissa maailmaa 1 (Ferlay ym. 2004). Alue Miehet Naiset Maailma yhteensä 22,0 10,3 Kehittyneet maat Länsi-Eurooppa 12,8 6,6 Pohjois-Eurooppa 12,4 5,9 Itä-Eurooppa 29,6 12,8 Pohjois-Amerikka 7,4 3,4 Kehitysmaat Itä-Aasia 46,1 20,6 Etelä-Aasia 6,8 3,5 Eteläinen Afrikka 8,2 3,7 Etelä-Amerikka 24,2 12,2 1 Vakiointi perustuu maailman standardiväestöön. Mahasyövän kansainvälinen vertailu Mahasyövän ilmaantuvuus vaihtelee voimakkaasti eri puolilla maailmaa (taulukko 1). Suurimmat luvut löytyvät Itä-Aasiasta, Etelä-Amerikasta ja Itä-Euroopasta. Erityisen pientä ilmaantuvuus on puolestaan Pohjois- Amerikassa, Etelä-Aasiassa ja eteläisessä Afrikassa. Mahasyövän ilmaantuvuuden kannalta on hyödyllistä tutkia erikseen kardian syöpää. Euroopassa muun kuin kardiassa olevan mahasyövän ilmaantuvuusluvut vaihtelevat seitsenkertaisesti. Virossa ja Pietarissa ilmaantuvuus on Suomeen nähden esimerkiksi kolminkertainen (taulukko 2). Yhdysvalloissa mustaihoisten riski saada muu kuin kardian alueen mahasyöpä on yli kaksinkertainen valkoihoisiin verrattuna. Eurooppa Englanti, Thames 2,6 6,9 0,6 3,0 Italia, Veneto 1,4 14,3 0,3 7,0 Norja 2,3 6,8 0,6 3,8 Puola,Varsova 1,2 9,0 0,3 3,9 Ruotsi 1,9 5,3 0,5 3,2 Suomi 3 2,3 7,9 0,6 5,0 Tanska 3,2 3,9 0,8 2,4 Venäjä, Pietari 3,6 29,1 1,2 14,7 Viro 2,4 25,2 0,7 12,4 Oseania Australia, Uusi Etelä-Wales 2,6 5,9 0,7 3,1 1 Vakiointi perustuu maailman standardiväestöön 2 NPCR, kansallinen syövänrekisteröintiohjelma 3 Suomen luvut: lähde Suomen Syöpärekisteri (2009) Mahan ja ruokatorven syöpä Suomessa Japanissa muuta kuin kardian alueen mahasyöpää esiintyy paljon. Lukuihin vaikuttavat osittain mahasyövän seulonta ja erilaiset diagnostiset kriteerit. Suomessa mahan ja ruokatorven syöpä ovat paljon harvinaisempia kuin maailmassa keskimäärin. Vuonna 2006 suomalaismiehiltä todettiin 391 mahasyöpää, naisilta 333. Samana vuonna miehiltä löytyi 162 ruokatorven syöpää ja naisilta 83. Kumpikaan näistä syövistä ei sijoitu Suomen kymmenen yleisimmän syövän joukkoon, naisten ruokatorven syöpä ei kuulu edes 20 yleisimmän syövän joukkoon. Vuonna 2006 todetuista syövistä vain 3,6 prosenttia oli mahan ja ruokatorven syöpiä. Miesten mahasyövistä 19 prosenttia sijaitsi kardiassa eli mahansuussa, naisten mahasyövistä 12 prosenttia. Lähes kaikki mahasyövät olivat adenokarsinoomia. Miesten ruokatorven syövistä yli puolet oli adenokarsinoomia, naisten syövistä alle viidesosa. Loput ruokatorven syövät olivat pääasiassa levyepiteelikarsinoomia. Erot voivat olla suuria myös maan sisällä: Kiinassa Changlen alueella mahasyövän ilmaantuvuus on seitsenkertaista Pekingiin ja Hongkongiin verrattuna, Italiassa Romagnan alueella kolminkertaista Sardiniaan ja Sisiliaan verrattuna. Mahasyöpä on miehillä selvästi yleisempää kuin naisilla kaikkialla muualla paitsi Saharan eteläpuoleisessa Afrikassa. Kardian syövän ilmaantuvuus ei vaihtele samalla tavalla alueiden välillä kuin muu mahasyöpä (taulukko 2), vaan erot ovat vähäisempiä. Esimerkiksi Yhdysvalloissa kardian syöpä on valkoihoisilla selvästi yleisempää kuin mustaihoisilla. Kardian syöpää esiintyy enemmän miehillä kuin naisilla. Ruokatorven syövässä ei ole merkittäviä alueellisia eroja. Mahasyöpää esiintyy hieman keskimääräistä enemmän Etelä-Pohjanmaalla, Kainuussa ja Lapissa. 6 7

6 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne 8 Mahasyövän ajallinen kehitys Mahasyöpä oli Suomen yleisin syöpä vuonna 1953, kun Suomen Syöpärekisteri aloitti toimintansa. Mahasyövän ilmaantuvuus on vähentynyt voimakkaasti koko maailmassa, niin myös Pohjoismaissa (kuva 1). Suomessa ilmaantuvuus on laskenut 50 vuodessa noin kahdeksanteen osaan lähtötasosta. Pohjoismaiden välillä olleet huomattavat erot ovat samalla lähes kadonneet. Ilmaantuvuus on pienentynyt tasaisesti kaikissa ikäryhmissä. Mahasyövän ilmaantuvuus on yli 85-vuotiailla miehillä sata kertaa suurempi kuin vuotiailla miehillä. Naisilla vastaava ero on viisikymmenkertainen. Kardian syöpä on Suomessa harvinaistunut selvästi muuta mahasyöpää hitaammin (taulukko 3). Myös muualla maailmassa kardian syövän ilmaantuvuus on kehittynyt eri tavalla kuin muun mahasyövän ilmaantuvuus. / Taulukko 3. Mahan kardian ja muun mahasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus Suomessa henkeä kohti vuodessa 1 (Suomen Syöpärekisteri 2009). Vuosijakso Kardia Muu Yhteensä Miehet ,2 23,1 26, ,0 15,1 18, ,4 8,2 10, ,8 7,2 9,0 Naiset ,1 12,3 13, ,9 9,1 10, ,6 5,3 5, ,5 4,6 5,1 1 Vakiointi perustuu maailman standardiväestöön Miehet Naiset Kuva 1. Mahasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus sukupuolen mukaan Pohjoismaissa vuosina (Engholm ym. 2008). Vakiointi perustuu maailman standardiväestöön. Ilmaantuvuus Suomi Ruotsi Norja Tanska Islanti Mahasyövän vaaratekijät Tutkimusten mukaan maahanmuuttajien ja heidän lastensa mahasyövän riski lähestyy ajan myötä isäntäväestön mahasyövän riskiä. Tästä on päätelty, että ympäristötekijät vaikuttavat mahasyövän riskiin. Kardian syövän ja muun mahasyövän ilmaantuvuuksien erot saattavat liittyä syöpien erilaisiin aiheuttajiin. Muun kuin kardiassa olevan mahasyövän merkittävimpänä aiheuttajana pidetään helikobakteeri-infektiota, jonka arvioidaan olevan mukana aiheuttamassa 58 prosenttia pohjoismaalaisista mahasyövistä. Ruotsissa on myös esitetty arvio 71 prosentista. Eräänä tärkeänä mahasyövän vähentymiseen vaikuttavana tekijänä pidetään jääkaappeja. Jääkaappien yleistymisen takia suolaa ei enää tarvita ruokien säilöntäaineeksi, mikä vähentää mahan limakalvon ärsytystä ja karsinogeenien vaikutusta. Tupakointi suurentaa mahasyövän riskin 1,5 2,5-kertaiseksi. Yhteys alkoholinkäyttöön on epävarmempi. Riski suurenee 1,15-kertaiseksi, jos vuorokaudessa nauttii 50 grammaa alkoholia, ja 1,3-kertaiseksi, jos alkoholia nauttii 100 grammaa. Myös lihatuotteet, nitriitit ja N-nitrosoyhdisteet suurentavat mahasyövän riskiä. Ionisoiva säteily sekä altistuminen polysyklisille aromaattisille hiilivedyille ja eräille muille teollisuuden yhdisteille suurentavat mahasyövän riskiä. Hedelmien ja vihannesten käyttö puolestaan suojaa mahasyövältä. Mahasyöpäpotilaiden sukulaisten riski sairastua on tavallista suurempi. Heikko sosioekonominen asema liittyy korkeaan mahasyövän riskiin. Samoin perheen suuri koko ja lapsen järjestysluku liittyvät myöhempään mahasyövän vaaraan. Monet näistä yhteyksistä voivat selittyä spesifisempien vaaratekijöiden avulla. Kardian syövän vaaratekijöitä ovat miesten lihavuus ja refluksitauti. Refluksitauti liittyy usein myös ruokatorven adenokarsinoomaan, eikä näitä kahta syöpää ole aina helppo erottaa toisistaan. Mahasyöpää sairastavien elossaololuvut Vuosina Suomessa todetuista mahasyövistä alle 20 prosenttia oli paikallisia ja 40 prosenttia etäisiä. Joka viidennen potilaan leviämisasteesta ei ole Syöpärekisterissä tietoa. Kun kasvain on paikallinen, viimeisen kymmenen vuoden aikana todettujen potilaiden viiden vuoden suhteellinen elossaololuku on suunnilleen 70 prosenttia. Kun kasvain on levinnyt etäälle, lähes kaikki potilaat ovat menehtyneet (kuva 2). Kardian ja muiden mahasyöpien leviämisastejakaumat ovat vertailukelpoisia, mutta syövän sijainti kardiassa heikentää potilaan ennustetta oleellisesti (kuva 3). Suhteellinen elossaololuku Suhteellinen elossaololuku Suhteellinen elossaololuku 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Paikallinen Alueellinen Etäinen Seurantavuosi Kuva 2. Vuosina Suomessa todettua mahasyöpää sairastavien suhteelliset elossaololuvut kasvaimen toteamishetken leviämisasteen mukaan (Suomen Syöpärekisteri 2009). 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Miehet Muu Kardia ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Naiset Muu Kardia Seurantavuosi Kuva 3. Vuosina Suomessa todettua mahasyöpää sairastavien suhteelliset elossaololuvut kasvaimen sijaintipaikan ja potilaan sukupuolen mukaan (Suomen Syöpärekisteri 2009). 9

7 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Naisten suhteelliset elossaololuvut ovat hieman korkeampia kuin miesten, mutta ero ei ole tilastollisesti merkitsevä. Sairauden toteaminen iäkkäältä ihmiseltä heikentää ennustetta, erityisesti jos kasvain sijaitsee muualla kuin kardiassa (kuva 4). Eri syövänhoidon vastuualueilla todettujen potilaiden viiden vuoden suhteelliset elossaololuvut ovat keskenään samanlaisia. Suomessa mahasyöpään sairastuneiden suhteelliset elossaololuvut ovat korkeaa eurooppalaista tasoa. Tappa vien syöpien kansainväliset vertailut ovat kuitenkin ongelmallisia niille syöpärekistereille, jotka eivät pysty seuraamaan potilaita täydellisesti. Puuttuvat kuolemat saattavat parantaa aiheettomasti suhteellisia elossa ololukuja. Suhteellinen elossaololuku Suhteellinen elossaololuku 1,0 0,8 0,6 0,4 0, ,0 Muu 0,8 0,6 0,4 0,2 Kardia Seurantavuosi alle 45-vuotiaat vuotiaat vuotiaat vuotiaat yli 74-vuotiaat vuotiaat alle 45-vuotiaat vuotiaat vuotiaat yli 74-vuotiaat Kuva 4. Vuosina Suomessa todettua mahasyöpää sairastavien suhteelliset elossaololuvut kasvaimen sijaintipaikan ja iän mukaan (Suomen Syöpärekisteri 2009). Ruokatorven syövän kansainvälinen vertailu Ruokatorven syövän ilmaantuvuus on erityisen suurta Itä-Aasiassa ja eteläisessä Afrikassa (taulukko 4). Naisten suhteellisesti korkeita ilmaantuvuuslukuja löytyy Etelä- Aasiasta ja jossakin määrin myös Pohjois-Euroopasta. Taulukko 4. Ruokatorven syövän ikävakioitu arvioitu ilmaantuvuus henkeä kohti vuonna 2002 eräissä osissa maailmaa 1 (Ferlay ym. 2004). Alue Miehet Naiset Maailma yhteensä 11,5 4,7 Kehittyneet maat Länsi-Eurooppa 7,6 1,4 Pohjois-Eurooppa 7,9 3.3 Itä-Eurooppa 6,2 0,9 Pohjois-Amerikka 5,8 1,3 Kehitysmaat Itä-Aasia 24,0 9,7 Etelä-Aasia 8,1 5,9 Eteläinen Afrikka 19,7 7,0 Etelä-Amerikka 7,1 2,0 1 Vakiointi perustuu maailman standardiväestöön. Pohjois-Euroopan suuret ilmaantuvuusluvut johtuvat siitä, että englantilaisnaisilla esiintyy paljon ruokatorven syöpää (taulukko 5). Miespuolisten brittien luvut ovat myös korkeita, mutta Ranskan ilmaantuvuusluvut ovat tätäkin korkeampia. Englantilaiset suuret ilmaantuvuusluvut liittyvät adenokarsinoomien isoon määrään, Ranskassa puolestaan levyepiteelikarsinooman poikkeukselliseen ilmaantuvuuteen. Suomen ilmaantuvuutta selvästi korkeampia lukuja löytyy lähialueiltamme venäläisiltä, virolaisilta ja tanskalaisilta miehiltä. Virossa ja Venäjällä korkea ilmaantuvuus liittyy levyepiteelikarsinoomaan, Tanskassa adenokarsinoomaan. Yhdysvalloissa mustaihoisten levyepiteelikarsinoomat ovat selvästi yleisempiä kuin valkoihoisten, kun taas adenokarsinooman tilanne on päinvastainen. Ugandassa naisten levyepiteelikarsinooman ilmaantuvuus on poikkeuksellisen suuri. Aasian ja Afrikan suuret ilmaantuvuusluvut liittyvät tavallista suurempaan levyepiteelikarsinooman riskiin. Taulukon 5 luvuista on huomattava, että kahden histologisen tyypin ilmaantuvuuden summa on yleensä ruokatorven syövän kokonaisilmaantuvuutta pienempi. Tämä johtuu histologialtaan luokittelematta jääneistä Taulukko 5. Ruokatorven syövän ja sen kahden päätyypin, levyepiteeli- ja adenokarsinooman, rekisteröity ikävakioitu ilmaantuvuus henkeä kohti vuodessa eräissä maissa (Curado ym. 2007). Miehet Naiset Maa, rekisteri Kaikki Levyepiteeli- Adeno- Kaikki Levyepiteeli- Adenokarsinooma Aasia karsinooma karsinooma karsinooma Intia, Mumbai 6,7 3,7 0,4 4,6 2,8 0,2 Israel 2,1 0,8 1,0 0,9 0,5 0,2 Japani, Osaka 10,8 7,3 0,3 1,7 1,1 0,0 Kiina, Jiashan 20,2 14,6 0,9 4,8 4,0 0,3 Afrikka Egypti, Gharbiah 1,7 0,9 0,4 0,9 0,6 0,1 Uganda, Kyadondo 14,1 5,9 0,7 8,4 3,4 0,3 Amerikka Brasilia, Sao Paulo 12,0 7,8 1,0 2,2 1,4 0,2 Chile, Valdivia 9,2 5,7 1,3 4,9 3,6 0,2 Costa Rica 2,1 1,1 0,3 0,6 0,3 0,0 Kanada 4,3 1,5 2,3 1,3 0,8 0,3 Yhdysvallat 2 valkoihoiset 5,5 1,3 3,5 1,2 0,6 0,5 mustaihoiset 8,9 6,9 0,9 2,5 2,0 0,2 Eurooppa Englanti, Thames 8,4 2,0 4,8 3,3 1,6 1,0 Italia, Veneto 6,6 4,6 0,9 1,3 0,9 0,2 Norja 3,3 1,6 1,0 1,0 0,6 0,3 Puola,Varsova 3,6 2,4 0,3 0,7 0,4 0,1 Ranska, Calvados 14,6 11,8 1,4 2,1 1,3 0,3 Ruotsi 3,4 1,5 1,6 1,1 0,8 0,3 Suomi 3 3,4 2,0 1,1 1,1 0,9 0,2 Tanska 6,1 2,5 2,9 1,8 1,1 0,5 Venäjä, Pietari 7,7 4,0 0,6 1,4 0,6 0,1 Viro 5,1 4,0 0,2 0,5 0,4 0,0 Oseania Australia, Uusi Etelä-Wales 4,7 1,8 2,3 2,0 1,4 0,4 1 Vakiointi perustuu maailman standardiväestöön 2 NPCR, kansallinen syövänrekisteröintiohjelma 3 Suomen luvut: lähde Suomen Syöpärekisteri (2009) kasvaimista, minkä takia todelliset histologiaspesifiset ilmaantuvuusluvut ovat erityisesti kehitysmaissa jonkin verran ilmoitettuja suurempia. Ruokatorven syövän maansisäiset erot voivat olla varsin isoja. Esimerkiksi Shanghaissa miesten ikävakioitu ilmaantuvuus on 9,2, mikä on alle puolet Jianshanin alueen ilmaantuvuudesta (taulukko 5). Ranskan alhaisimmat ilmaantuvuusluvut ovat Tarnin alueella maan eteläosassa. Ne ovat molempien sukupuolten osalta vain kolmanneksen Calvadosin alueen luvuista. Väestöryhmien väliset erot Iranissa Kaspianmeren etelärannalla ovat vielä tätäkin suurempia

8 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Ruokatorven syövän ajallinen kehitys Suomalaismiesten ruokatorven syöpä harvinaistui 1980-luvun puoliväliin asti, jonka jälkeen ikävakioitu ilmaantuvuus on pysynyt lähes ennallaan (kuva 5). Ruotsalaismiesten ilmaantuvuus on kasvanut koko viime vuosisadan loppupuoliskon, kun taas muissa Pohjoismaissa on havaittavissa U-kirjaimen muotoinen ajallinen kehitys. Tanskassa ilmaantuvuuskäyrän pohja oli vuosina , Norjassa viisi vuotta myöhemmin ja Islannissa kymmenen vuotta myöhemmin. Alle 65-vuotiaiden suomalaisten ilmaantuvuusluvuissa näkyy myös vastaavaa U-kirjaimen muotoista kehitystä (kuva 6). / Miehet Naisten ilmaantuvuuden U-kirjaimen muotoinen kaari näkyy selvimmin tanskalaisilla (kuva 5). Suomalaisnaisten ruokatorven syövän ilmaantuvuus vähenee edelleen, kuten se on tehnyt jo yli viidenkymmenen vuoden ajan. Ilmaantuvuustrendien muoto johtuu siitä, että ruoka torven syövän histologinen kuva on muuttunut. Adenokarsinooman ilmaantuvuus kasvaa ja samalla levyepiteelikarsinooman vähenee (taulukko 6). Taulukossa 6 oleva muu tyyppi on pääosin levyepiteelikarsinoomaa, eikä tuntemattoman tyypin ilmaantuvuuden väheneminen vuoden 1975 jälkeen selitä adenokarsinooman yleistymistä. Ilmiö on yleinen monissa länsimaissa. Ilmaantuvuus Suomi Ruotsi Norja Tanska Islanti / ,5 0,1 0, Syntymävuosi Ilmaantuvuus Taulukko 6. Ruokatorven syövän ikävakioitu ilmaantuvuus henkeä kohti vuodessa Suomessa vuosina histologisen tyypin ja sukupuolen mukaan (Suomen Syöpärekisteri 2009). Vuosijakso Adenokarsinooma Muu tyyppi Tuntematon Yhteensä Miehet ,4 3,1 4,8 8, ,2 2,7 0,7 3, ,1 2,0 0,3 3, ,6 1,8 0,2 3,6 Naiset ,0 2,1 3,8 5, ,1 1,9 0,5 2, ,2 0,9 0,1 1, ,2 0,8 0,1 1,1 yli 74-vuotiaat vuotiaat vuotiaat vuotiaat vuotiaat vuotiaat vuotiaat vuotiaat alle 35-vuotiaat Kuva 6. Miesten ruokatorven syövän ikäryhmäkohtainen ilmaantuvuus Suomessa sairastuneiden syntymävuoden mukaan (Engholm ym. 2008) / Naiset Kuva 5. Ruokatorven syövän ikävakioitu ilmaantuvuus sukupuolen mukaan Pohjoismaissa vuosina , kolmen vuoden liukuvat keskiarvot (Engholm ym. 2008). Vakiointi perustuu maailman standardiväestöön. Ruokatorven syövän vaaratekijät Maahanmuuttajien ja heidän jälkeläistensä ruokatorven syövän vaara lähenee kantaväestön ilmaantuvuutta, kun muutosta on kulunut aikaa ja seuraavat sukupolvet tulevat sairastumisikään. Tämä viittaa siihen, että ulkoiset tekijät vaikuttavat vahvasti taudin syntyyn. Eri histologisten päätyyppien vaaratekijät ovat erilaisia. Levyepiteelikarsinooma riippuu voimakkaammin tupakoinnista: tupakoijan vaara saada levyepiteelikarsinooma on 5 10-kertainen tupakoimattomiin verrattuna, kun taas adenokarsinooman vaara on 1,5 2,5-kertainen. Arvioiden mukaan tupakka aiheuttaa Yhdysvalloissa 57 prosenttia levyepiteelikarsinoomasta ja 40 prosenttia adenokarsinoomasta. Vuoden 2002 arvion mukaan Suomessa tupakka aiheutti 59 prosenttia suomalaismiesten ruokatorven syövistä ja 37 prosenttia naisten syövistä. Alkoholi ei ole adenokarsinooman vaaratekijä, mutta alkoholinkäyttö suurentaa levyepiteelikarsinooman riskin jopa kertaiseksi. Alkoholinkäytön määrä vaikuttaa riskin suuruuteen. Alkoholinkäytön ja tupakoinnin yhteisvaikutus levyepiteelikarsinooman riskiin on suuri. Molempien tuotteiden suurkäyttäjien riski on monta sataa kertaa suurempi kuin sellaisten ihmisten, jotka eivät käytä niistä kumpaakaan. Alkoholin arvioidaan olleen vaikuttamassa 42 prosenttiin suomalaismiesten ruokatorven syövistä ja 29 prosenttiin naisten syövistä. Hedelmien ja vihannesten käyttö vähentää ruokatorven syövän vaaraa. Altistuminen ionisoivalle säteilylle puolestaan suurentaa sen vaaraa. Levyepiteelikarsinooman riskiä suurentavat myös ruokatorven vammat, eräät teollisuusaltisteet ja alhainen sosiaaliluokka. HPV-infektio saattaa myös suurentaa levyepiteelisyövän vaaraa. Refluksitautiin liittyy huomattavasti tavallista suurempi adenokarsinooman vaara. Vaarasuhde voi olla jopa yli 40, jos refluksitauti on kestänyt pitkään. Myös lihavuus on adenokarsinooman vaaratekijä. Lihavien (painoindeksi 30) riski sairastua on noin 16-kertainen verrattuna normaalipainoisiin ihmisiin, joiden paino indeksi on 22. Sukupuolten välistä suurta ilmaantuvuuden eroa adenokarsinoomassa on vaikea selittää tunnettujen vaaratekijöiden ja niihin liittyvien vaarasuhteiden avulla. 13

9 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Ruokatorven syöpää sairastavien elossaololuvut Vuosina todetuilla potilailla alle 20 prosenttia ruokatorven kasvaimista oli todettaessa paikallisia ja noin 35 prosenttia oli levinnyt etäälle. Lähes joka kolmannen ruoka torven syövän leviämisaste ei ole Syöpärekisterissä tiedossa. Paikallisen kasvaimen omaavien potilaiden viiden vuoden suhteellinen elossaololuku on vajaat 30 prosenttia (kuva 7). Lähes kaikki sellaiset potilaat ovat menehtyneet viiden vuoden aikana, joiden kasvain on ollut todettaessa etäälle levinnyt. Naisten suhteelliset elossaololuvut ovat hieman miesten lukuja korkeammat (kuva 8). Miespuolisten adenokarsinoomaa sairastavien suhteelliset elossaololuvut ovat korkeampia kuin levyepiteelikarsinoomaa sairastavien, mutta miesten ja naisten välinen ero ei ole tilastollisesti merkitsevä. Suhteelliset elossaololuvut heikkenevät sitä mukaa, mitä vanhemmalta ihmiseltä syöpä löydetään. Eri syövänhoidon vastuualueilla todettujen potilaiden elossaololuvuilla ei ole eroja. Ruokatorven syöpää sairastavien ennusteet ovat kaikkialla maailmassa suurin piirtein yhtä huonoja. Puuttuvat kuolemantapaukset parantavat suhteellisia elossaololukuja sellaisilla alueilla, joissa potilaiden seuranta ei ole täydellistä. Ehkäisy Mahan ja ruokatorven syöpää sairastavien elossaololuvut ovat varsin huonoja. Ainoastaan paikallisen mahasyövän ennuste on parempi. Yleensä mahan ja ruokatorven syöpä huomataan silloin, kun se on jo levinnyt. Tämän takia näiden syöpien ehkäisy on tärkeää. Mahasyövän ilmaantuvuus on vähentynyt koko maailmassa selvästi sitä mukaa, kun elintaso on parantunut. Mahasyövän ehkäisyyn ei ole tehty kohdistettuja toimia. Ruokatorven syövän ilmaantuvuudesta Suomessa voidaan sanoa samaa, joskin miesten adenokarsinooman lisääntyminen kääntää ruokatorven syövän kokonaisilmaantuvuuden uuteen nousuun. Tupakoinnin välttäminen, kohtuullinen alkoholinkäyttö ja monipuolinen ruokavalio auttavat jatkamaan suotuisaa kehitystä. Mahasyövän ehkäisy on mahdollista myös ehkäisemällä ja hoitamalla helikobakteeri-infektiota. Suhteellinen elossaololuku Suhteellinen elossaololuku 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Paikallinen Alueellinen 0 Etäinen Seurantavuosi Kuva 7. Vuosina Suomessa todettua ruokatorven syöpää sairastavien suhteelliset elossaololuvut kasvaimen toteamishetken leviämisasteen mukaan (Suomen Syöpärekisteri 2009). Suhteellinen elossaololuku Miehet ,0 Naiset 0,8 0,6 0,4 0,2 Adenokarsinoma Muu karsinoma Kirjallisuutta Alireza S, Mehdi N, Ali MH ym. Cancer occurrence in Iran in 2002, an international perspective. Asia Pacific J Cancer Prev 2005; 6: Blot WJ, McLaughlin JK, Fraumeni JF Jr. Esophageal cancer. Teoksessa: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, toim. Cancer epidemiology and prevention. Oxford: Oxford University Press, 2006, s Brenner H, Arndt, V, Stegmeier C ym. Is Helicobacter pylori infection a necessary condition for noncardia gastric cancer? Am J Epidemiol 2004; 159: Curado MP, Edwards B, Shin HR ym., toim. Cancer incidence in five continents, vol. IX. IARC Scientific Publications No Lyon: IARC, [Sähköinen versio Dreyer L, Winther JF, Andersen A, Pukkala E. Alcohol consumption. Teoksessa: Olsen JH, Andersen A, Dreyer L ym., toim. Avoidable cancers in the Nordic countries. Acta Path Microbiol Immunol Scand 1997; 105 (Suppl 76): Dreyer L, Winther JF, Pukkala E, Andersen A. Tobacco smoking. Teoksessa: Olsen JH, Andersen A, Dreyer L ym., toim. Avoidable cancers in the Nordic countries. Acta Path Microbiol Immunol Scand 1997; 105 (Suppl 76): Engholm G, Ferlay J, Christensen N ym. NORDCAN: Cancer incidence, mortality and prevalence in the Nordic countries, version 3.3. Association of the Nordic Cancer Registries, Danish Cancer Society, [Sähköinen versio Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM, toim. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancerbase No. 5. Lyon: IARC Press, [Sähköinen versio Hansen S, Wiig JN, Giercksky KE, Tretli SE. Esophageal and gastric carcinoma in Norway : incidence time trend variability according to morphological subtypes and organ subsites. Int J Cancer 1997; 71: Lagergren J. Controversies surrounding body mass, reflux, and risk of oesophageal adenocarcima. Lancet Oncol 2006; 7: Nyrén O, Adami H. Esophageal cancer. Teoksessa: Adami H, Hunter D, Trichopoulos D, toim. Textbook of cancer epidemiology. Oxford: Oxford University Press, 2008, s Nyrén O, Adami H. Stomach cancer. Teoksessa: Adami H, Hunter D, Trichopoulos D, toim. Textbook of cancer epidemiology. Oxford: Oxford University Press, 2008, s Sant M, Allemani C, Santaquilani M ym. EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed in Results and commentary. Eur J Cancer 2009; 45(6): Shibata A, Parsonnet J. Stomach cancer. Teoksessa: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, toim. Cancer epidemiology and prevention. Oxford: Oxford University Press, 2006, s Verdecchia A, Francisci S, Brenner H ym. Recent cancer survival in Europe: a period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol 2007; 8: Winther JF, Møller H, Tryggvadottir L, Kjaer SK. Biological agents. Teoksessa: Olsen JH, Andersen A, Dreyer L ym., toim. Avoidable cancers in the Nordic countries. Acta Path Microbiol Immunol Scand 1997; 105 (Suppl 76): Japanissa tehdään seulontoja mahasyövän toteamiseksi varhaisessa vaiheessa. Sitä ei suositella muihin kehittyneisiin maihin, koska siitä ei ole tieteellistä näyttöä Seurantavuosi Kuva 8. Vuosina Suomessa todettua ruokatorven syöpää sairastavien ikävakioidut suhteelliset elossaololuvut kasvaimen histologisen tyypin ja potilaan sukupuolen mukaan. Vakioinnin perusteena on kaikkien potilaiden ikäjakauma (Suomen Syöpärekisteri 2009)

10 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Keskustelu Lauri Saari, Hyvinkään sairaala: Luokitellaanko mahasyövän paikallinen esiintyminen sen mukaan, missä ihminen asuu silloin, kun hänen tautinsa diagnosoidaan? Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri: Kyllä. Lauri Saari, Hyvinkään sairaala: Sehän ei sinänsä näytä geneettistä taustaa. Ihminen voi syntyä Itä- Suomessa, asua suurimman osan elämäänsä pohjoisessa ja muuttaa eläkepäiviksi Helsinkiin, jossa hän sairastuu. Millaisia erot ovat, jos katsotaan ihmisen syntymäpaikkaa tai hänen geneettistä perimäänsä? Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri: Mahasyövän ilmaantuvuus on suurinta Etelä-Pohjanmaalla, Kainuussa ja Lapissa. Näille alueille ei kohdistu suuria muuttovirtoja. Muutto muualle tietysti tasoittaa eroja. Minä luulen, että suuren ilmaantuvuuden alueilla oleva väestö on asunut siellä pitkään. Alueellisen ilmaantuvuuden erot voidaan toki selvittää myös syntymäkotikunnan mukaan. Siitä varmaan raportoidaankin muutaman lähivuoden sisällä. Tuomo Timonen, HUSLAB: Käsittelit erikseen ruokatorven adenokarsinooman ja kardian adenokarsinooman. Miten erilaisia ne ovat epidemiologisesti? Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri: Kuten sanoin, kardian adenokarsinooma harvinaistuu parhaillaan ja ruokatorven adenokarsinooma yleistyy. Miesten ja naisten välisen ilmaantuvuuden ero on paljon suurempi ruokatorven syövissä kuin kardian syövissä, se on selvä. Ruotsin syöpärekisterin luvut 1990-luvulta osoittavat, että näihin liittyy paljon virheluokittelua. Tosin virheluokittelua tehdään molempiin suuntiin, minkä seurauksena kokonaisluvut ovat kuitenkin mielestäni aika luotettavat. Refluksi voi liittyä vain ruokatorven adenokarsinoomaan, ei välttämättä kardian syöpään. Näissä on vähän mielivaltaista, mihin rajan vetää. Minusta kyse ei ole välttämättä ollenkaan samasta taudista. Parempien luokittelujen avulla on luultavasti mahdollista löytää niiden taustalta erilaista etiologiaa. Heikki Joensuu, HYKS: Ruokatorven adenokarsinooman yleistyminen on huolestuttavaa. Voiko sen taustalla olla länsimaisen hyvinvoinnin lisääntyminen? Ylipaino lisääntyy ja liikunta vähenee, minkä seurauksena tulee enemmän refluksia ja adenokarsinoomia. Näin ollen jääkaappi ei ehkä olisikaan pelkästään suojaava tekijä vaan sen sisältö saattaisi jopa altistaa näille syöville. Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri: Jääkaappi suojaa mahasyövältä. Ruokatorven syövissä jääkaapin sisältö voi todella olla tärkeämpi. Tapio Hakala, Pohjois-Karjalan keskussairaala: Mistä Afrikan luvut tulevat? Suurin osa ihmisistä ei tule siellä sairaalaan tällaisten vaivojen takia, juuri ketään ei tähystetä eikä kenellekään tehdä ruumiinavausta. En luottaisi niihin kovin paljoa. Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri: Minustakaan Afrikan luvut eivät vaikuta kovin luotettavilta. Kritiikkisi on ihan oikeutettua ja paikallaan. Afrikassa on kuitenkin myös toimivia syöpärekistereitä. Esimerkiksi Ugandassa on alueita, joissa rekisteröidään syöpiä ja luokitellaan niitä. Toki sielläkin jää syöpiä löytymättä. Koko Afrikan luvut saadaan niin, että arvioidaan muualla esiintyvän saman verran syöpiä kuin näiden muutamien syöpärekisterien alueilla. Tietysti syöpärekisterien tiedot tulevat yleensä Afrikan kehittyneemmiltä alueilta. Päivi Kärkkäinen, HUSLAB: Liittyykö kardian adenokarsinooman väheneminen helikobakteeri-infektion vähenemiseen? Sehän aiheuttaa niin sanottua junktiittia. Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri: Sen kirjallisuuden perusteella, johon olen nyt tutustunut, helikobakteeri-infektio ei liity kardian syöpään. Voi tietysti olla niin, että sinulla on kliinisen kokemuksen tai toisten tutkimusten perusteella toisenlaista tietoa. Tuomo Karttunen, Oulun yliopisto: Tupakka ja alkoholi ovat ruokatorven levyepiteelikarsinooman tärkeimpiä riskitekijöitä. Miten paljon niiden käytön muutokset selittävät epidemiologiaa? Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri: Eivät kovin paljoa. Aikatrendejä on hankala selittää alkoholinkäytön ja tupakanpolton muutoksilla, sillä taustalla on muitakin asioita. Luulen, että Suomessakin historiallinen selitys on samanlainen kuin kehitysmaissa eli traumat ovat vähentyneet. Aikanaan puhuttiin paljon siitä, että lipeä vaurioittaa ruokatorvea. Tuomo Timonen, HUSLAB: Onko se totta, että Calvadoksen alueella ruokatorven syövät todellakin johtuvat calvadoksen juomisesta? Timo Hakulinen, Suomen Syöpärekisteri: Näin katsotaan. Kun asiaa aikanaan tutkittiin, alueella käytiin selvittämässä calvadoksen käyttöä. Mielenkiintoista oli, että calvadosta juotiin Calvadoksessa jo aamiaisella. Tuomo Timonen, HUSLAB: Eli aiheuttajana ei ole itse juoma, vaan sen käyttötapa. Syyt ja patogeneesi Professori Ari Ristimäki Oulun yliopisto Ruokatorven syövistä yli 90 prosenttia on joko levyepiteeli- tai adenokarsinoomia, mahalaukun syövistä yli 90 prosenttia on puolestaan adenokarsinoomia. Mahasyöpä aiheuttaa toiseksi eniten maailman syöpäkuolemista ja ruokatorven syöpä kuudenneksi eniten. Artikkelissa keskitytään pääasiassa ruokatorven ja mahalaukun adenokarsinoomien syihin ja synty - meka nismeihin. Ruokatorven adenokarsinooma Ruokatorven adenokarsinooman esiintyvyys on lisääntynyt parin viimeisen vuosikymmenen aikana etenkin länsimaissa. Ruokatorven (ja esofagogastrisen junktion) adenokarsinooman tärkein riskitekijä on intestinaalinen metaplasia eli Barrettin ruokatorvi. Englantilainen kirurgi Norman Barrett kuvasi sen jo vuonna 1950, mutta vasta 1970-luvun puolivälissä osoitettiin muutoksen yhteys ruokatorven syöpään. Barrettin ruokatorvea pidetään ruokatorven syövän esiasteena, koska sitä esiintyy noin 80 prosentissa ruokatorven adenokarsinoomia. On arvioitu, että Barrett-potilaan riski saada ruokatorven adenokarsinooma on noin 0,5 1 prosenttia vuodessa. Barrettin ruokatorven tärkein syy on refluksitauti, mutta Barrettin epiteeliä esiintyy vain alle 10 prosentilla refluksipotilaista. Lisäksi alle puolet Barrett-potilaista kärsii refluksin aiheuttamista oireista. Näin ollen refluksitaudin oireet eivät riitä kertomaan siitä, että yksittäisellä potilaalla on Barrettin ruokatorvi. Refluksi sisältää happoa, pepsiiniä ja sappea, jotka vaurioittavat ruokatorven limakalvoa. Vauriosta seuraa tulehdus, ja pitkäaikaisen tulehduksen seurauksena voi Ydinasiat l Ruokatorven adenokarsinooman tärkein riskitekijä on intestinaalinen metaplasia eli Barrettin ruokatorvi. l Barrettin ruokatorven tärkein syy on refluksitauti, mutta Barrettin epiteeliä esiintyy vain alle 10 prosentilla refluksipotilaista. l Normaalin suoliepiteelin syntyyn vaikuttavat geenit ovat tärkeitä myös intestinaalisen metaplasian synnyssä sekä mahalaukussa että ruokatorvessa. l Mahalaukun adenokarsinooman synty liittyy vahvasti ympäristöön ja ravintoon liittyviin tekijöihin. Mahasyövän tärkein riskitekijä on helikobakteeriinfektio, joka saadaan usein jo lapsena. puolestaan syntyä suolen limakalvoa muistuttava intestinaalinen metaplasia eli Barrettin epiteeli. Kyseessä on elimistön suojamekanismi, koska metaplastinen limakalvo kestää paremmin refluksin aiheuttamia vaurioita. Toisaalta pitkäaikainen krooninen tulehdus lisää myös epiteelisolujen uudiskasvua ja altistaa epiteelisolun DNA-vaurioille. Barrettin ruokatorven lisäksi ruokatorven adenokarsinooman tärkeitä riskitekijöitä ovat oireita aiheuttava refluksitauti, tupakointi ja ylipaino. Mekanismeina toimivat todennäköisesti tupakan karsinogeenit sekä ylipainon aiheuttama tai pahentama refluksitauti. On myös ehdotettu, että ylipainoiselle syntyy enemmän kasvutekijöitä ja reaktiivisia happiradikaaleja, jotka altistavat genomin muutoksille. Mahalaukun helikobakteeri-infektio puolestaan vähentää ruokatorven adenokarsinooman esiintyvyyttä, mikä voi selittyä sen aiheuttamalla atrofisella gastriitilla, joka vähentää hapon tuotantoa

11 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Barrettin ruokatorven tutkimisen haasteita ovat suhteellisen pienet kliiniset sarjat, leesioiden molekulaarinen heterogeenisuus, joka ei välttämättä ilmene histologisina muutoksina, ja kokeellisten mallien vähäisyys. Barrettin epiteeliä on vaikea kasvattaa, eikä edustavaa hiirimallia ole olemassa. Rottakokeissa on pystytty osoittamaan, että leikkauksella aiheutettu sappirefluksi aiheuttaa Barrettin ruokatorvea vastaavia muutoksia. Kanitutkimuksissa on puolestaan osoitettu, että happo lisää kerrostuneen levyepiteelin läpäisevyyttä ruokatorvessa. Näin sappihapot pääsevät syvälle epiteeliin ja aina tyvisolukerroksen kantasoluihin asti. Sappihapot lisäävät CDX1- ja CDX2-geenien aktiivisuutta ja näiden proteiinien tuotantoa. Mainitut proteiinit ovat tärkeitä suolen epiteelin syntyyn osallistuvien geenien säätelijöitä yksilön kehityksen aikana. Refluksivaurion yhteydessä vapautuvat kasvutekijät ja tulehdukselliset sytokiinit lisäävät CDX-geenien ilmentymistä ruokatorven ja mahalaukun epiteelissä. Lisäksi hiirimallien avulla on osoitettu, että CDXgeenien yli-ilmentäminen johtaa intestinaalisen metaplasian syntyyn mahalaukussa. Ihmisen Barrettin ruokatorvessa ja mahalaukun intestinaalisessa metaplasiassa CDX2-tasot ovat erittäin korkeita, jos niitä verrataan normaaliin epiteeliin. Kohonneita CDX2-tasoja esiintyy myös mahalaukun metaplasiaa edeltävissä tiloissa, kuten helikobakteeriinfektiossa ja atrofisessa gastriitissa. CDX2 on suurentunut myös ruokatorven adenokarsinoomassa ja intestinaalisessa mahasyövässä. Näyttää siis siltä, että normaalin suoliepiteelin syntyyn vaikuttavat geenit ovat tärkeitä myös intestinaalisen metaplasian synnyssä sekä mahalaukussa että ruokatorvessa. Ruokatorven adenokarsinoomassa lähes jokainen kromo somin käsivarsi on muuntunut. Monien muutosten arvel laan kuitenkin johtuvan sellaisten kromosomien epävakaudesta, jotka eivät osallistu suoraan solujen muuttu miseen pahanlaatuisiksi. Tärkeimmät tunnetut geneettiset muutokset kohdistuvat kasvunrajoitegeeneihin p16 ja p53. Varhaiset Barrettin ruokatorven epiteelisoluissa tunnetut (epi)geneettiset muutokset ovat p16-geenin muutoksia: mutaatioita, alleelista epätasapainoa ja promoottorin hypermetylaatiota, jotka sammuttavat tämän geenin toiminnan. Niitä esiintyy noin 90 prosentilla Barrettpotilaita. P16-geenin puutos voi johtaa muun muassa Barrettin alueen laajenemiseen. Lisäksi monien muiden muun muassa solusykliä säätelevien tekijöiden, kuten sykliini D1:n sekä useiden muiden syöpägeenien, tuotannon muutokset ja telomeraasin aktivoituminen liittyvät dysplastisiin muutoksiin ja syövän kehittymiseen. Tulehdus aiheuttaa myös inosja COX-2-entsyymien aktivoitumista ja ylituotantoa. NOS-entsyymin tuottama typpioksidi on mutageeninen ja COX-entsyymin tuottamat prostaglandiinit puolestaan lisäävät solujen kasvua ja verisuonten uudismuodostusta sekä estävät ohjelmoitua solukuolemaa. Samalla lisääntyy kasvutekijöiden ja niiden reseptorien (muun muassa EGF-kasvutekijäperheen jäsenet) sekä apoptoosia estävien tekijöiden (kuten Bcl-2) tuotanto. Ruokatorven adenokarsinoomaa sairastavan potilaan ennuste riippuu ennen kaikkea siitä, miten pitkälle tauti on levinnyt diagnoosihetkellä. Toisaalta Barrettin muutoksen endoskooppinen seuranta ei vaikuta potilaiden ennusteeseen, vaikka Barrettin ruokatorvi on ruokatorven adenokarsinooman tärkein riskitekijä. Seurannan haasteena on myös dysplasioiden diagnostiikka. Tutkimukset eivät ole yksimielisiä siitä, miten usein korkean asteen dysplasia muuntuu invasiiviseksi syöväksi. Raportoidut vaihteluvälit ovat varsin suuria (16 59 prosenttia) ja joissakin tutkimuksissa on raportoitu jopa regressiota. Tämän takia histologisen diagnoosin avuksi olisi tärkeä saada molekyylimarkkereita, jotka ohjaisivat ennusteen arviointia. Tällä hetkellä on löydetty yli 200 ehdokasta Barrettin epiteelin biomarkkereiksi, ja näistä vahvimpia ovat 17pkromosomin alleelien epätasapaino erityisesti p53-geenissä, sykliini D1:n immunovärjäys ja ploiditeettimuutokset. Ruokatorven levyepiteelisyöpä Ruokatorven syövän toinen tärkeä alatyyppi on levyepiteelikarsinooma. Sen tärkeimmät etiologiset tekijät ovat länsimaissa tupakka ja alkoholi. Levyepiteelisyövän esiintyvyys laskee. Levyepiteelikarsinooman esiasteita ovat ärsytyksestä ja tulehduksesta johtuva hyperplasia ja dysplasia. Kasvunrajoitegeenien inaktivaatio ja syöpägeenien monistumat tai aktivoivat mutaatiot aiheuttavat kromosomien epävakautta ja dysplastisia muutoksia. Kasvunrajoitegeenien inaktivaatiota voivat olla pistemutaatiot, kromosomipuutokset ja promoottorin hypermetylaatiosta johtuva sammuminen. Mahalaukun syöpätaudit adenokarsinooman alatyyppejä, kuten levyepiteelisuuntaan erilaistuneet karsinoomat ja hepatoidi karsinooma. Mahalaukussa esiintyy myös neuroendokriinisiä kasvaimia, joista tavallisin on tyypin I muutos, jonka taustalla on autoimmuunietiologia. Autoimmuunitaudin aiheuttama korpuksen atrofia johtaa hapottomaan mahaan, joka puolestaan lisää antrumin G-solujen määrää ja gastriinin tuotantoa. Gastriini on neuroendokriinisten solujen kasvutekijä, joka yhdessä muiden kasvutekijöiden kanssa aiheuttaa neuroendo kriinisten solujen liikakasvua. Tyypin I mahalaukun neuroendoriiniset kasvaimet ovat yleensä pieniä, multippeleita, pinnallisia sekä hyvin erilaistuneita. Niiden ennuste on hyvä. Usein hoidoksi riittää pelkkä poistoleikkaus ja seuranta. Mahalaukku on myös yksi yleisimmistä ekstranodaalisten non-hodgkin-lymfoomien sijaintipaikoista. Mahassa esiintyvän ekstranodaalisen marginaalialueen B-soluisen lymfooman yhteydessä vähintään joka toiselta potilaalta löytyy helikobakteeri-infektio. B-solun uudiskasvu riippuu tällöin sekä tulehduksesta että T-solujen aktivaatiosta. Nämä kasvaimet ovat usein hyvin erilaistuneita ja pinnallisia, eikä niissä ole t(11;18)-translokaatioita. Yleensä eli prosentissa tapauksista ne paranevat, kun helikobakteeri hoidetaan pois. Mahalaukusta löytyy myös ruoansulatuskanavan strooma kasvaimia eli GIST-tuumoreita. Noin joka kolmas mahalaukun GIST-kasvain on pahanlaatuinen. Mahalaukun adenokarsinooma Mahalaukun adenokarsinooman synty liittyy vahvasti ympäristöön ja ravintoon liittyviin tekijöihin. Tuoreiden hedelmien ja vihannesten syöminen vähentää mahasyövän riskiä. Niiden suojaava mekanismi liittynee antioksidantteihin, mutta pelkillä vitamiineilla ei ole saatu aikaan vastaavaa suojaa. Runsas suolan käyttö suurentaa riskiä sairastua mahasyöpään. Tämä voi selittyä sillä, että runsassuolainen Ruokatorvi Gastroesofageaalinen refluksi Krooninen esofagiitti ruoka vähentää haponeritystä ja aiheuttaa atrofiaa. Myös mahalaukun leikkauksessa olleiden potilaiden sairastumisriski on tavallista suurempi, mikä liittynee lisääntyneeseen sappirefluksiin. Mahasyövän tärkein riskitekijä on helikobakteeri-infektio, joka on papilloomaviruksen aiheuttaman tulehduksen ohella maailman tärkein syöpää aiheuttava tulehdussairaus. Helikobakteeri-infektio saadaan jo lapsena etenkin niillä alueilla, joilla esiintyy paljon mahasyöpää. Joillekin se aiheuttaa ajan myötä kroonisen tulehduksen ja atrofian. Atrofian seurauksena parietaalisolujen määrä ja hapon tuotanto vähenevät sekä mahalaukun ph nousee. Näiden muutosten takia mahan bakteerifloora muuttuu ja muuttaa nitraatteja tehokkaammin nitriitiksi ja edelleen syöpää aiheuttaviksi typpiyhdisteiksi. Ne helikobakteerit, jotka tuottavat caga:ta, vaca:ta ja baba:ta, aiheuttavat voimakkaimman tulehduksen ja todennäköisemmin atrofisen gastriitin. Vuonna 2005 tutkijat BJ Marshall ja JR Warren saivat lääketieteen Nobelin palkinnon tutkimuksista, jotka johtivat helikobakteerin löytymiseen ja sen merkityksen selvittämiseen gastriitissa ja peptisessä haavataudissa. Heidän läpimurtotyönsä julkaistiin vuonna Kymmenen vuotta myöhemmin IARC (International Agency for Research on Cancer) luokitteli helikobakteerin I luokan karsinogeeniksi. Mahasyövän ja helikobakteerin yhteyden löytyminen kesti siis pitkään. Yhtenä syynä oli, että helikobakteeri-infektiota ei löytynyt syöpä potilaiden kudoksista. Suoraa kokeellista näyttöä oli vaikea saada, koska monet hiirikokeet olivat pettymyksiä. Vasta vuonna 1998 todettiin gerbiilimallin avulla, että helikobakteeriinfektio riittää aiheuttamaan gastriitin, mahasyövän esiasteita ja myös mahasyöpää. Helikobakteeri-infektio aiheuttaa muutoksen, joka johtaa osalla potilaita pitkäkestoiseen tulehdukseen sekä atrofiseen gastriitiin ja intestinaalisen metaplasian laukaisemana Mahalaukku Helikobakteeri-infektio Krooninen gastriitti Krooninen atrofinen gastriitti Kuva 1. Ruokatorven ja mahalaukun adenokarsinooman patogeneesi. 18 Myöhemmin tulevat p53-geenin muutokset, jotka ovat mutaatioita ja alleelista epätasapainoa. Ne aiheuttavat tetraploidiaa ja aneuploidiaa. P53-geenin mutaatiota löytyy noin 60 prosentista korkean asteen dysplasioita ja adenokarsinoomia. Mutaatioiden yleisyys tukee ajatusta siitä, että p53-geenin inaktivaatio vaikuttaa kliinisesti merkittävien muutosten syntyyn. Mahalaukun adenokarsinooma jaetaan suomalaisen Pekka Laurénin vuonna 1965 julkaiseman jaottelun mukaan intestinaaliseen ja diffuusiin tyyppiin. Laurénin luokittelu on osoittautunut toimivimmaksi jaotteluksi sekä epidemiologian että etiologian kannalta. Osa mahasyövistä on tosin sekamuotoja tai niin huonosti erilaistuneita, ettei niitä voi luokitella histologisesti. Lisäksi on harvinaisia mahalaukun Intestinaalinen metaplasia Dysplasia Adenokarsinooma (Barrettin karsinooma ruokatorvessa ja intestinaalinen adenokarsinooma mahalaukussa) Diffuusi adenokarsinooma 19

12 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne dysplastisiin muutoksiin ja intestinaaliseen mahasyöpään. Olennaisia etiologisia tekijöitä ovat bakteerin pintarakenteen molekyylit (lipopolysakkaridit) ja tekijä caga, jota helikobakteeri ruiskuttaa epiteelisoluun. Epiteelisolussa caga fosforyloituu ja aktivoi solun. Tulehduksen yhteydessä vapautuu myös sytokiinejä, jotka välittävät tulehdusreaktiota. Sytokiineistä erityisesti IL-8 houkuttelee neutrofiilejä, jotka puolestaan vapauttavat reaktiivisia happiradikaaleja, edistävät näin tulehdusta ja aiheuttavat mahdollisesti myös DNA-vaurioita epiteelisoluihin. Sytokiinit IL-1 ja TNF-alfa ovat keskeisiä proinflammatorisia tekijöitä, minkä lisäksi ne vähentävät tehokkaasti hapon tuotantoa. On tärkeä huomata, että isännän geneettinen tausta vaikuttaa tulehduksen voimakkuuteen ja samalla syöpäriskiin. Riski on suurin sellaisilla henkilöillä, joilla on tietynlainen IL-1beeta-, IL-1-reseptoriantagonisti ja IL-10-genotyyppi. Tulehdus lisää myös typpioksidin tuotantoa (inos-entsyymin aktivaatio) ja prostaglandiinin tuotantoa (COX-2-entsyymin yli-ilmentyminen). Intestinaalisessa metaplasiassa ja intestinaalista tyyppiä edustavassa mahalaukun adenokarsinoomassa telomeraasi aktivoituu ja kasvunrajoitegeenit (p16, trefoilfaktori-1, RUNX3 ja p53) inaktivoituvat. Paksu- ja peräsuolen syövän tavoin myös mahasyöpä voi syntyä adenooman ja intestinaalisen adenokarsinooman sekvenssin pohjalta, mutta vain joka viidennestä mahalaukun adenoomasta löytyy APC-mutaatioita. Sporadisissa tapauksissa ei tunneta diffuusille syövälle tyypillisiä esiasteita, mutta suurimmassa osassa E-kadheriini on mutatoitunut tai sen ilmentyminen on sammunut promoottorin hypermetylaation takia. E-kadheriini on soluadheesiomolekyyli ja sen puutos selittänee syöpäsolujen diffuusia kasvutapaa ja infiltratiivista käytöstä. Lisäksi E-kadheriinin vähentyminen liittyy niin sanottuun epiteeli-menenkyymin siirtymään, jossa syöpäsolun migraatio ja plastisuus kasvavat. Samalla syöpäsolun invaasioaktiivisuus lisääntyy. Noin prosenttia sporadisista intestinaalisista syövistä ovat sellaisia, että genomin mikrosatelliitit ovat niissä epävakaita. Useimmiten taustalla on MLH-1 -geenin epigeneettinen sammuminen promoottorin hypermetylaation takia. Mahasyövässä on myös kuvattu syöpää aiheuttavien c-erbb2(her-2)- ja c-met-geenien monistumia, mutta ne ovat varsin myöhäisiä tapahtumia ja esiintyvät lähinnä pitkälle edenneissä syövissä, joiden ennuste on huono. On ehdotettu, että mahasyöpä syntyy kantasolujen muuntumisen seurauksena, koska helikobakteeriinfektion aiheuttama atrofia luo otolliset olosuhteet luuytimen kantasolujen kolonisaatiolle. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että Helicobacter feliksen aiheuttama krooninen tulehdus ja sitä seuraavat muutokset adenokarsinoomaan asti ovat riippuvaisia luuytimen kantasoluista. Näiden kantasolujen merkitystä ihmisen mahasyövän syntyyn ei vielä tunneta. Mahasyövän ilmaantuvuuden vähenemisen taustalla ovat todennäköisesti sellaiset elinolojen muutokset, jotka ovat vähentäneet helikobakteeri-infektioita. Mahasyövän kannalta kannattaisi siis välttää helikobakteeri-infektioita ja hoitaa ne mahdollisimman pian sairastumisen jälkeen. Arvioiden mukaan helikobakteerin hoitaminen vähentää mahasyövän ilmaantuvuutta etenkin sellaisilla alueilla, joilla mahasyöpä on yleinen. Helikobakteerin hoidon kustannustehokkuudesta ei kuitenkaan ole tietoa. Helikobakteerirokotteita kehitetään parhaillaan, mutta niiden tehosta ei ole julkaistua tietoa. Kirjallisuutta Correa P, Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007; 133(2): Enzinger PC, Mayer RJ. Esophageal cancer. N Engl J Med 2003; 349(23): Gutiérrez-González L, Wright NA. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration. Dig Liver Dis 2008; 40(7): Kahrilas PJ. Clinical practice. Gastroesophageal reflux disease. N Engl J Med 2008; 359(16): Logan RP, Walker MM. ABC of the upper gastrointestinal tract: Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection. BMJ 2001; 323(7318): Paulson TG, Reid BJ. Focus on Barrett s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Cancer Cell 2004; 6(1): Smith MG, Hold GL, Tahara E, El-Omar EM. Cellular and molecular aspects of gastric cancer. World J Gastroenterol 2006; 12(19): Souza RF, Krishnan K, Spechler SJ. Acid, bile, and CDX: the ABCs of making Barrett s metaplasia. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295(2): Spechler SJ. Clinical practice. Barrett s esophagus. N Engl J Med 2002; 346(11): Takaishi S, Okumura T, Wang TC. Gastric cancer stem cells. J Clin Oncol 2008; 26(17): Ushijima T, Sasako M. Focus on gastric cancer. Cancer Cell 2004; 5(2): WHO. Tumours of the digestive system, WHO Classification of tumours Keskustelu Tuomo Timonen, HUSLAB: Miten arvioisit tulehduksen sytokiinien osuutta karsinogeneesissa? Onko niillä suora vaikutus epiteeliin tai kantasoluun? Ari Ristimäki, Oulun yliopisto: Neutrofiilit ovat yksi tärkeä tekijä tulehduksen alkuvaiheessa ja sen ylläpitäjänä. Niiden tuottamat happiradikaalit lisäävät epiteelisolun mutaatioita. Aktivoituneet makrofagit ovat puolestaan todellisia sytokiinitehtaita, jotka lisäävät tulehdusta ja edistävät atrofian muodostumista. Mukana on siis varmasti myös tällainen parakriininen vaikutus. Timothy Wangin kantasolutyön olennainen viesti on, että luuytimen kantasoluja ei tule tulehduksen akuutissa vaiheessa, vaan vasta pitkään jatkuneessa hiiren mahan helikobakteeri-infektiossa. Muuntuneet fibroblastit saattavat olla hyvinkin olennaisia kantasolujen kannalta, koska ne voivat tuottaa tekijöitä, jotka puolestaan mahdollistavat kantasolujen hyvinvoinnin uudessa paikassa. Paul Nyandoto, TAYS: Sanoit, että portugalilaiset poistavat mahalaukun. Siitä saattaa olla hyötyä, jos potilaalla on epigeneettisiä muutoksia. Onko se turha, jos potilaalla on geneettinen muutos? Ari Ristimäki, Oulun yliopisto: Portugalilaistutkimuksessa poistettiin mahalaukkuja vain sellaisilta henkilöiltä, joilta oli löytynyt altistava mutaatio. He olivat lisäksi syöpäsuvuista, joissa on tunnettu mutaatio. Mutta jos puhutaan esimerkiksi diffuusista syövästä, E-kadheriinigeenin mutaatioita tavataan myös aika suuressa osassa sporadisia tapauksia. Lähestulkoon kaikissa muissa löytyy niin sanottu epigeneettinen muutos, jossa tämän geenin promoottorialue metyloidaan ja sammutetaan. Eli sporodisessa tapauksessa voi olla kumpaakin: epigeneettistä säätelyä ja somaattisia mutaatioita. Luonnollisesti periytyvissä syövissä mutaatio aina kulkee ituradan soluissa. Ulla Keränen, Hyvinkään sairaala: Me olemme hoitaneet refluksitautipotilaita pitkäaikaisella happosalpauslääkkeellä tai fundoplikaatiolla. Onko näillä hoidoilla vaikutusta kardian alueen syöpiin? Ari Ristimäki, Oulun yliopisto: Minä en osaa vastata tähän hoitoon liittyvään kysymykseen. Osaisiko Martti Färkkilä vastata, onko niistä hyötyä syövän ilmaantuvuuden kannalta? Luonnollisesti ne vaikuttavat oireisiin. Martti Färkkilä, HYKS: Tiukka kysymys, sillä meillä ei ole tuosta tilastoja. Minusta on epätodennäköistä, että kumpikaan hoito vähentäisi happorefluksia niin paljon, että se estäisi syövän kehittymisen kokonaan. Syövän kehittyminenhän on usein jo alkanut aikaisemmin. Kumpikaan menetelmä ei tee ruokatorvestakaan hapotonta. Ari Ristimäki, Oulun yliopisto: Helikobakteerin häätöhoidosta on osoitettu olevan hyötyä mahalaukun syövän ilmaantuvuuden kannalta. Sen kustannustehokkuutta ei kuitenkaan vielä tunneta. Helikobakteerirokotteiden tehosta ei ole julkaistua tietoa, mutta tutkimuksia valmistuu lähivuosina. Jukka-Pekka Mecklin, Keski-Suomen keskussairaala: Onko tällä hetkellä yhteistä näkemystä mahasyövän eri tyypeistä? Nyt puhutaan tavallaan kahdesta histologisesta tyypistä, vaikka syöpätyypit jakautuvat vielä pienempiin osiin. Esimerkiksi tavallinen paksu- ja peräsuolen syöpä jaetaan viiteen tyyppiin etiopatogeneesin ja molekyyligenetiikan perusteella. Ari Ristimäki, Oulun yliopisto: Mahasyövän histologinen jako intestinaaliseen ja diffuusiin tyyppiin on ollut riittävä kliinisen työn kannalta. Intestinaalinen ja diffuusi syöpä ovat myös molekulaarisesti hyvin erilaisia sairauksia. Tietysti on toivottavaa, että löytäisimme markkereita, jotka voisivat ohjata hoitoa. Päivi Kärkkäinen, HUSLAB: Helikobakteeri-infektio painottuu toisinaan antrumiin ja aiheuttaa pohjukaissuoleen ulkustaudin, toisinaan se painottuu korpukseen ja aiheuttaa herkemmin syöpää. Johtuuko tämä bakteerin lajista, tyypistä, isännästä vai jostakin muusta syystä? Ari Ristimäki, Oulun yliopisto: En osaa tuohon sanoa mitään yksittäistä vastausta, mutta todennäköisesti kyse on bakteerien alatyypeistä, ja myös isännän immuunijärjestelmällä on merkitystä. Tuomo Karttunen, Oulun yliopisto: Yksi tekijä on ainakin sytokiinigeenien, kuten IL-1:n polymorfia. Niissä geenimuodoissa, joihin liittyy voimakas vaste, on yleensä helikobakteeri-infektiossa korpukseen painottunut tulehdus. Olli Carpen, TYKS: Patologi arvioi dysplasian morfologian perusteella, mikä on tietenkin subjektiivista. Voisiko jostakin biomarkkerista saada lisäapua dys plasian selvittämiseen taudin vaikeuden ja kehittymisen kannalta? Ari Ristimäki, Oulun yliopisto: Tällä hetkellä sellaista ei ole näkyvissä. Aika pitkään käytännön työnä tehneenä täytyy tunnustaa, että lievän dysplasian ja tulehdusatypian erottaminen on vaikeaa. Olisi hyvä, että tällaiset tapaukset katsoisi aina kaksi patologia. On tärkeää, että vältytään turhilta seurannoilta ja toisaalta, että tietyt potilaat saavat ansaitsemansa seurannan

13 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne 22 Patologia Dosentti Tuomo Karttunen Oulun yliopisto Suurin osa ruokatorven ja mahalaukun syövistä on epiteeliperäisiä. Mesenkymaalisista soluista alkavat syövät, kuten lymfoomat ja stroomakasvaimet, ovat harvinaisia ja poikkeavat etiopatogeneettisesti karsinoomista. Ruokatorven ja mahasyövän riskiä suurentavia tiloja eli niin sanottuja esitiloja ovat monet erilaiset krooniset tulehdukset, joiden toteaminen ja hoitaminen voi auttaa syövän ehkäisyssä. Ehkäisyn kannalta tärkeitä ovat myös syövän paikalliset esiasteet, levy- ja lieriöepiteelin dysplasiat eli epiteeliin rajoittuneet neoplasiat. Niiden vaikeusaste (taulukko 1) kertoo, miten todennäköisesti ne kehittyvät syöväksi. Adenoomiksi tai adenoomapolyypeiksi voidaan kutsua niitä dysplasioita, joissa kasvaimen epiteeli muodostaa polyypin. Epiteeliin rajoittunut neoplasia muuttuu Ydinasiat l Ruokatorven ja mahalaukun syöpien esiasteita ovat limakalvon krooniset tulehdukset. l Syöpien esiastetiloja ovat epiteelinsisäiset neoplasiat eli dysplasiat. Ne löydetään ottamalla biopsia epämääräisistä limakalvon poikkeavuuksista tai polyypeista tai sattumalöydöksenä kohdentamattomista biopsioista. l Matala-asteisten dysplasioiden erottaminen tulehduksen aiheuttamista palautuvista epiteelimuutoksista on usein ongelmallista, samoin voimakkaan dysplasian erottaminen syövästä. l Syövän tärkein ennustetekijä on sen levinneisyysaste. Etäpesäkkeet ovat harvinaisia, jos syöpä rajoittuu mukoosaan tai submukoosaan. määritelmän mukaan syöväksi, kun kasvaimen epiteeli läpäisee tyvikalvon ja työntyy lamina propriaan. Levyepiteelikarsinooman esiasteet Komplisoitumaton refluksin aiheuttama ruokatorven tulehdus ei tutkimusten mukaan lisää levyepiteelikarsinooman riskiä, vaikka se aiheuttaakin levyepiteelin kroonisen vaurion. Sellaisilla alueilla, joilla esiintyy paljon levyepiteelikarsinoomaa, sen esitilaksi on epäilty kroonista ruokatorven tulehdusta, joka liittyy toistuvaan limakalvoärsytykseen, kuten kuumien juomien käyttöön. Se on epätäsmällisesti määritelty entiteetti, jossa ruokatorven keski- ja alakolmanneksessa on vaaleita läiskiä, turvotusta ja rikkoumia. Histologisesti siihen liittyy krooninen tulehdus. Akalasian ja korroosiovammojen jälkeisiin striktuuroihin liittyy kroonisen limakalvovaurion ja tulehduksen myötä merkittävä levyepiteelisyövän riski. Myös niiden potilaiden riski on tavallista suurempi, joilla on Plummer Vinsonin oireyhtymä, tyloosi tai perinnöllinen APECED. Myös mahalaukun korpusrauhasia näivettävä gastriitti saattaa lisätä riskiä. Suun ja nielun limakalvon syöpää sairastavien riski saada myös ruokatorven syöpä on lisääntynyt. Tämä voi selittyä sillä, että syöpää aiheuttavat karsinogeenit vaikuttavat koko altistuneen limakalvon alueella. Levyepiteelin dysplasia on tärkein levyepiteelikarsinooman esiaste. Dysplasian luokittelun periaatteet ovat samat ruoansulatuskanavan eri osien ja epiteelityyppien muutoksissa. Aiemman kolmiportaisen asteikon sijasta useat patologit ovat siirtyneet käyttämään kaksiportaista asteikkoa (taulukko 1). Vuonna 2000 tehty Wienin luokittelu määrittelee korkea-asteiset muutokset yksityiskohtaisemmin (taulukko 1). Epävarma (indefinite) dysplasia on löydös, jossa reaktiivisen muutoksen ja epiteeliin rajoittuneen neoplasian erottaminen ei onnistu. Syynä voi olla joko muutoksen lieväasteisuus tai arviointia häiritsevä tekijä, kuten tulehdus. Levyepiteelin dysplasia voi näkyä endoskopiassa punoituksena, epätasaisuutena tai vaaleana läiskänä, jota histologisesti vastaa keratinisaatio. Biopsiassa dysplasia tunnistetaan tumaatypioiden, epiteelin järjestymisen ja kypsymisen häiriön perusteella. Vaikeusasteen pääkriteerinä on mainittuja rakenteen häiriöitä sisältävien solujen osuus koko levyepiteelin paksuudesta. Kasvainbiologiset selitykset kriteerille ovat lähinnä epiteelin differentaation ja proliferaation häiriöt. Matala-asteisessa dysplasiassa muutokset rajoittuvat epiteelin alempaan puolikkaaseen, korkea-asteisessa ne yltävät tätä korkeammalle (kuva 1). Basaalisolujen hyperplasia, jossa basaalisoluja on yli 15 prosenttia epiteelin paksuudesta, viittaa korkean riskin alueella matala-asteiseen dysplasiaan. Arviot dysplasian etenemisestä vaihtelevat. Erään tutkimuksen mukaan 15 prosenttia matala-asteisesta dysplasiasta etenee korkea-asteiseksi ja 30 prosenttia korkea-asteisesta muuttuu invasiiviseksi syöväksi kahdeksan vuoden aikana. Levyepiteelilähtöiset ruokatorven syövät Varhaisvaiheen levyepiteelikarsinooma voi näkyä huonosti, olla laattamainen tai polyyppimainen. Pitkälle edenneet kasvaimet ovat usein haavautuneita ja ahtauttavia, koska ne kasvavat strikturoivasti, syvälle infiltroivasti tai eksofyyttisesti. Pääosa ruokatorven levyepiteelisyövistä muistuttaa histologialtaan muiden elinten levyepiteelikarsinoomia (kuva 2). Harvinaisiin alamuotoihin (taulukko 2) kuuluvat sukkulasoluinen eli sarkomatoidi levyepiteelikarsinooma ja basaloidi levyepiteelikarsinooma. Verrukoottinen karsinooma on harvinainen ulospäin kasvava tyyppi, jolle on ominaista hyvä ennuste ja vähäinen määrä soluatypioita. Levyepiteelikarsinooman ennuste on huono, sillä vain viisi prosenttia sairastuneista elää yli viisi vuotta. Tärkein ennustetekijä on kasvaimen levinneisyysaste, jonka Taulukko 1. Dysplasian eli epiteelin rajoittuneen neoplasian histologinen luokittelu WHO:n ja Wienin terminologian (Schlemper ym. 2000) mukaan. WHO:n luokittelu 2000 Ei dysplasiaaa Epävarma dysplasia Matala-asteinen dysplasia (sisältää lievän ja kohtalaisen dysplasian) Korkea-asteinen dysplasia (sisältää carcinoma in situn) Karsinooma Kuva 1. Ruokatorven levyepiteelin matala-asteinen dysplasia. Dysplasiaalueen (vasemmalla) ja viereisen ei-dysplastisen (oikealla) levyepiteelin tarkka raja helpottaa neoplastisen levypiteelisolukloonin havaitsemista (HE-värjäys). Wienin luokittelu 1. Ei neoplasiaa/dysplasiaa 2. Epävarma neoplasia/dysplasia 3. Ei-invasiivinen matala-asteinen neoplasia 4. Ei-invasiivinen korkea-asteinen neoplasia 4.1. Korkea-asteinen adenooma/dysplasia 4.2. Ei-invasiivinen karsinooma 4.3. Invasiivisen karsinooman epäily 5. Invasiivinen neoplasia 5.1. Intramukosaalinen karsinooma 5.2. Submukosaan tai syvemmälle kasvanut karsinooma Kuva 2. Ruokatorven hyvin erilais tunut levyepiteelikarsinooma, jossa on keratinisaatiota. Kasvain on saavuttamassa lihaskerroksen, jonka säikeitä näkyy kuvan alareunassa (HE-värjäys). Taulukko 2. Ruokatorven syövän histologinen luokittelu. Levyepiteelikarsinooma Verrukoottinen levyepiteelikarsinooma Basaloidi levyepiteelikarsinooma Sukkulasoluinen levyepiteelikarsinooma Adenokarsinooma Muut karsinoomat Adenolevyepiteelikarsinooma Mukoepidermoidi karsinooma Adenokystinen karsinooma 23

14 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne mittareina toimivat syvyyskasvun aste (taulukko 3), imusolmukkeissa olevat etäpesäkkeet ja vaurioituneiden imusolmukkeiden määrä. TNM-luokitusta voidaan täydentää varhaisten eli korkeintaan submukoosaan yltävien syöpien osalta japanilais-kiinalaisella syvyys - kasvun luokituksella (taulukko 3), joka auttaa arvioimaan imusolmukkeissa olevien etäpesäkkeiden todennäköisyyttä mukoosaresektion jälkeen. Tehdyn tutkimuksen mukaan limakalvoon rajoittuneissa syövissä (taulukko 3, M2 3) etäpesäkkeitä oli viidessä prosentissa. Kasvaimen leviäminen pinnalliseen submukoosaan (SM1) suurensi etäpesäkkeiden esiintyvyyden 24 prosentiksi ja kasvu syvään submukoosaan (SM3) jo 48 prosentiksi. Suonensisäinen kasvu viittaa huonoon ennusteeseen. Aneuploidia ja vilkas solunjakautuminen viittaavat myös huonoon ennusteeseen. Erilaistumisasteen merkitys ennusteeseen on kiistanalainen. Immunohistokemiallisella keratiinivärjäyksellä todettavien imusolmukkeiden mikroetäpesäkkeiden ennustearvo on samanlainen kuin kookkaampien etäpesäkkeiden. Lisäksi imusolmukkeissa olevat yksittäiset kasvainsolut huonontavat ennustetta. Ruokatorven adenokarsinooman esiasteet Refluksin aiheuttamaa ruokatorven tulehdusta komplisoiva ruokatorven distaalisosan lieriöepiteelimetaplasia (Barrettin ruokatorvi) on tärkein ruokatorven adenokarsinooman esitila. Sen esiintyvyys on 1 2 prosenttia. Barrettin ruokatorvessa levyepiteeliä korvaava lieriöepiteeli on yleensä läiskittäinen kooste mahalaukun epiteelityyppisestä (kuva 3) ja intestinaalisesta (kuva 4) metaplasiasta. Syövän on ajateltu kehittyvän intestinaalisen metaplasian alueista, ja tästä syystä epäkypsän suolimetaplasian histologista toteamista on pidetty edellytyksenä Barrettin diagnosoimiselle. Lieriöepiteelien läiskäisen esiintymisen takia suolimetaplasian löytyminen riippuu biopsiapalojen määrästä ja koosta. Seurantatutkimusten perusteella suolimetaplasiaa löytyy useimmissa tapauksissa seurannan aikana, vaikka alkuperäisissä biopsioissa olisi pelkästään mahalaukkutyyppistä epiteeliä. Primaaribiopsioissa todettavan lieriöepiteelimetaplasian tyyppi ei ole vaikuttanut syöpä riskiin. Nämä havainnot puhuvat sen puolesta, että suolimetaplasian löytyminen ei ole Barrettin ruokatorven välttämätön Taulukko 3. Ruokatorven ja mahan syövän paikallinen leviäminen TNM-luokituksen ja japanilaisen (Vieth ja Stolte 2005) luokituksen mukaan. Luokitus koskee varhaisia eli korkeintaan submukoosaan levinneitä syöpiä. TNM-luokittelu Japanilainen luokittelu (varhaiset syövät) Tis In situ -karsinooma M1 In situ -karsinooma T1 Invaasio lamina proriaan tai submukoosaan M2 Invaasio lamina propriaan T2 Invaasio muscularis propriaan tai mahalaukussa subseroosaan M3 Invaasio muscularis mucosaan T3 Invaasio ruokatorvessa adventitiaan tai mahalaukussa seroosan läpi SM1 Invaasio submukoosan ylimpään kolmannekseen T4 Invaasio lähielimiin SM2 Invaasio submukoosan keskikolmannekseen SM3 Invaasio submukoosan alimpaan kolmannekseen kriteeri, vaan mahalaukun kaltainen metaplasia riittää. Barrettin alueen pituus vaikuttaa dysplasian ja syövän riskiin. Samoja lieriöepiteelityyppejä esiintyy myös mahan kardiassa. Vain joka kymmenennessä tapauksessa patologi voi todeta biopsiasta ruokatorvelle ominaisen rakenteen (kuva 3), ja siten päätellä näytteenottopaikan. Tämän vuoksi Barrettin ruokatorven diagnostiikassa on ratkaisevaa ottaa biopsiat ruokatorvesta. Barrettin epiteelissä on kuvattu klonaalisia mutaatioita muun muassa p16-, CDX- ja p53-geeneissä. Vasta lieriöepiteelin dysplasiaa pidetään premalignina. Dysplasian vaikeusaste arvioidaan tuma-atypioiden, tumien kerrostumisen, epiteelin kypsymisen häiriön ja yleisrakenteen häiriöiden perusteella (taulukko 1, kuvat 5 ja 6). Varhaisvaiheessa dysplasia voi näkyä ainoastaan kryptien pohjan epiteelissä, jolloin epiteelin kypsyminen kryptan pintaosassa vaikeuttaa sen toteamista. Tulehduksen ja solujen uusiutumisen aiheuttamien reaktiivisten muutosten erottaminen matala-asteisesta dysplasiasta on vaikeaa, samoin korkea-asteisen dysplasian ja syövän erottaminen (kuva 7). Myös diagnoosien toistettavuus on huono. Kuva-analytiikka, immunohistokemialliset (esimerkiksi p53 ja Ki67) ja molekyylibiologiset (DNA-aneuploidia) biomarkkerit kertovat epiteelilöydöksen ennusteesta, mutta mikään niistä ei ole rutiinikäytössä dysplasian perinteisen arvioinnin tukena. Dysplasiamuutoksen laajuus korreloi niiden etenemisen ja syövän riskiin. Arviot matala-asteisen dysplasian etenemisestä vaihtelevat: tutkimusten mukaan niistä 5 80 prosenttia etenee vaikea-asteiseksi dysplasiaksi tai syöväksi. Toisaalta eräissä tutkimuksissa jopa 73 prosentissa dysplasian seurantanäytteitä ei enää löytynyt dysplasiaa. Vaihtelut johtuvat dysplasiamuutosten fokaalisuudesta ja histologisen diagnoosin huonosta toistettavuudesta. Etenemisprosentit ovat korkeampia sellaisissa tutkimuksissa, joissa matala-asteisen dysplasian diagnoosi on perustunut useiden patologien arvioon. Korkea-asteisen dysplasian takia poistetuista ruokatorvista jopa 73 prosentissa kasvain on osoittautunut syöväksi. Vaihteluväli on tässäkin suuri. Syöpä on todennäköisempi, jos dysplasiaan liittyy endoskooppisia poikkeavuuksia, kuten kyhmyjä tai haavaumia. Barrettin ruokatorven syövät Barrettin syövät sijaitsevat yleensä ruokatorven alimmassa kolmanneksessa. Ruokatorven adenokarsinoomista ainoastaan harvinaiset limarauhasista tai ektooppisesta mahalaukun epiteelistä kehittyneet syövät sijaitsevat keskitai yläkolmanneksessa. Myös pitkälle edenneet kasvaimet ovat yleensä litteitä tai haavautuneita, joka kolmas niistä on eksofyyttinen. Histologisesti suurin osa on hyvin (kuva 7) tai kohtalaisesti erilaistuneita adeno karsinoomia, seitsemän prosenttia on mukinoottisia ja kuusi prosenttia sinettisormussoluisia. Invaasion toteamista ja sen syvyyden arviointia vaikeuttaa limakalvon kaksinkertainen lihaskerros (muscularis mucosae), joka on yleinen Barrettin ruokatorvissa. Limakalvon luumenin puoleinen kerros on tällöin muodostunut uudelleen (kuva 8). Anomaalisesti sijaitsevat sileän lihaksen säikeet voivat saada aikaan väärän tulkinnan submukoosaan tai jopa muscularis propriaan yltävästä leviämisestä. Levinneisyys on tärkein adenokarsinooman ennusteeseen vaikuttava tekijä. Mukoosaan rajoittuneista syövistä 1 3 prosentissa on etäpesäkkeitä imusolmukkeissa, submukoosaan kasvaneista prosentissa syvyyskasvun määrän mukaan. 24 Kuva 3. Mahalaukun tyyppistä metaplastista lieriöepiteeliä ruokatorvessa. Muutoksen sijainnin ruokatorvessa varmistaa ruokatorven submukosaalisen rauhasen eritetiehyen osuminen biopsian alueelle (nuoli) (HE-värjäys). Kuva 4. Barrettin ruokatorvi. Epäkypsää suolimetaplasiaa ruokatorvessa (HE-värjäys). Kuva 5. Barrettin ruokatorvi, matala-asteinen dysplasia. Epiteelissä on lievää tumakoon kasvua ja tumien pinoutumista, joka yltää pintaan saakka (HE-värjäys). Kuva 6. Barrettin ruokatorvi, korkeaasteinen dysplasia. Tumat ovat vahvasti suurentuneita ja pinoutuneita, ja niiden polariteetti on epäsäännöllistä. Oikealla näkyy rauhasia ja foveola, joissa ei ole dysplasiaa (HE-värjäys). Kuva 7. Barrettin ruokatorvi, vahva epiteeliatypia ja adenokarsinooman epäily. Keskialueella näkyy rauhasten sulautumista horisontaalitasossa, mikä herättää epäilyn kasvainepiteelin invaasiosta lamina propriaan (HE-värjäys). Kuva 8. Barrettin ruokatorvi, adenokarsinooma ja kaksikerroksinen limakalvon lihaskerros. Adenokarsinooman invaasiota näkyy limakalvon lihaskerroksen (muscularis mucosae) luumenin puoleisen (MM1) ja ulomman (MM2) kerroksen välissä sekä ulomman kerroksen ja varsinaisen lihaskerroksen välissä (HE-värjäys). 25

15 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Mahasyövälle altistavat tilat ja esiasteet Mahalaukun syövät jaetaan sijainnin mukaan kardian syöpiin ja muihin (non-cardiac gastric cancer). Osa kardian syövistä liittyy gastroesofageaaliseen refluksitautiin ja osa muiden mahasyöpien tavoin helikobakteeri-infektioon. Mahasyövän histologiset päätyypit ovat Pekka Laurenin kuvaamat diffuusi ja intestinaalinen syöpä (taulukko 4). Intestinaalisen syövän ajatellaan kehittyvän niin sanotun Correan sekvenssin mukaisesti helikobakteerigastriitin, suolimetaplasian ja siihen kehittyvän dysplasian kautta. Myös diffuuseista syövistä suurin osa liittyy helikobakteerin aiheuttamaan mahatulehdukseen. Lisäksi niistä pieni osa on perinnöllisiä. Tärkein mahasyövälle altistava tila on atrofiamuutoksia sekä intestinaalista aiheuttanut mahatulehdus, jonka taustalla on helikobakteeri. Mahatulehduksen histologinen arviointi vaatii riittävän monta ja systemaattisesti otettua biopsiaa antrumin, korpuksen ja anguluksen alueilta. Vain prosentissa mahasyövistä ei ole merkkejä helikobakteeri-infektiosta. Osa näistä selittyy sillä, että infektio on parantunut spontaanisti atrofian etenemisen myötä. Syövän riski korreloi rauhasatrofian ja intestinaalisen metaplasian asteeseen. Tulehdusmuutosten ja atrofian painottuminen runko-osan alueelle viittaa myös mahasyövän riskiin. Mahan hyperplastiset polyypit ja mahahaavat ovat merkittävän atrofioivan mahatulehduksen ja siten myös mahasyövän riskin merkkejä. Lisäksi näihin muutoksiin voi kehittyä syöpä. Osittaisen mahaleikkauksen jälkeen syöpäriski suurenee 4 7-kertai seksi 20 vuoden jälkeen. Myös mahalaukun MALT-lymfooman hoidon jälkeen mahasyövän riski on merkittävästi suurentunut. Helikobakteerin häädön jälkeen atrofia ja metaplasia lievittyvät, mutta eivät täysin korjaudu kaikilta potilailta. Mahasyövän ilmaantuvuus vähenee kuitenkin häätöhoidon jälkeen. Mahalaukun lieriöepiteelin dysplasia (kuva 9) on tärkein intestinaalisen mahasyövän esiastemuutos. Dysplasia voi löytyä sattumalta, ilmetä epämääräisenä endoskooppisena muutoksena tai polyyppina. Tavallisimmin dysplasia on samantyyppistä kuin Barrettin ruokatorven dysplasia. Niin sanottu foveolaarinen dysplasia on harvinaisempaa. Suvuittain esiintyvässä paksusuolen polyyppitaudissa mahalaukun dysplasia paikantuu kystapolyyppien epiteeliin. Kuva 9. Mahalaukun matala-asteinen dysplasia adenoomapolyypissa. Vasemmalla on muutamia ei-dysplastisia foveoleita (HE-värjäys). Premalignien muutosten etenemiseen vaikuttavat dysplasian aste, muutoksen koko ja sukupuoli. Miehille muutokset ilmaantuvat aikaisemmin ja etenevät nopeammin. Dysplasiamuutosten käyttäytymisestä ei ole luotettavia tietoja. Matala-asteisesta dysplasiasta arviolta kolmannes häviää ja viidennes etenee korkea-asteiseksi. Korkea-asteisesta dysplasiasta puolestaan 80 prosenttia etenee syöväksi. Mahalaukun syövät Syövät ovat varhaisia, jos ne ovat levinneet korkeintaan submukoosaan. Japanissa suurin osa mahasyövistä löydetään seulonnoilla tässä vaiheessa. Varhainen mahasyöpä luokitellaan makroskooppisen löydöksen perusteella viiteen tyyppiin. Osa näistä näkyy huonosti, koska ne ovat limakalvon tasolla (tyyppi II a), kuopalla tai haavautuneita (tyypit II c ja III) tai laakeina kohoumina (tyyppi II a). Myös pitkälle edennyt syöpä voi kätkeytyä seinään, joka on näennäisesti ehjä. Tavallisempia ovat kuitenkin koholla olevat tai haavautuneet kasvaimet. Mahasyövän histologisessa luokittelussa käytetään yleensä Laurenin luokitusta, harvemmin WHO:n luokitusta (taulukko 4). Mahan syövistä noin prosenttia on intestinaalisia, jotka luokitellaan edelleen erilaistumisasteen mukaan (kuva 10). Diffuusin karsinooman koheesio on tyypillisesti huono, minkä takia kasvainsolut esiintyvät yksittäin tai pieninä ryhminä. Tämän takia niitä on vaikea havaita ilman erikoisvärjäyksiä (kuvat 11 ja 12). Levinneisyysaste on tärkein ennusteeseen vaikuttava tekijä. Paikallisessa, submukoosaan rajoittuneessa syövässä potilaiden 5-vuotisennuste on noin 95 prosenttia. Etäpesäkkeitä sisältävien imusolmukkeiden määrä vaikuttaa ennusteeseen, samoin mikroskooppiset etäpesäkkeet. Immunohistokemiallisia ja molekulaarisia ennustemarkkereita on tutkittu paljon, mutta niiden kliininen käyttö on toistaiseksi vähäistä. Taulukko 4. Mahasyövän histologinen luokittelu Laurenin ja WHO:n luokituksen mukaan. Laurenin luokittelu WHO:n luokittelu (2000) Intestinaalinen karsinooma Diffuusi karsinooma Sekamuotoinen karsinooma Luokittelematon (indeterminate) karsinooma Kuva 11. Mahalaukun diffuusi syöpä. Kasvainsolut (nuolet) voivat olla vaikeasti erotettavissa helikobakteerin aiheuttaman mahatulehduksen tulehdussolukon joukosta (HE-värjäys). Tubulaarinen adenokarsinooma Papillaarinen adenokarsinooma Mukinoottinen adenokarsinooma Sinettisormussoluinen karsinooma Erilaistumaton karsinooma Harvinaiset karsinomatyypit: Adenokarsinooman ja levyepiteelikarsinooman sekamuoto Levyepiteelikarsinooma Pienisoluinen karsinooma Hepatoidi karsinooma Parietaalisolukarsinooma Koriokarsinooma, embryonaalinen karsinooma ja endodermaalisen sinuksen kasvain Panethin solurikas karsinooma Kuva 10. Mahalaukun intestinaalinen syöpä. Kuvassa alhaalla näkyy kohtalaisen erilaistumisasteen kloonia (gradus II), jossa on niukasti rauhasia. Yläosassa näkyy saman kasvaimen huonosti erilaistunutta kloonia (gradus III), jossa kasvainsolujen tumat ovat kookkaita eivätkä muodosta rauhasrakenteita (HE-värjäys). Kuva 12. Mahalaukun diffuusi syöpä. Immunohistokemiallisessa keratiinivärjäyksessä syöpäsolut ovat helposti havaittavissa normaalien foveoleiden lomassa. Kasvain solujen huonon koheesion takia ne ovat osittain irrallaan toisistaan. Sytokeratiinivärjäys, hematoksyliinitaustavärjäys. A B Kuva 13 A ja B. Diffuusin syövän solut leviävät usein laajalle ehjän limakalvon alla submukoosassa (nuolet) ja infiltraatioon voi liittyä kollageenilisää. Tämä kasvutapa ilmenee niin sanottuna linitis plastica -ilmiönä, jossa mahalaukku muuttuu seinältään jäykäksi ja muistuttaa nahkapulloa

16 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne Kirjallisuutta de Vries AC, van Grieken NC, Looman CW ym. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands. Gastroenterol 2008; 134(4): Derakhshan MH, Malekzadeh R, Watabe H ym. Combination of gastric atrophy, reflux symptoms and histological subtype indicates two distinct aetiologies of gastric cardia cancer. Gut 2008; 57(3): Flejou JF. Histological assessment of oesophageal columnar mucosa. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22(4): Gatenby PA, Ramus JR, Caygill CP, Shepherd NA, Watson A. Relevance of the detection of intestinal metaplasia in non-dysplastic columnar-lined oesophagus. Scand J Gastroent 2008; 43(5): Hamilton SR, Aaltonen LA, toim. WHO Classification of tumours. Pathology and genetics. Tumours of the digestive system. 1. painos. Lyon: IARC Press; Lambert R, Hainaut P. Epidemiology of oesophagogastric cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21(6): Keskustelu Päivi Kärkkäinen, HUSLAB: Näytit kaavakuvan atrofian gradeerauksesta, jossa atrofiaa graderattiin luokkiin I V. Teettekö Oulussa todella näin? Meillä Helsingissä on luokituksena I III. Tuomo Karttunen, Oulun yliopisto: Ei, kyllä meilläkin on luokituksena I III. Tarkemman asteikon kuva oli enemmän historiallinen. Heikki Joensuu, HYKS: Muistan vanhan tutkimuksen, jossa samat näytteet jaettiin japanilaisille ja länsimaalaisille patologeille. Japanilaiset löysivät niistä useammin syöpää kuin länsimaalaiset. Onko tällaisia kansainvälisiä eroja edelleen olemassa? Tuomo Karttunen, Oulun yliopisto: Japanilaiset patologit määrittelivät tosiaan syöviksi sellaiset muutokset, jotka olivat länsimaisten patologien mukaan korkea-asteisia dysplasioita. Japanilaiset eivät vaatineet syöpädiagnoosiin invaasiota, mikä osittain selittää Japanin korkeat syöpäluvut. Patologit ovat järjestäneet kansainvälisiä konsensuskokouksia, joissa he ovat yrittäneet päästä samoille linjoille. En tiedä, ovatko japanilaiset luopuneet tuosta kriteeristään. Oberg S, Johansson J, Wenner J ym. Endoscopic surveillance of columnarlined esophagus: frequency of intestinal metaplasia detection and impact of antireflux surgery. Ann Surg 2001; 234(5): Odze RD. Update on the diagnosis and treatment of Barrett esophagus and related neoplastic precursor lesions. Arch Pathol Lab Med 2008; 132(10): Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y ym. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000; 47(2): Srivastava A, Hornick JL, Li X ym. Extent of low-grade dysplasia is a risk factor for the development of esophageal adenocarcinoma in Barrett s esophagus. Am J Gastroenterol 2007; 102(3): Vieth M, Stolte M. Pathology of early upper GI cancers. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19(6): Ye W, Held M, Lagergren J ym. Helicobacter pylori infection and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia. J Nat Cancer Instit 2004; 96(5): Tuomo Timonen, HUSLAB: Meillä Helsingissä tämä kuuluu kaksoisluvun piiriin. Mukana pitää siis olla ainakin kaksi erikoislääkäriä ja heidän pitää olla samaa mieltä asiasta. Jos he ovat erimielisiä, lisäksi tarvitaan kolmannen mielipide. Minkälainen käytäntö teillä on? Tuomo Karttunen, Oulun yliopisto: Meillä on periaatteessa sama käytäntö. Gastroenterologit ottavat usein dysplasiaan liittyviä ongelmia mukaan kliinis-patologisiin kokouksiin, ja näin siihen saadaan automaattisesti kaksoisluenta. Martti Färkkilä, HYKS: Uusi brittipatologien määritelmä Barrettista kaataa meidän seurantaohjelmamme, jonka kannattavuus on nykyiselläänkin erittäin kyseenalainen. Jos Barrettin patologisena kriteerinä voi olla suolen metaplasian ohella myös gastrinen metaplasia, seurannan piiriin tulee huomattavasti lisää potilaita. Miten kommentoit tätä? Tuomo Karttunen, Oulun yliopisto: Sitähän se merkitsee. Tarvitsemme selvästi muitakin kriteereitä, joiden perusteella määritellään esimerkiksi seurannan tiiviys. Näitä voisivat olla esimerkiksi Barrettin alueen laajuus ja potilaan ikä. Oikeastaan kaikki viittaa siihen, että suuressa osassa tapauksia suolen metaplasian puuttuminen biopsianäytteistä on sattumaa. Riskin periytyminen Nykyaikaiset molekyyligeneettiset tutkimusmenetelmät ja DNA:n sekvensointi antavat hyvät mahdollisuudet tunnistaa sellaisia periytyviä tauteja, jotka ovat monogeneettisiä eli johtuvat yhden geenin virheestä. Ruokatorven levyepiteelisyövälle altistaa periytyvä tyloosi eli palmoplantaarinen keratoosi. Periytyvä diffuusi mahasyöpäoireyhtymä on puolestaan oma oireyhtymänsä. Muita periytyviä, mahasyövälle altistavia oireyhtymiä ovat muun muassa Lynchin oireyhtymä eli periytyvä ei-polypoottinen paksusuolen oireyhtymä ja Peutz Jeghersin oireyhtymä. Suomalaistutkijat ovat selvittäneet näiden molempien molekyyligeneettistä taustaa. Tyloosi Professori Jukka-Pekka Mecklin Keski-Suomen sairaanhoitopiiri Ruokatorven levyepiteelikarsinooma on yleinen joissakin Lähi-idän ja Aasian maissa. Esimerkiksi eräillä Turkin alueilla se on naisten yleisin pahanlaatuinen kasvain (20 prosenttia kasvaimista) ja miesten toiseksi yleisin (10 prosenttia) pahanlaatuinen kasvain. Tutkimuksen mukaan 92 prosentilta ruokatorven levyepiteelikarsinoomaa sairastavista löytyy palmoplantaarinen keratoosi, jos heillä on suvussa muita samaa syöpää sairastavia. Tätä keratoosia todettiin myös 63 prosentilta sporadista levyepiteelikarsinoomaa sairastavilta. Kytkentäanalyyseillä on voitu osoittaa, että taudin periytyvyys kytkeytyy kromosomiin 17q25 ja paikkaan, jossa sijaitsee sytoglobin geeni. Samasta geenistä ei kuitenkaan tyloosisuvuissa ole voitu tunnistaa periytyvää mutaatiota, joten taudin molekyyligeneettinen etiopatogeneesi on edelleen epäselvä. Ruokatorven levyepiteelisyöpää sairastavia tyloosisukuja on kuvattu myös länsimaista, mutta tauti on Euroopassa harvinainen. Ydinasiat l Nykyisin on mahdollista tunnistaa periytyviä syöpiä, jotka johtuvat yhden geenin virheestä. Ruokatorven levyepiteelikarsinooma on yleinen joissakin Lähi-idän ja Aasian maissa. Sen periytyvyys kytkeytyy kromosomiin 17q25 ja paikkaan, jossa sijaitsee sytoglobin geeni. Sitä ei vielä tunneta tarkasti. l Periytyvää diffuusia mahasyöpää sairastavia sukuja on löydetty 63. Sen aiheuttaa virhe 16q22.1 -kromosomissa sijaitsevassa CDH1-geenissä. l Monia syöpiä aiheuttava periytyvä Lynchin oireyhtymä aiheuttaa myös mahasyöpää, Peutz Jeghersin oireyhtymä puolestaan ruoansulatuskanavan syöpiä. Periytyvä diffuusi mahasyöpä Ensimmäinen havainto periytyvästä diffuusista mahasyövästä tehtiin kolmesta maorisuvusta, joissa oli periytyvä syöpätaipumus ja sille altistava geenivirhe 16q22.1-kromosomissa sijaitsevassa CDH1-geenissä. Tämä geeni koodaa E-kadrehiinin glykoproteiinia, joka vaikuttaa epiteelin solujen adheesioon. Alttius periytyy vallitsevasti. Tämän geenivirheen perineiden naisten riski sairastua diffuusiin mahasyöpään on prosenttia ja miesten prosenttia. Lisäksi naisten riski sairastua lobulaariseen rintasyöpään on tavallista suurempi. Periytyvää diffuusia mahasyöpää tulee epäillä, jos kahdella tai kolmella lähisukulaisella on todettu diffuusi mahasyöpä ja ainakin yksi heistä on sairastunut alle 50-vuotiaana, kolme tai useampi lähisukulainen on sairastunut iästä riippumatta, diffuusi mahasyöpä todetaan 28 29

17 Ruokatorven syövän ja mahasyövän syyt ja luonne alle 35-vuotiaalta sukulaiselta, potilaalla on ollut sekä diffuusi mahasyöpä että lobulaarinen rintasyöpä tai suvussa esiintyy näitä molempia. Lähisukulaiset tarkoittavat 1. ja 2. asteen sukulaisia. Diagnoosi varmistuu, jos syöpäpotilaan DNA:sta todetaan CDH1-geenin periytyvä mutaatio. Endoskopiaseuranta on epäsensitiivinen, koska syöpäpesäkkeet syntyvät multifokaalisina ja ne on yleensä vaikea havaita. Ehkäisevä mahalaukun poistoleikkaus on ollut toistaiseksi ainoa tehokas keino estää potilaan menehtyminen mahasyöpään. Periytyvää diffuusia mahasyöpää sairastavia sukuja on kuvattu vuoteen 2007 mennessä 63. Julkaisujen perusteella yli sadalta potilaalta on poistettu mahalaukku ehkäisevästi. Kaikissa julkaisuissa korostetaan, että syöpä on löytynyt vasta leikkauspreparaatista histologisten tutkimusten perusteella, vaikka potilaille oli tehty aiemmin huolellinen gastroskopia. Lynchin oireyhtymä ja mahasyöpä Lynchin oireyhtymä on vallitsevasti periytyvä monisyöpäoireyhtymä, jonka aiheuttaa peritty mutaatio jossakin neljästä DNA-vaurioita korjaavasta MMR-geenistä (mismatch repair). Näitä MMR-geenejä ovat MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2. Lynchin oireyhtymää aiheuttavan geenivirheen kantajien riski sairastua paksu- ja peräsuolen syöpään on prosenttia. Lisäksi naisilla on prosentin riski saada kohtusyöpä. Muista syövistä merkittävin on mahasyövän riski, joka on Suomessa ja länsimaissa prosenttia. Mahasyövän riski on huomattavasti suurempi sellaisilla alueilla, joissa mahasyöpä on edelleen yleinen. Lynchin oireyhtymää sairastavien mahasyöpä on yleensä intestinaalista tyyppiä. Potilaiden keski-ikä on noin 55 vuotta ja heiltä on usein löydetty aikaisemmin myös suoli- tai kohtusyöpä. Säännöllinen gastroskopiaseulonta on käytössä suuren riskin maissa eli Japanissa ja Koreassa. Lisäksi sitä käytetään monissa länsimaissa. Suomessa säännöllisten gastroskopioiden järjestäminen kaikille yli tuhannelle Lynchin oireyhtymää aiheuttavan mutaation kantajalle ei ole kustannustehokasta. Selvitysten mukaan vain joka kymmenenneltä suomalaispotilaalta löytyy alkava atrofinen mahatulehdus, joka altistaa mahasyövälle. Nämä henkilöt voidaan tunnistaa serologisten merkkiaineiden (gastriini ja pepsinogeeni I ja II) avulla ja ohjata tähystysseurantaan. Peutz Jeghersin oireyhtymä Peutz Jeghersin oireyhtymä on vallitsevasti periytyvä ruoansulatuskanavan polypoosi, joka suurentaa monien syöpien riskiä. Tauti löytyy yleensä silloin, jos nuorelta potilaalta löydetään ruoansulatuskanavan polyyppejä, joiden histologia on tyypillinen Peutz Jeghersin oireyhtymälle. Näillä potilailla on lisäksi pigmenttiläiskiä iholla ja limakalvoilla. Huulissa esiintyvät läiskät kiinnittävät usein lääkärin huomion ja herättävät epäilyn oireyhtymästä. Peutz Jeghersin oireyhtymä on melko harvinainen, sen esiintyvyys on yksi asukasta kohti. Suomessa on kuvattu alle 20 oireyhtymää sairastavaa perhettä. Näistä perheistä on diagnosoitu 35 Peutz Jeghersin oireyhtymää sairastavaa, ja heiltä on todettu 16 erillistä syöpää. Oireyhtymä aiheuttaa monenlaisia syöpiä, kuten ruoansulatuskanavan, rinnan ja gynekologisia syöpiä. Peutz Jeghersin oireyhtymän diagnoosia voi käyttää, jos potilaalta löytyy useita Peutz Jeghersin polyyppeja. Limakalvojen pigmenttiläiskät ja sukuhistoria varmentavat kliinisen diagnoosin, joka varmistetaan osoittamalla LKB1(STK11)-geenin peritty mutaatio. Keskustelu Heikki Joensuu, HYKS: Lobulaarinen rintasyöpä lähettää usein etäpesäkkeitä mahan alueelle ja kasvaa ruoansulatuskanavaa pitkin. Miten sen voi erottaa diffuusista mahasyövästä? Miten varmasti sen voi erottaa? Jukka-Pekka Mecklin, Keski-Suomen keskussairaala: Leikkasin rintasyöpää sairastavalta potilaalta samassa leikkauksessa divertikuloosin ja kolovesikaalisen fistelin. Minusta suoliresekaatissa oli tavallista vatsaonteloa, mutta patologin mukaan peritoneaalipinnalla kasvoi rintasyöpäsolukkoa. Eli jotkut rintasyövät ovat todella diffuusia ja leviävät sitten. Tuomo Karttunen, Oulun yliopisto: Kyllä lobulaarista rintakarsinoomaa näkee mahalaukun limakalvolla. Se voi olla histologisesti hämäävän samankaltainen kuin diffuusi mahasyöpä. Niiden erottamiseen on kuitenkin olemassa keinoja, koska niissä on muun muassa steroidireseptoreita eri tavalla kuin mahasyövissä. Päivi Kärkkäinen, HUSLAB: Minä olen käyttänyt eniten estrogeenireseptoria. Se on todella sudenkuoppa, mikäli en ole saanut tietoa siitä, että potilaalla on ollut nimenomaan lobulaarinen rintasyöpä. Heli Virsunen, KYS: Milloin tutkisit mahasyöpää sairastavalta mismatch-geenejä? On olemassa nuoria naisia, jotka sairastuvat alle nelikymppisinä, vaikka suvussa ei ole altistavia tekijöitä. Tutkisitko heitä? Jukka-Pekka Mecklin, Keski-Suomen keskussairaala: Kysymys on erittäin hyvä. Immunohistokemia on käytettävissä, mutta sitä on käytetty systemaattisesti ainoastaan paksu- ja peräsuolen syövässä. Periaatteessa se olisi käyttökelpoinen myös muiden elinten kasvaimissa. Käsittääkseni se olisi esimerkiksi yksi mahdollisuus, koska se on patologille helppo ja siitä saa vihjeitä, mitä voisi ajatella. Me olemme olleet hyvin konservatiivisia. Ennen varsinaisen mutaation etsimistä me yleensä teemme immunohistokemialliset tutkimukset, mikäli potilaalla ei ole selvää sukutaustaa. Ari Ristimäki, Oulun yliopisto: Immunohistokemia on todella hyvä esitutkimus. Täytyy muistaa, että suurin osa positiivisista löydöksistä tunnistaa MLH1-puutoksen. Se on sporadisissa syövissä varsin yleinen löydös, mutta se ei sinänsä riitä. Tällöin tarvitaan lisäksi tosiaan mutaatiokartoitus

18 Sessio II Ruokatorven syövän ja mahasyövän diagnostiikka Puheenjohtajana professori Pirkko Kellokumpu-Lehtinen Contents Tulevaisuuden tähystysmenetelmät Ylilääkäri Martti Färkkilä, HUS Gastroenterologian klinikka Magneettikuvaus ja tietokonetomografia...39 Professori Leena Kivisaari, HUS PET-TT, diagnostiikka ja vastearviot...42 Professori Heikki Minn, TYKS PET-keskus

19 Ruokatorven syövän ja mahasyövän diagnostiikka Taulukko 1. Uusien endoskopiatekniikoiden edut ja ongelmat. Tekniikka Edut Ongelmat Kromoendoskopia Yksinkertainen, edullinen ja turvallinen, helposti saatavilla Tutkijariippuvainen Lisälaiteinvestoinnit vähäiset Vie paljon aikaa Tutkimusnäyttö on kattavin, koska on olut pitkään käytössä Kapeakaistakuvaendoskopia, KKK Yksinkertainen käyttää Edellyttää merkittäviä investointeja sekä (narrow band imaging, NBI) Parantaa Barrettin dysplasian ja litteiden skoopin että keskusyksikön suhteen adenoomien diagnostiikkaa Näyttö puutteellinen esimerkiksi paksusuolen dysplasioiden toteamisessa ja seurannassa Ylilääkäri Martti Färkkilä HUS Gastroenterologian klinikka Suurentava endoskooppi Parantaa pienten muutosten näkyvyyttä Edellyttää merkittäviä investointeja sekä Mahdollistaa polyyppilöydösten endoskooppisen luokittelun skoopin että keskusyksikön suhteen reaaliaikaisesti ja hyödyntäen pit pattern -luokittelua Tulevaisuuden tähystysmenetelmät Endoskopialaitteet ja -tekniikat ovat kehittyneet viime vuosina nopeasti. Uudet endoskopialaitteet mahdollistavat koko suoliston tähystystutkimukset ja toimenpiteet sekä suolistosta käsin tehtävät ultraäänitutkimukset. Videosignaalin käsittely ja suurentavat tarkkapiirtoskoopit mahdollistavat aiempaa paremmin kohdennetut biopsiat ja dysplasioiden tarkemman ja varhaisemman diagnostiikan. Samaan aikaan kehittyneet endoskopiatekniikat mahdollistavat optisen suurennuksen lisäksi digitaalisen kuvankäsittelyn ja virtuaalisen kromoendoskopian. Uudet laitteet ja menetelmät on koottu taulukkoon 1. Ydinasiat l Kehittyneet tähystysmenetelmät ovat parantaneet merkittävästi mahasuolikanavan sairauksien diagnostiikkaa ja hoitoa. Ne ovat pitkälti syrjäyttäneet radiologiset menetelmät ja vähentäneet monissa tapauksissa leikkauksen tarvetta. l Uudet endoskopialaitteet mahdollistavat koko suoliston tähystystutkimukset ja toimenpiteet sekä suolistosta käsin tehtävät ultraäänitutkimukset. Videosignaalin käsittely ja suurentavat tarkkapiirtoskoopit mahdollistavat aiempaa paremmin kohdennetut biopsiat ja dysplasioiden tarkemman ja varhaisemman diagnostiikan. l Endoskopiatekniikoiden kehittyminen on mahdollistanut optisen suurennuksen lisäksi digitaalisen kuvankäsittelyn ja virtuaalisen kromoendoskopian. Uudet endoskopialaitteet Kapselikamera on laite, joka on varustettu digitaalikameralla, salamalaitteella ja lähettimellä sekä kannettavalla vastaanottimella ja iholle liimattavilla kapselin paikantimilla. Nieltävä kamera ottaa 2 4 kuvaa sekunnin välein ja sen toiminta-aika on tavallisesti kahdeksan tuntia. Kapselikameran tärkein käyttöindikaatio on ohutsuolesta peräisin olevan vuodon selvittäminen. Lisäksi se soveltuu ohutsuolen Crohnin taudin selvittämiseen, mikäli potilaalla ei ole tukoksen aiheuttamia oireita. Analyysi tehdään työasemalla. Ohjelmaan on rakennettu vuotojen hakuohjelma, joka helpottaa arviointia. Ohutsuolen kapseliendoskopiassa todetaan kliinisesti merkittäviä löydöksiä 53 prosentilla niistä potilaista, joilla on epäselvä suolistovuoto eikä gastro- tai koloskopia ole paljastanut vuodon syytä. Vuodon syy löytyy sitä todennäköisemmin, mitä vähemmän aikaa vuodosta on kulunut. Ohutsuolikapselista on hiljattain rakennettu sovellus, joka on tarkoitettu ruokatorven sairauksien selvittelyyn ja ennen kaikkea refluksisairauden komplikaatioiden seulontaan. Kapselin koko on 11 x 26 mm ja sen molemmissa päissä on kamerat. Sen avulla voidaan muun muassa seuloa endoskooppisten Barrettin muutosten esiintyvyyttä. Ruoka torven tähystykseen käytettävä kapseli maksaa noin 500 euroa, minkä takia sitä ei juurikaan käytetä Euroopassa. Paksusuolen tilan selvittämiseen suunniteltu kapseli (PillCam Colon 510K ) on jonkin verran suurempi, ja sen koko on 11 x 32 mm. Sen molemmissa päissä on videotallennin. Paksusuolen tähystykseen käytettävän kapselin kuvakenttä on 21 prosenttia laajempi kuin saman valmistajan ruokatorven tähystykseen tarkoitetussa kapselissa. Laite tallentaa neljä kuvaa Laajakulmaendoskopia Näkökenttä selkeästi tavanomaista laajempi, Edellyttää merkittäviä investointeja sekä mikä auttaa orientaatiossa skoopin että keskusyksikön suhteen Ei lisää polyyppilöydösten määrää Konfokaalilasendoskopia Mahdollistaa kolmiulotteisen kuvantamisen Edellyttää systeemistä tai paikallisesti Tarkkuus verrattavissa histologiaan annettavaa fluoresoivaa ainetta Hidas Ei mahdollista laajempien limakalvoalueiden tutkimista Peristaltiikka aiheuttaa ongelmia Autofluoresenssiendoskopia Erottaa neoplastisen muutoksen normaalista Erittäin runsaasti vääriä positiivisia tulehduksellisia Ei edellytä fluoresoivien aineiden käyttöä suolistosairauksia ja Barrettin muutoksia Parantaa litteiden adenoomien diagnostiikkaa Limakalvopoimut lisäävät artefaktoja Mahdollisuus tutkia laajempia limakalvoalueita sekunnissa. Nielemisen jälkeen laite rekisteröi kuvia viiden minuutin ajan, minkä ansiosta sen kulku mahalaukusta ohutsuoleen voidaan varmentaa. Tämän jälkeen kapseli sammuu kahden tunnin ajaksi ja aktivoituu uudelleen, kun se ohittanut pääosan ohutsuolesta. Uudelleen aktivoitumisen jälkeen kapseli rekisteröi löydöksiä kymmenen tunnin ajan, eli kaksi tuntia pidempään kuin ohutsuolen tähystykseen käytettävä kapseli. Kapselin käyttö edellyttää luonnollisesti erittäin hyvää paksusuolen tyhjennystä. Kokemukset paksusuolen tähystykseen käytettävän kapselin käytöstä ovat vielä rajalliset. Tutkimuksessa, jossa oli mukana 84 potilasta, koolonkapselilla todettiin merkittävä löydös 24 prosentilta. Tavanomaiseen koloskopiaan verrattuna tutkimuksen herkkyys oli ainoastaan 50 prosenttia ja tarkkuus 83 prosenttia. Lisäksi vääriä positiivisia löydöksiä havaittiin peräti 33 prosentilta potilaita. Valitettavasti kapseli ei vielä mahdollista koepalojen ottoa. Matala sensitiivisyys, korkea hinta, vaadittavat esivalmistelut ja puuttuva koepalojen ottomahdollisuus vähentävät huomattavasti tutkimuksen merkitystä paksu- ja peräsuolen syövän seulonnassa. Laite saattaa olla käyttökelpoinen kuitenkin niillä potilailla, joilla on merkittävästi lisääntynyt riski tavanomaista koloskopiaa ajatellen. Motoroitu kertakäyttöinen kolonoskooppi (Invendoscope ) koostuu endoskoopin päällä olevasta suojasta ja skoopin kärjessä olevasta kymmenen senttimetrin mittaisesta elektrohydraulisesta taipuisasta kärjestä. Skooppia ohjataan kädessä pidettävästä ohjainyksiköstä, joka vie skooppia eteenpäin. Skooppi aiheuttaa vain pienen paineen suolen seinämään, joten se saattaa helpottaa koloskopian tekemistä ja vähentää esilääkityksen tarvetta. Palloenteroskooppi (double/single balloon enteroscope tai push-andpull enteroscope) mahdollistaa koko ohutsuolen tähystämisen. Se on käytännössä korvannut aiemmin käytössä olleen työnnettävän enteroskoopin. Palloenteroskooppi on 220 cm pitkä videoskooppi, jota kuljetetaan suolessa eteenpäin niin, että tähystin ankkuroidaan täytettävillä palloilla ja sitten se oikaistaan. Tämän jälkeen tähystintä voi jälleen työntää eteenpäin. Palloenteroskooppi mahdollistaa koepalojen oton lisäksi ohutsuolen alueella tehtäviä toimenpiteitä, kuten polyyppien poiston ja vuotojen tyrehdyttämisen. Näin se korvaa leikkauksia. Aineistossa, jossa oli 168 potilasta, palloenteroskoopin diagnostinen osuvuus oli epäselvissä suolistovuodoissa erinomainen eli 73 prosenttia. Vuodon syy kyettiin hoitamaan 55 prosentilta potilaita. Komplikaatioita oli vain prosentilla, ja ne olivat kaikki tutkimuksen aiheuttamia haimatulehduksia. Ultraääniendoskopia eli kaikuendoskopia mahdollistaa normaalin mahan tähystyksen tai duodenoskopian 34 35

20 Ruokatorven syövän ja mahasyövän diagnostiikka lisäksi maha-suolikanavan seinämän ja sen viereisten rakenteiden tutkimisen tarkalla korkeataajuusultraäänitekniikalla. Endoskoopin kärjessä on joko tähystimen pituusakselin ympäri pyörivä radiaalinen anturi tai lineaarinen ultraäänianturi. Lineaarianturi mahdollistaa ohutneulanäytteen ottamisen. Radiaalianturin etuna on, että anatominen näkymä hahmottuu helpommin. Ultraääniendoskopian tärkeimmät käyttöaiheet ovat ruokatorven, takamediastinumin, mahalaukun ja haiman kasvainten levinneisyysluokitus, ruokatorven ja mahalaukun submukoottisten muutosten selvittely sekä haiman ja sappiteiden muutosten tutkiminen. Kaikuendoskopiaa voidaan käyttää myös näille alueille kohdennetuissa toimenpiteissä, kuten pseudokystan tyhjennyksessä, näytteenotossa tai coeliaca pleksuksen puudutuksessa. Ultraääniendoskopialaitteet ovat nykyään digitaalisia ja niihin on liitetty väridoppler-laite, jonka avulla on mahdollista erottaa verisuonimuutokset myös muista putkimaisista rakenteista. Useissa keskuksissa ruokatorven kautta tehty ultraääniendoskopia on kokonaan korvannut keuhkojen välikarsinan tähystykset ja sokkona keuhkoputken tähystyksen yhteydessä otettavat imusolmukenäytteet. Uudet digitaalitekniikan sovellutukset Tavanomaisen videoendoskoopin erottelukykyä premalignien muutosten, adenoomien ja polyyppien diagnostiikassa on pyritty parantamaan käyttämällä muun muassa ruokatorven, mahalaukun tai suolen limakalvolle ruiskutettavia väriaineita, kuten indigokarmiinia, etikkahappoa ja metyleenisineä. Indigokarmiini värjää normaalin limakalvon, koska se korostaa limakalvon pintarakenteita. 1,5-prosenttinen etikkahappo puolestaan denaturoi ohimenevästi limakalvon pintaproteiineja, mikä korostaa limakalvon muutoksia. Metyleenisini värjää Barrettin limakalvon (specialised columnar epithelium) ja patologiset muutokset, jotta ne havaitsee helpommin. Paksusuolen alueella metyleenisinellä (0,1-prosenttinen liuos) tehtävä värjäys tuo esiin neoplastisen ja normaalin limakalvon rajan. Väri säilyy kohteessa minuuttia. Indigokarmiini (0,3-prosenttinen liuos) säilyy limakalvolla lyhyemmän ajan. Cochrane-analyysin mukaan kromoendoskopia on osoittautunut polyyppien toteamisessa tavanomaista endoskopiaa paremmaksi. Sen sijaan Barrettin muutosten toteamisessa tulokset ovat ristiriitaisia. Mahalaukun limakalvon muutosten erotusdiagnostiikassa tulehdus vähentää merkittävästi kromoendoskopian käyttökelpoisuutta. Kromoendoskopialla on länsimaissa vain vähän käyttöä premalignien muutosten seurannassa, koska täällä mahasyövän ilmaantuvuus on matala. Sen sijaan tulehduksellisten suolistosairauksien dysplasian seurannassa kromoendoskopia lisää neoplasialöydösten määrää 3 4,5-kertaiseksi tavanomaiseen koloskopiaan ja rutiinibiopsiaan verrattuna. Kromoendoskopia edellyttää kuitenkin erittäin hyvin tyhjennettyä suolta ja koko paksusuolen epiteelin värjäämistä. Lisäksi kromoendoskopia vaatii aikaa ja väriaineen ruiskutukseen sopivan katetrin. Uusia sovellutuksia ovat suurentavat (magnification endoscopes), kapeakaistakuvantamisen endoskoopit (KKK, narrow band imaging, NBI) sekä autofluoresenssi- ja konfokaaliskoopit. Niillä on pyritty korvaamaan perinteinen kromoendoskopia sekä lisäämään endoskooppisesti havaittavia limakalvon muutoksia. Lisäksi niiden avulla on pyritty jopa in vivo -histologiaan tuhat kertaa suurentavilla skoopeilla. Videoendoskoopit käyttävät Xenon-valolähteen tuottamaa valkoista valoa. Limakalvolta heijastuva valo rekisteröidään tähystimen päässä olevalla laitteella (charge-coupled device, CCD). Tavanomaisten videoendoskooppien CCD-kennoissa on pikseliä, uusimmissa elektronisissa skoopeissa jo Laitteeseen (CCD) takaisin heijastuvan valon spektri poikkeaa emissioidusta valosta. Siihen vaikuttavat muun muassa limakalvon ominaisuudet ja sen verenkierto: osa valon aallonpituuksista imeytyy kohteeseen. Hemoglobiini on tärkein tekijä näkyvän valon imeytymisessä. Käytetyn valon aallonpituus vaikuttaa siihen, miten valo läpäisee limakalvon ja sen alla olevat kudokset. Penetraatio on yleensä 0,15 0,30 mm. Spektrin sinisen valon penetraatio on heikoin ja se rajoittuu vain limakalvon pintaosiin, punainen valo penetroituu syvimmälle kudoksiin. Vihreän valon penetraatio on näiden välistä. KKK-tekniikassa käytetään suodattimia näkyvälle polykromaattiselle valolle: nm:n suodatinta siniselle, nm:n vihreälle ja nm:n punaiselle valolle. Prosessoriin yhdistetty CCD muuttaa valon eli fotonien aiheuttaman analogisen signaalin digitaaliseksi, jolloin monitorille muodostuu kolmesta puna-vihreäsini-monokromaattisesta kuvasta yksi luonnollisen värinen kuva. Suodattimet eliminoivat pidemmät aallonpituudet, jotka penetroituvat syvemmälle kudokseen (punainen valo). Kapeakaistakuva koostuu yleensä kahdesta kapeasta kaistasta, jotka sisältävät sinisen ja vihreän näkyvän valon spektristä. KKK-ominaisuus on liitetty tavallisesti tarkkapiirtoendoskooppiin. Samaa tähystintä voidaan kuitenkin käyttää HR-skooppina ja kytkeä tarvittaessa KKK-ominaisuus käyttöön. Laitteen etuna on, että se erottelee pinta- ja syvemmät rakenteet paremmin kuin polykromaattinen suodattamaton valo. Tarkkapiirtoendoskoopin (HR, high resolution endoscope) CCD-kennossa saattaa olla jopa miljoona pikseliä. Suurentavissa skoopeissa on optinen zoomi. Jos suurentavan skoopin yhdistää HR-endoskooppiin, saadaan jopa 1125-kertainen suurennus. Tällöin on kyse endosytoskoopista. On osoitettu, että KKK-tekniikka parantaa Barrettin potilaiden dysplasiamuutosten toteamista, kun sitä verrataan tavanomaiseen tähystykseen. Intestinaalisen metaplasian ja varhaisen mahasyövän toteamisessa KKK-tekniikka on myös osoittautunut herkemmäksi kuin normaali endoskopia. Paksusuolen polyyppien toteamisessa KKK-tekniikan tulokset ovat ristiriitaisia, mutta on mahdollista, että se parantaa pinnanmyötäisten polyyppien (flat adenomat) toteamista. Haavaisen paksusuolen tulehduksen dysplasian seurannassa KKK-tekniikka ei parantanut dysplasioiden toteamista prospektiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa oli mukana 42 colitis ulserosa -potilasta, joista joka kymmenennellä oli dysplasiamuutoksia. Laajakulmaendoskooppien näkökenttä on 170 prosenttia eli 30 prosenttia laajempi kuin tavanomaisessa videoskoopissa. Yhdessä HR-endoskoopin kanssa sitä on tutkittu paksu- ja peräsuolen syövän seulonnassa polyyppien toteamisessa. Laite ei kuitenkaan osoittautunut paremmaksi kuin tavanomainen tähystin. Autofluoresenssikuvantaminen (AFI) on uusi tekniikka, jossa hyödynnetään neoplastisten kudosten autofluoresenssia. Siinä käytetään lyhyttä sinistä aallonpituutta, joka aiheuttaa neoplastisen kudoksen fluoroforeissa autofluoresenssi-ilmiön ja heijastaa pidemmän aallonpituuden valoa, mikä korostaa poikkeavia neoplastisia muutoksia. Kudosten fluoresenssia aiheuttavia aineita eli endogeenisiä fluoroforeja ovat muun muassa kollageeni, elastiini, ko-entsyymit (nikotinamidi, flaviini ja adeniinidinukleotiidi) sekä aromaattiset amino hapot, hemibiosynteesin metaboliitit ja lipopigmentit. Fluoresenssia voi vielä tehostaa antamalla eksogeenisia fluoresoivia aineita, kuten 5-aminolevuliinihappoa. Fluoresoiva aine voidaan yhdistää kasvaimen antigeeneihin tai niiden vasta-aineisiin, mikä myös parantaa neoplastisten muutosten toteamista. Autofluoresenssiendoskopiaa on tutkittu muun muassa Barrettin dysplasioiden ja haavaiseen paksusuolitulehdukseen liittyvien dysplasioiden toteamisessa. Haavaisessa koliitissa AFI-tekniikka lisäsi dysplasioiden toteamisen todennäköisyyttä. AFI lisäsi myös Barrettin muutokseen liittyvien vaikeiden dysplasioiden ja varhaisten syöpämuutosten toteamista 53 prosentista 90 prosenttiin, kun sitä verrattiin tavanomaiseen tähystykseen. Ongelmana oli kuitenkin suuri väärien positiivisten määrä, niitä oli peräti 81 prosenttia. Väärien positiivisten määrää on pystytty vähentämään, kun apuna käytetään KKK-skooppia. Konfokaali laserendomikroskopia on täysin uusi endoskooppinen tekniikka, jonka avulla limakalvoa voi tutkia in vivo mikroskooppisesti. Apuna käytetään joko systeemisesti tai paikallisesti annettavia fluoresoivia aineita, kuten 5-aminolevuliinihappoa. Tämän tekniikan avulla on mahdollista suunnata otettavat biopsiat, mikä saattaa olla hyödyllistä tiettyjen mahaan ja suoleen liittyvien sairauksien toteamisessa ja seurannassa. Tällaisia sairauksia ovat Barrettin ruokatorvi, atrofinen gastriitti, gastrinen intestinaalinen metaplasia ja dysplasia, mahan adenooma, hyperplastiset polyypit ja mahasyöpä. Kokemukset tekniikasta ovat kuitenkin vielä hyvin rajallisia. Kirjallisuutta Adler DG, Chand B, Conway JD ym. Capsule endoscopy of the colon. Gastroint Endosc 2008; 68: Curvers WL, Singh R, Song L-M ym. Endoscopic tri-modal imaging for detection of early neoplasia in Barrett s oesophagus: a multi-centre feasibility study using high-resolution endoscopy, autofluorescence imaging and narrow band imaging incorporated in one endoscopy system. Gut 2008; 57: Delvaux M, Gerard G. Capsule endoscopy: Technique and indications. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22: Gheorghe C, Iacob R, Becheanu G, Dumbrava M. Confocal endomicroscopy for in vivo microscopic analysis of upper gastrointestinal tract premalignant and malignant lesions. J Gastrointestin Liver Dis 2008; 17: Kiesslich RM, Neurath MF. Magnifying chromoendoscopy for the detection of premalignant gastrointestinal lesions. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: Mönkemuller K, Bellutti M, Fry LC, Malfertheiner P. Enteroscopy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22: Pellise M, Fernandes-Esparrach G, Cardenas A ym. Impact of wideangle, high-definition endoscopy in the diagnosis of colorectal neoplasia: A randomized controlled trial. Gastroenterol 2008; 135: Polkowski M. Endoscopic ultrasonography. Endoscopy 2008; 40: Rösch T, Adler A, Pohl H ym. A motor-driven single-use colonoscope controlled with a hand-held device: a feasibility study in volunteers. Gastroint Endosc 2008; 67: Su M-Y, Hsu C-M, Ho Y-P ym. Comparative study of conventional colonoscopy, chromoendoscopy, and narrow-band imaging systems in differential diagnosis of neoplastic and nonneoplastic colonic polyps. Am J Gastroenterol 2006; 101: Tanaka S, Mitsui K, Yamada Y ym. Diagnostic yield of double-balloon endoscopy in patients with obscure GI bleeding. Gastroint Endosc 2008; 68: Taylor JC, Kendall CA, Stone N, Cook TA. Optical adjuncts for enhanced colonoscopic diagnosis. Br J Surg 2007; 94: van den Broek FJC, Fockens P, van Eeden S ym. Endoscopic tri-modal imaging for surveillance in ulcerative colitis: randomised comparison of high resolution endoscopy and autofluorescence imaging for neoplasia detection; and evaluation of narrowband imaging for classification of lesions. Gut 2008; 57: