Herpesvirus 6 ja maksan akuutti vajaatoiminta viruksen merkitys ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen

KATSAUS Maiju Härmä, Krister Höckerstedt ja Irmeli Lautenschlager Herpesvirus 6 ja maksan akuutti vajaatoiminta viruksen merkitys ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen 1716 Ihmisen herpesvirus 6 (HHV-6) on maailmanlaajuisesti levinnyt virus, joka varhaislapsuudessa aiheuttaa vauvarokon (exanthema subitum). Kuten muutkin herpesvirukset HHV-6 reaktivoituu latentista tilastaan elimistössä herkästi esimerkiksi immunosuppression yhteydessä. Useimmiten aktivaatio on oireeton, mutta primaari-infektion yhteydessä on kuvattu myös vakavampia taudinkuvia, kuten keskushermostoinfektioita ja hepatiittia. Maksan toiminnan äkillinen pettäminen on yleinen maksansiirron syy, jonka etiologia jää lähes puolessa tapauksista avoimeksi. Herpesviruksilla ja myös HHV-6:lla on epäilty olevan näissä osuutensa, mutta lisätutkimuksia tarvitaan syysuhteen ja tarkan patogeneesin selvittämiseksi. Ihmisen herpesvirus 6 (HHV-6) eristettiin vuonna 196 (Salahuddin ym.), ja se osoittautui pian vauvarokon (exanthema subitum) aiheuttajaksi (Yamanishi ym. 19). Se kuuluu beetaherpesvirusten ryhmään yhdessä herpesvirus 7:n (HHV-7) ja sytomegaloviruksen (CMV) kanssa (kuva 1). Nämä virukset ovat geneettisesti lähisukulaisia, ja niillä on paljon yhteisiä ominaisuuksia. HHV-6:n seroprevalenssi on suuri (95 %) aikuisväestössä, primaari-infektiot ovat tässä ryhmässä harvinaisia (De Bolle ym. 2005, Cervera ym. 2006). Sillä on kaksi varianttia A ja B, joista jälkimmäinen on yleisempi (De Bolle ym. 2005). HHV-6 on lymfotrooppinen virus, mutta käyttäen CD46-molekyyliä reseptorinaan se voi infektoida myös muita solutyypejä (Santoro ym. 1999, De Bolle ym. 2005). Primaari-infektio eli vauvarokko sairastetaan useimmiten 6 12 kuukauden ikäisenä. Se on yleensä HHV-6B:n aiheuttama, itsestään paraneva sairaus, joka on oireistoltaan monimuotoinen mutta yleensä lieväoireinen tai jopa oireeton (Hall ym. 1994, Dewhurst ym. 1993). Kohtalaisen usein sen yhteydessä esiintyy kuitenkin kouristuksia, ja myös hepatiittia ja joitakin harvinaisempia komplikaatioita on kuvattu (Zerr ym. 2005, Nobili ym. 2006). Primaari-infektion jälkeen HHV-6 jää elimistöön piilevään muotoon monosyytteihin tai myelooisiin kantasoluihin. Virus persistoi, eli aktiivista infektiota esiintyy jatkuvasti jossain määrin keskushermostossa ja sylkirauhasissa, ja se tarttuu syljen välityksellä (Ward 2005). HHV-6 reaktivoituu tavallistenkin infektioiden mutta erityisesti immunosuppressiotilojen kuten elinsiirtojen yhteydessä (De Bolle ym. 2005). HHV-6:n diagnostiikkaan ei ole olemassa kultaista standardia. Nykyisin käytetään useimmiten PCR-menetelmiä viraalisen DNA:n osoittamiseksi kudoksestä, verestä tai likvorista. Ongelmana on kuitenkin kvalitatiivisen PCR:n kykenemättömyys erotella piilevää ja aktiivista infektiota, ja siksi viime vuosina on kehitelty kvantitatiivisia PCR-testejä. HHV-6:n osoittamiseksi käytetään edelleen myös serologisia testejä, antigeenin osoitusta ja lähinnä tutkimustarkoituksissa virusviljelyä. HHV-6-infektion lääkehoidosta ei toistaiseksi ole julkaistu kontrolloitua tutkimusta. Gansikloviirilla, foskarneetillä ja sidofoviirilla näyttäisi olevan in vitro tehoa myös HHV- 6:ta vastaan. Kliinistä kokemusta on kertynyt Duodecim 200;124:1716 20

Glykoproteiinipiikit eli peplomeerit Nukleokapsidi Matriksi eli tegumentti Lipidikalvo Kuva 1. Herpesvirus 6 on rakenteltaan tyypillinen kapselillinen herpesvirus, jonka ytimessä sijaitsee kaksisäikeinen viraalinen DNA. sytomegaloviruksen esto- ja lääkehoidosta potilailla, joilla on ollut samanaikainen HHV- 6-infektio. Maksan toiminnan äkillinen pettäminen on muutamassa viikossa alkava, keltaisuutena ja enkefalopatiana oireileva syndrooma ilman edeltävää maksasairautta (Polson ym. 2005). Se on harvinainen mutta hengenvaarallinen tila ja syynä maksansiirtoihin Euroopassa 10 %:ssa ja Suomessa 20 %:ssa tapauksista (taulukko) (ELTR 2006, Isoniemi ja Höckerstedt 2007). Maksan akuutin vajaatoiminnan yleisimmät syyt ovat Euroopassa B-hepatiitti, lääkemyrkytykset ja verisuoniperäiset syyt. Kuolleisuus tautiin on suuri, ja maksansiirron jälkeenkin ennuste on näillä potilailla heikompi useimmissa keskuksissa (ELTR 2006). Suomessa maksansiirron jälkeinen ennuste on sama kuin kroonisista syistä maksansiirtoon päätyneillä (Isoniemi ja Höckerstedt 2007). Erityisen suuria kuolleisuuslukuja on raportoitu niissä vajaassa 50 %:ssa tapauksista, joissa vajaatoiminnan syy on jäänyt tuntemattomaksi (ELTR 2006). Näissä tapauksissa herpesviruksilla on arveltu olevan osuutensa, mutta viruksia on voitu osoittaa vain harvoin (Schiodt ym. 2003, Ichai ym. 2005). Maksan toiminnan äkillinen pettäminen HHV-6 ja maksan toiminnan äkillinen pettäminen HHV-6:n on todettu voivan aiheuttaa hepatiittia ja maksan vajaatoimintaa myös immunokompetenteilla lapsilla primaari-infektion yhteydessä (Asano ym. 1990, Takikawa ym. 1992, Tajiri ym. 1997, Ishikawa ym. 2002). HHV-6-DNA:ta on takautuvissa analyyseissä osoitettu jopa 40 %:lla maksan akuutin vajaatoiminnan vuoksi siirtoon päätyneiden maksakudoksesta (Ishikawa ym. 2002). Cacheux ym. (2005) kuvasivat tapausselostuksessaan kaksi Taulukko. Maksansiirron syyt Suomessa vuoteen 2007 mennessä (N = 704) (Isoniemi ja Höckerstedt 2007). Syy Osuus (%) Krooninen sairaus 67 Maksan toiminnan äkillinen pettäminen 20 Syöpä Aineenvaihduntasairaus 5 1717 Herpesvirus 6 ja maksan akuutti vajaatoiminta viruksen merkitys ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen

KATSAUS 171 nuorta potilasta, joilla HHV-6-DNA:n löytyminen maksakudoksesta näytti olevan yhteydessä maksan akuuttiin vajaatoimintaan. Toiselle potilaista tehtiin maksansiirto ja toinen hoidettiin gansikloviirilla, jolloin maksan HHV-6-DNA:n määrät pienenivät. Omissa tutkimuksissamme löysimme HHV- 6-antigeeneja useimmista elinsiirron yhteydessä poistetuista maksoista tapauksissa, joissa maksan akuutin vajaatoiminnan syy oli jäänyt epäselväksi. Tunnetun etiologian ryhmässä virusta löytyi maksasta vain muutamassa tapauksessa (Härmä ym. 2003) (kuva 2). Muita viruksia HHV-6:n lisäksi ei näiden potilaiden maksoista löytynyt. Masonin ym. (1996) tutkimuksessa HHV-6:ta ei kuitenkaan löytynyt vastaavassa asetelmassa PCR-menetelmällä. Ongelmalliseksi viruksen ja maksasairauksien syysuhteen osoittamisen tekee se, että tämä persistoiva virus esiintyy elimistössä yleisesti. Ozaki ym. (2001) raportoivatkin löytäneensä HHV-6-DNA:ta yleisesti maksan hepatosyyteistä lapsilta, jotka potivat erilaisia maksasairauksia. Herkkää PCR-menetelmää käytettäessä virusta on löytynyt myös oireettomien koehenkilöiden maksakudoksesta (Chen ja Hudnall 2006). HHV-6 elinsiirtopotilailla HHV-6-infektiot ovat yleisiä kaikilla elinsiirtopotilailla, ja aikuisilla lähes aina kyseessä on viruksen reaktivaatio. Tyypillisesti infektiot tulevat esille 2 4 viikkoa elinsiirron jälkeen ja ovat yleensä HHV-6B:n aiheuttamia (Griffiths ym. 1999, Humar ym. 2002, Ljungman ym. 2006). Suurin osa reaktivaatioista on oireettomia, mutta myös enkefaliitteja, pneumoniitteja ja hepatiitteja on kuvattu eri elinsiirtojen yhteydessä (Singh ym. 1997, Humar ym. 2002, Yoshikawa ym. 2002, Ljungman ym. 2006). Suorien infektiovaikutustensa lisäksi HHV-6 on immunomodulatorinen virus ja saattaa herkistää elinsiirtopotilasta muille infektioille ja esiintyä yhdessä CMV-infektion kanssa (Lautenschlager ym. 199, Dockrell ym. 1999, Humar ym. 2002). Kuva 2. Herpesvirus 6 positiivisia lymfosyyttejä maksanportin alueella (immunoperoksidaasivärjäys, alkuperäinen suurennos x1 000). HHV-6 maksansiirtopotilailla Maksansiirtopotilaista HHV-6-viremiaa esiintyy eri lähteiden mukaan 2 54 %:lla, ja myös heillä se aiheuttaa joskus kuumeilua ja keskushermosto-oireita (Schmidt ym. 1996, Singh ym. 1997, Griffiths ym. 1999, Lautenschlager ym. 2000, Humar ym. 2002). HHV-6:n ja maksasiirteen hylkimisen yhteyttä ei ole paljoakaan tutkittu, mutta muutamat tutkimukset ovat antaneet siitä viitettä. HHV- 6:n on osoitettu voivan infektoida maksasiirteen aiheuttaen sen vajaatoimintaa ja saattavan liittyä hylkimiseen (Lautenschlager ym. 199). Griffiths ym. (1999) osoittivat sekä HHV-6: n että CMV:n löytymisen maksasiirteestä olevan yhteydessä akuuttiin hylkimiseen. Yhteys HHV-6:n ja akuutin hylkimisen välillä on havaittu myös toisessa etenevässä aikuisväestössä tehdyssä tutkimuksessa (Humar ym. 2002) sekä lapsilla primaari-infektion yhteydessä (Feldstein ym. 2003). Omassa tutkimuksessamme HHV-6-infektion todettiin olevan yhteydessä maksasiirteen lisääntyneeseen tulehdusreaktioon ja merkittäviin immunologisiin muutoksiin, vaikkei maksassa todettu samanaikaista hylkimistä. Tutkimuksessa kuitenkin tuli esiin useiden immunoaktivaatioon liittyvien myös hylkimiselle tyypillisten adheesiomolekyylien ja lymfosyyttiaktivaation lisääntymistä maksasiirteessä (Lautenschlager ym. 2002). Ohashi ym. (200) osoittivat maksansiirron jälkeisen HHV-6-viremian liittyvän merkitsevästi suu- M. Härmä ym.

rentuneeseen kuolleisuuteen siirronjälkeisinä kuukausina. Immunosuppressio voi lisätä riskiä sairastua vakavampiin HHV-6-infektion muotoihin (Revest ym. 2007), jopa maksan vaikeaan akuuttiin vajatoimintaan primaari-infektion yhteydessä (Dubedat ja Kappagoda 199, Asano ym. 1990, Tajiri ym. 1997, Aita ym. 2001, Ohashi ym. 2004, Nobili ym. 2006, Yoshikawa ym. 2006). Aita ym. (2001) kuvasivat maksan HHV-6-infektion histopatologian ja esittivät HHV-6-DNA:ta esiintyvän myös porttilaskimon endoteelissa. Omassa tutkimuksessamme havaitsimme HHV-6:n aiheuttaneen uuden maksan infektion puolelle potilaista, joilla ennen siirtoa oli ollut HHV-6:ta maksassaan, muttei yhdellekään muista. Siirronjälkeinen HHV-6-infektio ei kuitenkaan vaikuttanut potilaiden tai maksasiirteiden selviytymiseen (Härmä ym. 2006). Lopuksi HHV-6-infektioita on toistuvasti raportoitu maksasairauksien yhteydessä. Tämän perusteella HHV-6 voisi olla syynä osassa etiologialtaan avoimeksi jääneistä maksan akuuteista vajaatoimintatapauksista. Syysuhteen todistaminen on kuitenkin haastavaa HHV-6:n yleisyyden ja oireettoman reaktivaatiotaipumuksen vuoksi suurella osalla HHV-6-infektion saaneista virus vaikuttaa olevan»harmittoman sivustakatsojan» roolissa. HHV-6-infektiosta ja oireistosta elinsiirtopotilailla ei ole laadittu määritelmää kuten sytomegalovirusinfektiosta (Ljungman ym. 2002). Siksi kirjallisuudessa termiä infektio käytetään epätarkastikin tarkoittaen melkein mitä tahansa latenssin yhtey- YDINASIAT Herpesvirus 6 (HHV-6) on yleinen virus, joka aiheuttaa vauvarokon. Se jää elimistöön piilevään muotoon ja voi reaktivoitua myöhemmin. HHV-6:n on havaittu aiheuttavan myös hepatiittia ja elinsiirtopotilailla maksan vajaatoimintaa. HHV-6-infektio voi olla maksan toiminnan äkillisen pettämisen syynä ja siirtyä myös maksasiirteeseen. HHV-6-infektion ja maksan vajaatoiminnan syysuhteen osoittaminen on vaikeaa viruksen yleisyyden vuoksi. dessä esiintyvästä lievästä DNAemiasta rajuun kohde-elininfektioon. Miksi HHV-6 aiheuttaisi sitten maksan toiminnan äkillisen pettämisen vain pienelle osalle infektoituneista potilaista? Mitkä yksilölliset ominaisuudet tai ympäristön seikat voisivat aiheuttaa virusinfektion vakavat seuraukset tälle pienelle potilasjoukolle? HHV-6:n mahdollinen patogeneesi maksan toiminnan äkillisessä pettämisessä on vielä epäselvä. Viruksen vaikutukset maksan immunologisiin tapahtumiin ja tulehdukseen voivat osaltaan tarjota selityksen vaurion synnylle, mutta HHV-6-infektio saattaa myös yksinkertaisesti aktivoitua vasta maksan vaurioiduttua muusta syystä. Vaikka HHV-6:n ja akuutin maksavaurion syysuhde on vielä epäselvä, näyttää viruksella olevan maksan kannalta merkitystä ainakin joissakin tähän asti epäselviksi jääneissä tapauksissa. MAIJU HÄRMÄ, LT, erikoistuva lääkäri Meilahden sairaala, elinsiirtotutkimuslaboratorio PL 340, 00029 HUS ja Etelä-Karjalan keskussairaala, kirurgian toimiala Valto Käkelän katu 1 53130 Lappeenranta KRISTER HÖCKERSTEDT, professori HUS, kirurgian toimiala elinsiirto- ja maksakirurgian klinikka IRMELI LAUTENSCHLAGER, dosentti HUSLAB / Helsingin yliopisto, virologian osasto ja Meilahden sairaala, elinsiirtotutkimuslaboratorio 1719 Herpesvirus 6 ja maksan akuutti vajaatoiminta viruksen merkitys ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen

Kirjallisuutta Aita K, Jin Y, Irie H, ym. Are there histopathologic characteristics particular to fulminant hepatic failure caused by human herpesvirus-6 infection? A case report and discussion. Hum.Pathol 2001;32:7 9. Asano Y, Yoshikawa T, Suga S, Yazaki T, Kondo K, Yamanishi K. Fatal fulminant hepatitis in an infant with human herpesvirus-6 infection. Lancet 1990;335:62 3. Cacheux W, Carbonell N, Rosmorduc O, ym. HHV-6-related acute liver failure in two immunocompetent adults: favourable outcome after liver transplantation and/or ganciclovir therapy. J Intern Med 2005;25:573. Cervera C, Marcos MA, Linares L, ym. A prospective survey of human herpesvirus-6 primary infection in solid organ transplant recipients. Transplantation 2006; 2:979 2. Chen T, Hudnall SD. Anatomical mapping of human herpesvirus reservoirs of infection. Mod Pathol 2006;19:726 37. De Bolle L, Naesens L and De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev 2005;1:217 45. Dewhurst S, McIntyre K, Schnabel K, Hall CB. Human herpesvirus 6 (HHV-6) variant B accounts for the majority of symptomatic primary HHV-6 infections in a population of U.S. infants. J Clin Microbiol 1993;31:416 4. Dockrell DH, Mendez JC, Jones M, ym. Human herpesvirus 6 seronegativity before transplantation predicts the occurrence of fungal infection in liver transplant recipients. Transplantation 1999;67:3:399 403. Dubedat S, Kappagoda N. Hepatitis due to human herpesvirus-6. Lancet 199;2: 1463 4. ELTR (European Liver Transplant Registry) 2006. www.eltr.org Feldstein AE, Razonable RR, Boyce TG, ym. Prevalence and clinical significance of human herpesviruses 6 and 7 active infection in pediatric liver transplant patients. Pediatr Transplant 2003;7:125 19. Griffiths PD, Ait-Khaled M, Bearcroft CP, ym. Human herpesviruses 6 and 7 as potential pathogens after liver transplant: prospective comparison with the effect of cytomegalovirus. J Med Virol 1999;59:496 501. Hall CB, Long CE, Schnabel KC, ym. Human herpesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation. N Engl J Med 1994;331:432 4. Humar A, Kumar D, Caliendo AM, ym. Clinical impact of human herpesvirus 6 infection 2002;73:599 604. Härmä M, Höckerstedt K, Lautenschlager I. Human herpesvirus-6 and acute liver failure. Transplantation 2003; 76:536 9. Härmä M, Höckerstedt K, Krogerus L, Lautenschlager I. Pre-transplant HHV-6 infection of patients with acute liver failure is a risk factor for post-transplant HHV-6 infection of the liver. Transplantation 2006; 1:367 72. Ichai P, Afonso AM, Sebagh M, ym. Herpes simplex virus-associated acute liver failure: a difficult diagnosis with a poor prognosis. Liver Transpl 2005;11:1550 5. Ishikawa K, Hasegawa K, Naritomi T, ym. Prevalence of herpesviridae and hepatitis virus sequences in the livers of patients with fulminant hepatitis of unknown etiology in Japan. J Gastroenterol 2002; 37:523 30. Isoniemi H, Höckerstedt K. Helsinki Liver Transplant Registry (HLTR) 2007. Lautenschlager I, Höckerstedt K, Linnavuori K, Taskinen E. Human herpesvirus-6 infection after liver transplantation. Clin Infect Dis 199;26:702 77. Lautenschlager I, Linnavuori K, Höckerstedt K. Human herpesvirus-6 antigenemia 2000;69:2561 6. Lautenschlager I, Härmä M, Höckerstedt K, Linnavuori K, Loginov R, Taskinen E. Human herpesvirus-6 infection is associated with adhesion molecule induction and lymphocyte infiltration in liver allografts. J Hepatol 2002;37:64 54. Ljungman P, Griffiths P, Paya C. Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34:1094 7. Ljungman P, Singh N. Human herpesvirus-6 infection in solid organ and stem cell transplant recipients. J Clin Virol 2006; 37 Suppl 1:S7 91. Mason A, Sallie R, Perrillo R, ym. Prevalence of herpesviridae and hepatitis B virus DNA in the liver of patients with non-a, non-b fulminant hepatic failure. Hepatology 1996;24:1361 5. Nobili V, Vento S, Dionisi C, Sartorelli MR, Russo C, Marcellini M. Acute liver failure as presenting feature of tyrosinemia type 1 in a child with primary HHV-6 infection. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:339. Ohashi M, Sugata K, Ihira M, ym. Human herpevirus 6 infection in adult living related liver transplant recipients. Liver Transpl 200;14:100 9. Ohashi M, Yoshikawa T, Asonuma K, ym. Human herpesvirus 6 fulminant hepatic failure treated by living donor liver transplantation. Pediatr.Int. 2004;46:6:730 2. Ozaki Y, Tajiri H, Tanaka-Taya K, ym. Frequent detection of the human herpesvirus 6-specific genomes in the livers of children with various liver diseases. J Clin Microbiol 2001;39:2173 7. Polson J, Lee WM, American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology 2005:41:1179 97. Revest M, Camus C, D Halluin P, ym. Fatal human herpes virus 6 primary infection 2007;3:1404 5. Santoro F, Kennedy PE, Locatelli G, Malnati MS, Berger EA, Lusso P. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6. Cell 1999:7:17 27. Schiødt FV, Davern TJ, Shakil AO, McGuire B, Samuel G, Lee WM. Viral hepatitis-related acute liver failure. Am J Gastroenterol 2003;9:44 53. Singh N, Carrigan DR, Gayowski T, Marino IR. Human herpesvirus-6 infection in liver transplant recipients: documentation of pathogenicity. Transplantation 1997;64: 674. Schmidt CA, Wilbron F, Weiss K, ym. A prospective study of human herpesvirus type 6 detected by polymerase chain reaction 1996;61:662 4. Tajiri H, Tanaka-Taya K, Ozaki Y, Okada S, Mushiake S, Yamanishi K. Chronic hepatitis in an infant, in association with human herpesvirus-6 infection. J Pediatr 1997;131: 473 45. Takikawa T, Hayashibara H, Harada Y, Shiraki K. Liver dysfunction, anaemia, and granulocytopenia after exanthema subitum. Lancet 1992;340:12 9. Ward KN. The natural history and laboratory diagnosis of human herpesviruses-6 and -7 infections in the immunocompetent. J Clin Virol. 2005;32:13 93. Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K, ym. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet 19;1:1065 107. Yoshikawa T. Human herpesvirus-6 causes hepatitis in transplant patients. Intern Med 2006;45:417. Zerr D, Meier A, Selke S, ym. A population-based study of primary human herpesvirrus 6 infection. N 2005;352:76 76. Engl J Med 1720 Sidonnaisuudet: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista