Rokotus Voidaanko rokotuspäätösten seurauksia väestössä ennustaa? Tuija Leino ja Kari Auranen Rokotusohjelman uudistaminen tai muuttaminen edellyttää väestötason vaikutusten huolellista arvioimista. Tartuntatautimallit ovat arvokkaita työvälineitä, joiden avulla usein epätarkasti ilmaistut käsitykset infektion epidemiologiasta voidaan pukea täsmälliseen muotoon. Mallien avulla pystytään ennustamaan, millaisia vaikutuksia uudet rokotukset tai rokotuskäytännön muutokset aiheuttavat esimerkiksi infektion yleisyydessä, ikäjakaumassa tai taudinkuvassa. Nämä muutokset liittyvät usein koko väestön laumaimmuniteettiin. Suomen jatkuva infektiotautien seuranta ja kattavat tutkimusaineistot mahdollistaisivat mallinnuksen entistä laajemman käytön myös rokotushuollon päätösten tukena. Sitkeän harhaluulon mukaan tautia saadaan vähennettyä 50 % rokottamalla puolet väestöstä (Nokes ja Anderson 1988). Ihmisen ja mikrobin väliseen vuorovaikutukseen puuttuminen ei kuitenkaan tuota näin suoraviivaisia tuloksia. Koska yksilöön kohdistuvan tarttuvan taudin riski on aina sidoksissa ympäröivän väestön riskiin, mikrobin leviämismahdollisuuksien rajoittaminen tuottaa vaikeasti ennustettavia,»epälineaarisia» seurauksia. Rokotteen antaman suoran suojan lisäksi on otettava huomioon rokotusten epäsuorat vaikutukset. Ne liittyvät laumaimmuniteettiin, jolla tarkoitetaan sitä, että myös rokottamattomien yksilöiden riski pienenee tartuntakontaktien harvetessa (Fine 1993). Rokotusten väestötason vaikutuksia voidaan ennustaa vain, kun otetaan huomioon paitsi infektion kulkuun yksilössä vaikuttavat seikat, mikrobin biologia ja rokotteen ominaisuudet myös väestön sosiaaliset ja demografiset piirteet ja infektion leviäminen yksilöstä toiseen (Nokes ja Anderson 1988). Rokotusten epäsuorat vaikutukset eivät ole helposti tutkittavissa satunnaistetuilla toistokokeilla. Vaikutusten ennustamiseen voidaan kuitenkin käyttää matemaattisia tartuntatautimalleja, jotka kuvaavat populaatiodynamiikan keinoin infektion leviämistä. Niiden etuna on, että infektion epidemiologia ja sitä koskeva empiirinen aineisto voidaan pukea täsmälliseen muotoon, jolloin rokotusten aiheuttamat populaatiotason epäsuorat vaikutukset on mahdollista purkaa osiin ja analysoida. Suurin kiinnostus tartuntatautien mallinnuksessa on toistaiseksi kohdistunut pysyvän immuniteetin tuottaviin, rokotuksilla ehkäistäviin virustauteihin (esimerkiksi tuhkarokkoon). Näille herkästi tarttuville infektioille on tyypillistä, että mikrobi ei tarvitse vektoria siirtyessään ihmisestä toiseen ja yksilöiden muuttumista alttiista taudin tai rokotuksen kautta immuuneiksi voidaan kuvata vääjäämättömänä virtana, joka etenee ilman suurempia epävarmuuksia (kuva). Viime aikoina on ryhdytty tutkimaan myös as- Duodecim 2002;118:57 61 57
ds dt = µn β I(t) N S(t) µs(t) di = β I(t) S(t) γi(t) µi(t) dt N dr =γi(t) µr(t) dt N = S(t) + I(t) + R(t) Kuva. Yksinkertainen SIR-epidemiamalli. Mallissa on kolme tilaa: S (altis, susceptible ), I (tarttuva, infectious ) ja R (immuuni, removed ). Eri tiloissa olevien yksilöiden määrien aikamuutoksia mallinnetaan differentiaaliyhtälöryhmällä. Mallin parametrit kuvaavat ym. tartuttavuuden alkamisen ja päättymisen intensiteettejä. tetta haastavampia infektioita, joissa mallinnusongelmina ovat toistuvuus ja kliinisen kuvan vaihtelu oireettomasta kantajuudesta rajuun tautiin (mm. Haemophilus influenzae tyyppi b eli Hib). Myös usean eri mikrobin samanaikainen tarkasteleminen voi olla tarpeellista esimerkiksi tilanteessa, jossa rokottamalla saatetaan muuttaa luonnollista kolonisaatio- ja kilpailutilannetta (pneumokokin eri serotyypit). Mitä mallintamisella voidaan ennustaa? S I R Rokotusiän valinnassa tulisi ottaa huomioon myös laajojen rokotusten epäsuorat vaikutukset. Englantilaiset tahtoivat tietää, miten 12- vuotiaiden vesirokkorokotukset vaikuttaisivat taudin ilmaantuvuuteen. Selvitykset osoittivat, että vaikka 90 %:n kattavuudella toteutettu rokotus poistaisi vain 13 % primaaritaudista, jopa 93 % vakavammista (aikuisten) vesirokkotaudeista voitaisiin estää (Brisson ym. 2000). Toinen vaikea rokotusikään liittyvä päätös odottaa, kun imeväisten kuolevuutta hinkuyskään halutaan pienentää muun muassa Englannissa, Hollannissa ja Suomessa vanhempia lapsia rokottamalla. On siis arvioitava, kuinka vanhemman ikäluokan rokottaminen pienentäisi infektiopainetta nuoremmassa ikäluokassa. Tähän vaikuttavat ikäluokkien sisäisten ja keskinäisten kontaktien määrä ja laatu. Tartuntoihin tarvittavien kontaktien kuvaaminen ja selvittäminen onkin yksi haasteellisimmista tehtävistä, kun infektioiden leviämistä yritetään ymmärtää. Hinkuyskämalleihin perustuvat ennusteet ovat siksi vielä kovin erilaisia. Perusrokotussarjan annosten määrä ja tehosterokotusten tarve ovat tärkeitä tekijöitä rokotusohjelman kustannustehokkuutta arvioitaessa. A-hepatiittirokotuksen on mallinnuksen perusteella ennustettu antavan ainakin 20 vuoden suojan, vaikka kliinistä tietoa suojan näin pitkäaikaisesta kestosta ei vielä olekaan saatavissa (Van Damme ym. 1994, Clemens ym. 1995). B- hepatiittimallien perusteella on puolestaan esitetty, että tehosterokotuksia ei tarvittaisi lainkaan (ref), ja uusimpien tutkimusten mukaan on ehdotettu, että perusrokotustenkin määräksi voisi riittää kaksi (Wilson and Nokes 1999). Tehosterokotusten tarvetta on hankala arvioida kun infektio luonnontilassa on toistuva, kuten Hib-kantajuus(Auranen ym. 1999; Leino ym. 2000). Koska uudet konjugaattirokotteet luonnontaudista poiketen synnyttävät immunologisen muistin, mallinnus on erittäin käyttökelpoinen väline myös arvioitaessa uusien pneumokokkirokotteiden antaman suojan kestoa. Laajat rokotukset vähentävät todennäköisyyttä kohdata mikrobi, minkä seurauksena sairastuminen tapahtuu keskimäärin vanhempana kuin ennen rokotuksia. Matemaattisten mallien avulla on ennustettu, että tämä johtaa uuteen ongelmaan, jos taudin kliininen vakavuus kasvaa iän mukana. Esimerkiksi oireisen vihurirokon siirtymisen leikki-iästä nuoriin aikuisiin ennustettiin lisäävän raskauden aikaisia vihurirokkotapauksia ja sen myötä sikiövaurioiden määrää (Anderson ja May 1983, Knox 1985). Näin pääsikin käymään Kreikassa, jossa vuonna 1993 vuosikymmenten heikohkon (rokotuskattavuus 50 60 %) yksivuotiaisiin kohdistuneen rokotusohjelman seurauksena ilmaantui eniten raskaudenaikaisen vihurirokon aiheuttamia sikiövaurioita sitten vuoden 1950 (Panagiotopoulos ym. 1999). Kun harkitaan lasten yleistä vihurirokkorokotusta, täytyy siis etukäteen olla varmuus hyvästä kattavuudesta. Muutoin parempi ja ehdottomasti halvempi vaihtoehto vihurirokkorokotuksen tärkeimmän tarkoituksen eli sikiövau- 58 T. Leino ja K. Auranen
rioiden eston kannalta ovat selektiiviset (esimerkiksi 12-vuotiaiden tyttöjen) rokotukset (Edmunds ym. 2000b). Riittävän rokotuskattavuuden arvioiminen etukäteen onkin tärkeimpiä tehtäviä, joissa mallinnusta voidaan käyttää apuna. Esimerkiksi Keski-Aasian uusissa tasavalloissa tyydyttävänkin rokotuskattavuuden ylläpitäminen on vaikeaa. Terveysviranomaisia varten on mallinnuksen avulla arvioitu suurepidemioiden välttämiseksi tarvittavat, ikäryhmäkohtaiset tuhkarokkorokotusten kattavuudet. Resurssien järkevän käytön vuoksi vain näille tasoille yritetään päästä (Mossong 2000). Vaikka vuoristoseutujen vaikeat kulkuyhteydet tuottavat ajoittain pahoja»tautitaskuja», joissa paikallisia pikkuepidemioita siis edelleen esiintyy, rokotuksin synnytetty laumaimmuniteetti turvaa väestöä estäen suurepidemiat. Ikäperusteisten, yleisten rokotusten vaihtoehtona tulevat usein jo edullisuutensakin takia pohdittaviksi riskiryhmärokotukset. Niiden parasta kohdetta ja mahdollista tehoa taudin vähentämiseksi koko väestössä voidaan niin ikään ennustaa mallinnuksen avulla. Eniten kiinnostusta on Pohjoismaissa ja Brittein saarilla ollut selektiiviseen B-hepatiittirokotukseen ja sen mallintamiseen (Williams ym. 1996). Etenkin jos infektion leviäminen on hyvin riippuvaista riskikäyttäytymisestä (esim. suonensisäisten huumeiden käyttö), koko väestön laumaimmuniteettia on vaikea arvioida. Edellä mainittujen, sittenkin varsin yksiselitteisten kysymysten lisäksi väestötason rokotusohjelmiin voi liittyä myös hankalammin ennustettavia ilmiöitä. Rokottamalla voidaan vahingossa muuttaa taudinkuvaa. Vaikea mallinnuksen kohde on ollut tutkia, voisiko yleisen vesirokkorokotuksen aiheuttama viruskierron väheneminen ja siitä seuraava luonnontehosteiden puuttuminen lisätä herpes zosterin ilmaantuvuutta vanhemmissa ikäluokissa. Koska ei tunneta tekijöitä, jotka aktivoivat viruksen herpes zosteriksi, mallinnustulokset ovat varsin riippuvaisia oletuksista, joita näistä mekanismeista on tehty (Garnett ja Grenfell 1992, Brisson ym. 2000). Toinen varuillaanoloa vaativa ilmiö on pneumokokin rokoteserotyyppien mahdollinen korvautuminen serotyypeillä, jotka ennen rokotusta olivat harvinaisia. On kysytty, löytyykö nielussa mahdollisesti hennompana kasvustona esiintyvää serotyyppiä vain siksi, että vahvemman serotyypin kasvusto on rokottamalla poistettu, vai onko rokottamisella hävitetty rokoteserotyypit nielusta niin, että aikaisemmin kilpailussa hävinnyt serotyyppi on päässyt valtaamaan uutta alaa. Mallintamalla on saatu tukea käsitykselle, että kyseessä on nimenomaan todellinen serotyyppien korvautuminen (Lipsitch 2001). Jos mikrobin ainoa isäntä luonnossa on ihminen ja jos laaja rokotusohjelma on toiminut tehokkaasti vuosikymmeniä, aletaan haaveilla infektion eliminaatiosta tai jopa juurimisesta. Kysymykseksi nousee tällöin, kuinka kauan rokottamista on jatkettava, vaikka tautia ei enää esiinny. Näissä tilanteissa tärkeäksi tulee harvalukuisten tapahtumien esiintymiseen aina liittyvä epävarmuus. Mallityökaluina käytetäänkin stokastisia (satunnaisilmiöitä koskevia) malleja, joiden avulla voidaan esittää todennäköisyyspohjaisia ennusteita. On esimerkiksi arvioitu, että vasta viiden vuoden seuranta ilman yhtäkään poliohalvaustapausta antaa 99 %:n varmuuden, että virus ei enää kierrä väestössä (Eichner ja Dietz 1996). Mitä tietoja malleihin tarvitaan? Matemaattinen malli tarvitsee toimiakseen selkeästi määritellyt, infektion eri vaiheita yksilössä kuvaavat tilat, joiden perusteella väestö jaetaan ryhmiin (esimerkiksi alttiit, tartuttavat, immuunit). Ryhmien suhteellisten osuuksien muutoksia ajassa voidaan tutkia, kun määritetään siirtymiä (esimerkiksi infektion tarttumista tai päättymistä) kuvaavat säännöt. Tällöin tarvitaan muun muassa tietoa siitä, kuinka herkästi infektio tarttuu ja kuinka kauan infektoituneen tartuttavuus keskimäärin kestää. On myös olennaista arvioida, kuinka pitkäkestoinen ja täydellinen tautia tai rokotusta seuraava immuniteetti on. Osaan kysymyksistä saadaan vastaus epidemiologisista sairastuvuustiedoista. Esimerkiksi infektiotautirekisterien tai serologisten seulontatietojen perusteella voidaan arvioida iän- Voidaanko rokotuspäätösten seurauksia väestössä ennustaa? 59
mukainen infektiopaine. Tämä tieto ei kuitenkaan sisällä epidemiologisissa tartuntatautimalleissa tarvittavaa kontaktiverkkoa (Edmunds ym. 2000a). Sen arvioimiseksi on viime aikoina ehdotettu aikuisten osalta mm.»kenelle puhuit päivän aikana» -analyysia; lapsiin sovellettavat menetelmät ovat vielä kehittymässä (Edmunds ym. 1997). Epidemiologisista pienyksiköistä kerätyt seuranta-aineistot (esim. perheet tai varuskunnat) tuovat arvokasta lisätietoa infektioiden tarttuvuudesta (Longini ja Koopman 1982, Auranen 2000). Mallinnuksessa tarvittavat tiedot rokotteen vaikutuksista saattavat olla yksityiskohtaisempia kuin tehotutkimuksissa tavallisesti raportoidut tulokset; tarvitaan muun muassa käsitys siitä, vaikuttaako rokote eri tavoin tartuttavuuteen ja alttiuteen (Halloran ja Watelet 1994). Vaikka kaikkiin edellä esitettyihin kysymyksiin ei saataisikaan tyydyttävää vastausta, niiden esittäminen ei liene vahingollista. Mallinnuksen yhtenä tehtävänä voidaankin pitää sen osoittamista, mitä infektioprosessin piirteitä pitää tutkia edelleen. Uskomattomia ja vähemmän uskottavia tuloksia Kun Hib-mallinnuksen tuloksista voidaan johtaa, että riittävä rokotuskattavuus taudin hävittämiseksi on 3 %, tulos ei heti tunnu uskottavalta (Coen ym. 1999). Kun lisäksi sama tutkijaryhmä kertoo, että yleisesti mitattavien Hibvasta-aineiden aiheuttaja väestössä ei todennäköisesti olekaan Hib vaan lähes yksinomaan jokin ristiin reagoiva bakteeri (Coen ym. 1999), ei lukija helposti vakuutu. Kuinka tällaisiin tuloksiin pitäisi suhtautua? Päätelmät voivat toki olla vääriä tai harhaanjohtavia, mihin saattavat olla syynä puutteelliset oletukset. Tällöin mielenkiinto oletuksia kohtaan kasvaa, ja niitä voidaan ehkä tarkistaa. Myös mallin rakenne saattaa antaa joillekin oletuksille liian suuren vaikutuksen, mikä tosin pitäisi huomata sopivissa herkkyysanalyyseissa. Toinen syy vaikeasti uskottaviin tuloksiin saattaa sitten olla, että mallin antamat tulokset monimutkaisesta biologisesta prosessista ovatkin lähempänä»totuutta» kuin vallitseva dogmi, jolloin mallinnuksen ansioksi voidaan lukea vanhojen käsitysten ainakin väliaikainen kyseenalaistaminen. Mallinnuksen uusi aika Matemaattisten tartuntatautimallien laaja käyttö on verraten uutta epidemiologiassa. Pullonkaulana ovat toistaiseksi olleet riittävän koulutuksen, kokemuksen ja sopivien monitieteellisten työryhmien puute. Isossa-Britanniassa on kuitenkin jo otettu pitkä askel mallinnuksen hyödyllisyyden tunnustamiseen päätöksenteossa. Vielä 1990-luvun alkupuolella todettiin, että vaikka mallinnus on kiinnostavaa, ei sillä päätöksenteon välineenä ole virkaa (Fine 1994). Tätä nykyä rokotusohjelmaehdotuksia on kuitenkin jo vaikea saada hyväksytyksi ministeriössä ilman, että mallinnusta on käytetty epidemiologisen tiedon ja päättelyn tukena (E. Miller, henkilökohtainen tiedonanto). Tuottaako mallinnus varteenotettavaa»evidenssiä», pitävää näyttöä, joka olisi verrattavissa kokeellisissa asetelmissa parhaimmillaan saatuihin tuloksiin? Kysymys esitetään usein, mutta se on oikeastaan harhaanjohtava. On kai selvää, että kaikista ilmiöistä ei voida koskaan hankkia kokeellista näyttöä rakenteellisista, kustannuksellisista tai eettisistä syistä. Tällöin matemaattiset mallit voivat olla ainoita mahdollisia työkaluja. Muualla luonnontieteissä matemaattisia malleja ja empiiristä tutkimusta on käytetty yhdessä menestyksekkäästi kymmeniä, ellei satoja vuosia, ja epidemiologiassakin uusi aika alkaa olla käsillä. 60 T. Leino ja K. Auranen
Kirjallisuutta Anderson R, May R. Vaccination against rubella and measles:quantitative investigation of different policies. J Hyg (Gamb) 1983;90:259 325. Auranen K, Arjas E, Leino T, Takala AK. Transmission of preumococcal carriage in families: a latent Markov Process Model for binary longitudinal data. JASA 2000;95:1044 53. Auranen K, Eichner M, Käyhty H, ym. A hierarchical Bayesian model to predict the duration of immunity to Hib. Biometrics 1999;55:1306 13. Brisson M, Edmunds W, Gay N, ym. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect 2000;125:651 69. Clemen, R, Safar, A, Hebburn A, ym. Clinical experience with an incativated hepatitis A vaccine. J Infect Dis 1995;171 Suppl 1:S44 9. Coen P, Heath P, Garnett G. The Hib immunisation programme in the Oxford region: an analysis of the impact of vaccine administration on the incidence of disease. Epidemiol Infect 1999;123:389 402. Edmunds W, Gay N, Kretzschmar M, ym. The pre-vaccination epidemiology of measles, mums and rubella in Europe: implications for modelling studies. Epidemiol.Infect 2000(a);125:635 50. Edmunds, W., O Callaghan, C., and Nokes, D. Who mixes with whom? A method to determine the contact patterns of adults that may lead to the spread of airborne infections. Proc R Soc Lond B (1997) 264:949-57. Edmunds W, Van de Heijden O, Eerola M, ym. Modelling rubella in Europe. Epidemiol Infect 2000(b);125:617 34. Eichner M, Dietz K. Eradication of poliomyelitis: when can one be sure that polio virus transmission has been terminated? Am J Epidemiol 1996;143:816 22. Fine P. Herd immunity: theory, history, practice. Epidemiologic Reviews 1993;15:265 302. Fine, P. The contribution of modelling to vaccination policy. Kirjassa: F. Cuttts, P. Smith, toim. Vaccination and Word Health. John Wiley & Sons Ltd, 1994. Garnett G, Grenfell B. The epidemiology of varicella zoster -virus infections: the influence of varicella on the prevalence of herpes zoster. Epidemiol Infect 1992;108. Halloran M, Watelet L. Epidemiologic effects of vaccines with complex direct effects in an age-structured population. Mathemat Biosci 1994;121:193 225. Knox E. Theoretical aspects of rubella vaccination. Rev Infect Dis 1985; 7 Suppl 1):194 7S. Leino T, Auranen K, Mäkelä P, ym. Dynamics of natural immunity caused by subclinical infections, case study on Haemophilus influenzae type b (Hib). Epidemiol Infect 2000;125:583 91. Lipsitch M. Interpreting results from trials of pneumococcal conjugate vaccines: a statistical test for detecting vaccine-induced increases in carriage of nonvaccine serotypes. Am J Epidemiol 2001;154:85 92. Longini IMJ, Koopman JS. Household and community transmission parametres from final distributions of infections in households. Biometrics 1982;38:115 26. Mossong J. Costing of Measles Elimination, Report on a WHO meeting Copenhagen 23 24 oct 2000. WHO, 2000. Nokes D, Anderson R. The use of mathematical models in the epidemiologycal study of infectious diseases and in the design of mass immunization programmes. Epidemiol Infect 1988;101:1 20. Panagiotopoulos T, Antoniadou I, Valassi-Adam E. Increase in congenital rubella occurrence after immunisation in Greece: retrospective survey and systematic review. BMJ 1999;319:1462 7. Van Damme P, Mathel C, Thoelen S, ym. Single dose inactivated hepatitis A vaccine: rationale and clinical assessment of the safety and immunogenecity. J Med Virol 1994;44:435 41. Williams J, Nokes D, Anderson R. Targeted hepatitis B vaccination a cost effective immunisation strategy for the UK? J Epidemiol Community Health 1996;50:667 73. Wilson J, Nokes D. Do we need 3 doses of hepatitis B vaccine? Vaccine 1999;17:2667 73. TUIJA LEINO, LL, tutkija tuija.leino@ktl.fi Kansanterveyslaitoksen rokoteosasto Mannerheimintie 166 00300 Helsinki KARI AURANEN, FT, erikoistutkija Kansanterveyslaitoksen rokoteosasto ja Rolf Nevanlinna -instituutti PL 4, 00140 Helsingin yliopisto Voidaanko rokotuspäätösten seurauksia väestössä ennustaa? 61