Nefrologia Virpi Rauta ja Carola Grönhagen-Riska IgA nefropatia: ennusteesta hoitoon IgA-nefropatia on yleisin primaari glomerulonefriitti. Kolmasosalla sitä potevista esiintyy ajoittain, varsinkin ylähengitystieinfektioiden yhteydessä, makroskooppista hematuriaa, mutta suurin osa potilaista on täysin oireettomia. On arvioitu, että yli kolmasosalle potilaista kehittyy dialyysihoitoon johtava munuaisten vajaatoiminta. Taudin eteneminen on yksilöllistä ja useimmiten hidasta, ja sitä on vaikea ennustaa. Proteinurian määrä, kohonnut verenpaine ja tietyt histopatologiset löydökset ovat osoittautuneet taudin etenemisen tärkeimmiksi riskitekijöiksi. Parantavaa hoitoa ei toistaiseksi ole tarjolla, mutta taudin etenemistä voidaan hidastaa. On tärkeää löytää ne potilaat, joilla IgA-nefropatia todennäköisesti tulee johtamaan munuaisten etenevään vajaatoimintaan, ja seurata heitä tavallista tarkemmin ja aloittaa heidän hoitonsa varhaisessa vaiheessa. I ga-nefropatia (IgAN) on glomerulonefriitti, joka diagnosoidaan munuaisbiopsian avulla. Se kuvattiin ensi kerran vuonna 1968 (Berger ja Hinglais). Munuaisbiopsiaan päädytään useimmiten rutiiniterveystarkastuksen (kouluterveydenhuolto, asevelvollisten tarkistukset, työterveystarkastukset, äitiysneuvolat ym.) yhteydessä poikkeavan virtsalöydöksen perusteella tai selviteltäessä jotakin muuta oiretta tai sairautta, kuten kohonnutta verenpainetta. IgAN etenee yleensä hyvin hitaasti, jopa vuosikymmenten kuluessa. Koska tauti on varsinkin alkuvaiheissaan oireeton, on yleensä mahdotonta arvioida, kuinka kauan potilas on sitä tietämättään sairastanut. IgAN:n taudinkuvaa tai kliinisiä ja histopatologisia löydöksiä tulkittaessa tämän muistaminen on tärkeää. Samasta syystä taudin ilmaantuvuutta ei tiedetä tarkasti. IgAN:n esiintyvyydeksi on arvioitu 15 40 potilasta miljoonaa asukasta kohti. Useimmin taudin esiintyvyys ilmoitetaan osuutena kaikista tehdyistä munuaisbiopsioista, ja se vaihtelee maittain. Syytä tähän vaihteluun ei tiedetä, mutta luultavimmin syynä on seulontatutkimusten ja biopsian aiheiden erilaisuus (Pettersson 1995). Duodecim 2006;122:215 22 Esiintyvyys on suurin maissa, joissa munuaisbiopsiaan päädytään lievien virtsalöydösten perusteella ilman, että munuaisten vajaatoimintaa on kehittynyt. Näitä maita ovat useat Aasian maat, Australia ja monet Euroopan maat Suomi mukaan luettuna (20 40 % munuaisbiopsioista). Osuudet ovat pienimmät Brittein saarilla, Kanadassa ja Yhdysvalloissa (1 10 %). Näillä alueilla munuaisbiopsian aiheena on yleisesti runsas proteinuria tai munuaisten vajaatoiminta (Habib ym. 1994). IgAN:ää esiintyy kaikenikäisillä, mutta tavallisimmin se todetaan hieman yli 30 vuoden iässä. Kaksi kolmasosaa potilaista on miehiä, mutta sukupuolijakauma vaihtelee eri puolilla maailmaa. Esimerkiksi Pohjois-Amerikassa miesten ja naisten osuuksien suhde on jopa 6:1, kun taas Aasiassa tauti on miehillä ja naisilla yhtä yleinen, ja Hongkongissa suhde on päinvastainen 1:4 (To ym. 2000). Etiologia Taudin etiologia ja patogeneesi ovat edelleen laajoilta osin tuntemattomia. IgAN on immu- 215
nokompleksivälitteinen glomerulonefriitti, joka näyttää olevan yleissairaus, vaikka se primaarisessa muodossaan aiheuttaa ainoastaan munuaistaudin. Tähän viittaa mm. IgAN:n uusiutuminen siirteessä 20 40 %:lla munuaisensiirron saaneista IgAN-potilaista (Floege 2004). Toisaalta jos IgAN-potilaan munuainen siirretään muusta syystä terminaaliuremiaan päätyneelle potilaalle, munuaiskerästen IgA-kertymät poistuvat nopeasti (Koselj ym. 1997). IgAN-potilailla IgA-molekyylin saranaosa (polymeerinen IgA1) on erilainen kuin terveillä. Siinä on normaalia vähemmän galaktoosia, joka ilmeisesti saa IgA1:n muodostamaan helpommin suurempia molekyylejä ja hakeutumaan glomerulusten mesangiumalueelle. Se myös poistuu huonommin elimistöstä maksan kautta (Feehally ja Allen 1999). Kliininen kuva Noin kolmasosalla IgAN-potilaista esiintyy makroskooppista hematuriaa. Tavallisin tämä oire on nuorilla, ja 40 ikävuoden jälkeen sitä esiintyy harvoin. Makroskooppisen hematurian jaksot kestävät useimmiten päivästä kahteen mutta voivat kestää viikonkin. Usein näihin jaksoihin liittyy ylähengitystieinfektio ja munuaisten toiminta voi hetkellisesti heikentyä (D Amico 2004). Näkyvästi punainen virtsa, johon usein vielä liittyy ohimenevää alaselän kipua, pelottaa potilasta. Nämä potilaat diagnosoidaan usein jo taudin varhaisessa vaiheessa. Suurin osa IgAN-potilaista on oireettomia, ja taudin kliinisenä löydöksenä on tällöin ainoastaan poikkeava virtsalöydös. Potilaalla voi esiintyä joko pelkästään mikroskooppista hematuriaa tai myös vaihtelevissa määrin siihen liittyvää proteinuriaa. Pelkkä proteinuria ilman hematuriaa on harvinaista, se todetaan vain 2 4 %:lla potilaista (Rauta ym. 2002a). Nefroottinen syndrooma ei myöskään ole IgAN:ssä tavallinen löydös, koska sitä esiintyy vain noin 10 %:lla potilaista. Osalla potilaista munuaisten toiminta on huonontunut jo taudin diagnosointivaiheessa. Heidän osuutensa kaikista IgAN-potilaista (2 59 %) riippuu jälleen munuaisbiopsian aiheista. Munuaisten akuutti vajaatoiminta tai nopeasti etenevä glomerulonefriitti ovat IgAN:ssä harvinaisia. Vaikka potilaat ovat nuoria, verenpaine on kohonnut jo 20 60 %:lla taudin toteamisen aikaan. Toisinaan IgAN diagnosoidaan pahanlaatuisen hypertension perusteella (Rekola ym. 1990). Diagnostiikka IgAN-diagnoosi perustuu munuaisbiopsianäytteen immunofluoresenssitutkimukseen, jossa diagnostisena kriteerinä on IgA:n esiintyminen pääasiallisena kertymänä glomerulusten me- A B Kuva 1. A) IgA-nefropatialle tyypillisiä mesangiaalisia kertymiä immunofluoresenssikuvassa. B) IgA-nefropatian tavallinen valomikroskooppinen ilmentymä mesangiaalinen proliferatiivinen glomerulonefriitti, jossa näkyy mesangiaalista solulisää ja skleroosia sekä kapseliadherenssit/kiinnikkeet Bowmanin kapseliin (nuolenpäät). Massonin trikromivärjäys. (Kuvat: dosentti Tom Törnroth) 216 V. Rauta ja C. Grönhagen-Riska
sangiumalueella (kuva). Tavallisimmin esiintyy myös komplementti 3:n (C3) ja IgG:n kertymiä, harvemmin IgM:n tai komplementti 1q (C1q) -kertymiä (Jennette 1998). IgA:n kertymistä mesangiumalueille esiintyy myös muissa sairauksissa, mm. systeemisessä lupus erythematosuksessa (SLE), joka on useimmiten kuitenkin helppo erottaa IgAN:stä kliinisen taudinkuvan ja serologisten testien perusteella. Lisäksi C1q-kertymät ovat tavanomaisempia SLE:ssä. Erotusdiagnostisena vaihtoehtona tulee tavallisimmin kyseeseen Henoch Schönleinin nefriitti (HSN), jossa munuaisbiopsialöydös on samanlainen kuin IgAN:ssä. HSN:ä pidetään IgAN:n systeemisenä muotona, jossa munuaisoireiden lisäksi esiintyy iho-, nivel- ja vatsaoireita (Rauta ym. 2002b). Myös joihinkin maksasairauksiin, kuten alkoholikirroosiin, voi liittyä IgAN, jota pidetään IgAN:n sekundaarisena muotona. Ennusteen alueellinen vaihtelu Potilaista 20 50 %:lla munuaistauti etenee siten, että tilanne vaatii dialyysihoitoa 20 vuoden kuluttua diagnoosista. Nopeasti etenevä tautimuoto (rapidly progressive glomerulonephritis) on IgAN-potilailla hyvin harvinainen, sen osuus on vain noin 1 %. On myös arvioitu, että 4 23 %:lla potilaista virtsalöydökset voivat parantua ja taudissa saateaan päästä ainakin väliaikaiseen kliiniseen remissioon (D Amico 2004). Jo aikaisemmin mainittujen maantieteellisten erojen vuoksi selvitimme IgAN:n ennustetta neljässä maassa (Suomi, Australia, Skotlanti, Kanada) aineistoissa (Geddes ym. 2003). Aineistot olivat peräisin Helsingistä, Sydneystä, Glasgowista ja Torontosta. Ennuste munuaisten säilymisestä toimivina kymmenen vuoden ajan vaihteli välillä 62 96 % (taulukko 1). Ennusteen erot johtuivat suurimmalta osin munuaisbiopsian erilaisista aiheista, eli siitä, missä taudin vaiheessa diagnoosiin päästään. Helsingissä munuaisten toiminta oli suurimmalla osalla potilaista diagnoosin aikaan normaalia ja keskimääräinen proteinuria vähäisempää. Eniten samanlainen taudinkuva oli Sydneyn potilailla, joilla munuaisbiopsian aiheet olivat hyvin samankaltaiset kuin Helsingissä. Niiden potilaiden määrä, joilla ainoana löydöksenä oli mikroskooppinen hematuria, oli kuitenkin Helsingissä suurempi, sillä Sydneyssä näillä potilailla biopsiaan päädyttiin vain, jos diagnoosi oli tärkeä saada esimerkiksi vakuutussyistä. Glasgow ssa ja Torontossa biopsiaan päädytään useimmiten silloin, kun potilaalla esiintyy merkittävää proteinuriaa tai munuaisten vajaatoimintaa. On todennäköistä, että ennuste-eroihin vaikuttaa paitsi taudin vaihe diagnoosiin päästäessä myös se, että osa lievinä pysyvistä sairauksista saattaa jäädä näissä keskuksissa kokonaan toteamatta. Geneettisten ja ympäristötekijöiden osuutta ei voida kuitenkaan kokonaan jättää huomiotta ennusteeseen vaikuttavina tekijöitä. Jos munuaisten vajaatoiminta on jo kehittynyt, tauti tulee etenemään. Osalla näistäkin potilaista munuaisten toiminta voi kuitenkin pysyä Taulukko 1. IgA-nefropatiapotilaiden kliininen taudinkuva munuaisbiopsian aikaan ja ennuste sen jälkeen neljässä keskuksessa (Geddes ym. 2003). Helsinki Sydney Glasgow Toronto Potilaita 204 121 112 274 Ikä biopsian aikaan (v) keskiarvo keskihajonta Miesten ja naisten määrien suhde 1,7 1,5 4,6 1,8 Seerumin kreatiniini, mediaani (µmol/l) 90 110 118 115 Proteinuria, (g/vrk) mediaani 0,64 1,28 1,72 1,75 Potilaita, joilla proteinuriaa < 0,5 g/vrk (%) 46,4 26,2 22,9 5,7 Ennuste 10 v:n kuluttua (%) 96 87 64 62 34,9 12,5 33,9 12,1 37,3 14,3 37,0 12,3 IgA nefropatia: ennusteesta hoitoon 217
pitkään, vuosienkin ajan, suhteellisen vakaana (D Amico 2004). Toisaalta kun kreatiniinipitoisuus on yli 250 µmol/l, tauti etenee vääjäämättä uremiaan, ilmeisesti hoitoyrityksistä huolimatta (Scholl ym. 1999). Kliiniset ja histopatologiset riskitekijät Taudinkulku vaihtelee myös yksilöittäin, ja sitä on vaikea ennustaa. Lukuisissa tutkimuksissa on pyritty löytämään sellaisia kliinisiä ja histopatologisia tekijöitä, että niiden perusteella voitaisiin löytää ne potilaat, joilla on suurin riski saada munuaisten etenevä vajaatoiminta. Tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Esimerkiksi makroskooppisen hematurian esiintyminen on joidenkin tutkimusten mukaan munuaisten vajaatoiminnalta suojaava tekijä ja toisten mukaan sille altistava. Tutkimustuloksia on ollut vaikea verrata keskenään, koska potilasaineistot ovat olleet hyvin erilaisia. Monissa aineistoissa on ollut mukana sekä aikuisia että lapsia, ja jälkimmäisillä taudin ennusteen katsotaan olevan suotuisampi (Hogg ym. 1994). Muita sekoittavia tekijöitä ovat esimerkiksi diagnoosiin pääsy taudin hyvin erilaisissa vaiheissa, munuaisten toiminnan ja etenkin taudin etenemisen määritelmien ja tilastotieteellisten menetelmien vaihtelu. D Amico julkaisi 2004 katsauksen, johon koottiin satojen julkaistujen ennustetutkimusten joukosta 23:n keskenään vertailukelpoisimman tulokset. Näissä kaikissa tutkimuksissa oli kohtalaisen suuri potilasaineisto (suurimmassa osassa yli 200 potilasta) ja vähintään viiden vuoden seuranta-aika ja kaikissa oli tehty riskitekijöiden monimuuttuja-analyysi. Tämän katsauksen perusteella luotettavimmiksi huonon ennusteen mittareiksi diagnoosin aikaan osoittautuivat suurentunut kreatiniinipitoisuus, runsas proteinuria ja kohonnut verenpaine. Myös mikroskooppisen hematurian suuremmalla määrällä ja makroskooppisen hematurian puuttumisella sekä histopatologisilla muuttujilla oli vaikutusta ennusteeseen. Merkittäviä histopatologisia muutoksia ennusteen kannalta olivat munuaiskerästen sklerosoituminen, nekroosit ja puolikuumuodostelmat, tubulusten ja interstitiumin muutokset sekä arteriolien sklerosoituminen. Muita, satunnaisemmin raportoituja riskitekijöitä olivat mm. miessukupuoli, korkeampi ikä, tupakointi, ylipaino sekä veren suuremmat uraatti-, kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet. IgAN:ssa munuaisten toiminnan huomioiminen riskitekijöitä etsittäessä on erityisen oleellista taudin hitaan etenemisen vuoksi. Olisi tärkeää välttää tulkitsemasta riskitekijöiksi sellaisia uremiasta johtuvia tekijöitä, jotka ovat munuaisten vajaatoiminnan seuraus eikä syy. Osassa ennustetekijätutkimuksista onkin otettu tämä huomioon siten, että riskitekijöitä on kartoitettu erikseen potilailta, joilla munuaisten toiminta on ollut taudin diagnoosivaiheessa normaali. Tämä on mielekäs menettely siinäkin mielessä, että tärkeintä olisi löytää ne potilaat, joilla tauti on vielä varhaisessa vaiheessa mutta taudin etenemisen riski on suuri. Näin voitaisiin hoito ja seuranta kohdistaa juuri niitä tarvitseviin ja mahdollinen hoito aloittaa varhaisessa vaiheessa munuaisten pysyvien skleroottisten ja fibroottisten muutosten pysäyttämiseksi tai hidastamiseksi. Toisaalta tulisi olla altistamatta lääkehoidolle niitä potilaita, jotka eivät lääkityksestä hyödy. Taulukossa 2 on esitetty tulokset kolmesta tutkimuksesta, joiden aineistoon on kuulunut ainoastaan aikuispotilaita ja potilaiden munuaisten toiminta on ollut tautia diagnosoitaessa normaali. Näissä tutkimuksissa on tehty myös monimuuttuja-analyysi taudin kliinisistä ja histopatologisista löydöksistä riskitekijöiden löytämiseksi. Kaikissa näissä tutkimuksissa histopatologisten löydösten merkitys on tullut esiin vahvana ennusteeseen vaikuttavana tekijänä, vaikka kliininen taudinkuva onkin ollut hyvin lievä. Monimuuttuja-analyysien käyttäminen antaa mahdollisuuden arvioida yksittäisen potilaan taudin etenemisen riskiä. Tällaiset riskiluvut ovat kuitenkin aina aineistokohtaisia, ja niiden tulkinnassa tulee olla varovainen (Bartosik ym. 2001, Rauta ym. 2002a). Hoito IgAN:n etiologiaa ja patogeneesiä ei edelleenkään tunneta tarkasti, eikä parantavaa hoitoa ole. Toistaiseksi ei ole olemassa myöskään yh- 218 V. Rauta ja C. Grönhagen-Riska
Taulukko 2. IgA-nefropatian kliininen kuva ja ennusteeseen vaikuttavat tekijät kolmen tutkimuksen perusteella aikuispotilailla, joilla munuaisten toiminta on ollut normaali. Rauta ym. 2002a Nieuwhof ym. 1998 To ym. 2000 Potilasmäärä 161 27 100 Miehiä / naisia 121 / 40 20 / 7 37 / 63 Ikä (v) 32 31 32 Kohonnut verenpaine (> 140/90 mmhg, % potilaista) Makroskooppisen hematurian esiintyvyys (% potilaista) 33 % 0 % 19 % 38 37 Seuranta-aika (v) 10 11 10 Munuaisten normaalin toiminnan raja GFR 85 ml/min 1 seerumin kreatiniini < 120 µmol/l seerumin kreatiniini < 130 µmol/l Taudin etenemisen määritelmä Potilaita, joilla tauti eteni seurantaaikana / ei edennyt 20 %:n huononema munuaisten toiminnassa (GFR:ssä) proteinurian kaksinkertaistuminen tai hypertension kehittyminen tai seerumin kreatiniini > 140 µmol/l 41 / 120 14 / 13 9 / 91 Ennusteeseen vaikuttavat tekijät 2 mikroskooppisen hematurian suurempi määrä, kohonnut verenpaine, vaikeammat glomerulusmuutokset munuaisbiopsiassa, arterioloskleroosin esiintyminen munuaisbiopsiassa vaikeammat histopatologiset löydökset munuaisbiopsiassa, mikroskooppisen hematurian esiintyminen makroskooppisen sijasta 1 Cockcroft Gaultin kaavalla laskettuna 2 Tekijät, jotka huonontavat taudin ennustetta monimuuttuja-analyysin perusteella terminaalinen uremia glomerulusten sklerosoituminen pidemmälle tenäistä, vankkaan näyttöön perustuvaa hoitokäytäntöä. Riittävän suurella potilasaineistolla tehtyjä satunnaistettuja, lumekontrolloituja prospektiivisia lääketutkimuksia ei juuri ole julkaistu. Osaan IgAN:n riskitekijöistä voidaan vaikuttaa elämäntapamuutoksin tai lääkehoidolla. Näitä ovat mm. tupakointi, ylipaino ja suolan liiallinen käyttö. Elämäntapamuutokset ovat tärkeitä myös sen vuoksi, että munuaispotilailla tiedetään olevan huomattavasti lisääntynyt kardiovaskulaarisairauksien riski (Koivuviita ym. tässä numerossa). ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat (sartaanit). Verenpaineen hoito on yksi IgAN:n hoidon kulmakivistä. Verenpaineen tavoitetaso on 130/80 mmhg. ACE:n estäjät ovat IgA nefropatia: ennusteesta hoitoon osoittautuneet tehokkaiksi paitsi verenpaineen hoidossa myös proteinurian määrän vähentäjinä. Proteinuria näyttää vähenevän tehokkaammin ACE:n estäjillä kuin muilla verenpainelääkkeillä (Praga ym. 2003). ACE:n estäjät vähentävat proteinuriaa myös normotensiivisillä IgANpotilailla (Maschio ym. 1994). On saatu viitteitä myös siitä, että ne hidastaisivat munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä (Cattran ym. 1994). Sartaanit vaikuttavat yhtä tehokkailta sekä hypertension että proteinurian hoidossa IgAN-potilailla, mutta vertailevia tutkimuksia tästä aiheesta ei ole tehty. Lisäksi sartaanien ja ACE: n estäjien yhteiskäytöllä on pienessä aineistossa todettu olevan tehokkaampi antiproteinurinen teho kuin kummallakaan lääkkeellä yksinään (Russo ym. 2001). 219
Kortikosteroideja on käytetty jo 1980-luvun alkupuolelta lähtien IgAN-potilaiden hoidossa. Niiden ajatellaan vähentävän mesangiaalista proliferaatiota ja estävän fibrotisoitumista taudin alku- ja aktiivivaiheessa. Ensimmäinen, vain 17 potilaalla tehty satunnaistettu tutkimus julkaistiin vuonna 1986 (Lai ym.). Kortikosteroideista ei siinä havaittu olevan hyötyä munuaisten toiminnan säilymisen kannalta. Vuonna 1999 julkaistiin kaksi vuotta kestänyt satunnaistettu prospektiivinen tutkimus (Pozzi ym.), jossa todettiin proteinurian merkitsevä nopea vähentyminen kortikosteroidiryhmän potilailla verrokkeihin nähden. Jatkotutkimuksessa (Pozzi ym. 2004) osoitettiin, että vielä viisi vuotta alkuperäistutkimuksen jälkeen munuaisten toiminta oli säilynyt kortikosteroidiryhmässä paremmin kuin verrokeilla. Useimmissa tutkimuksissa kortikosteroidien teho proteinuriaan on pystytty osoittamaan, mutta vaikutus munuaisten toimintaan on jäänyt saavuttamatta. Syynä saattaa olla se, että Pozzin tutkimusta lukuun ottamatta seuranta-ajat ovat olleet lyhyitä. Selkeää yhtenäistä käytäntöä ei ole muodostunut siitä, missä vaiheessa kortikosteroideja tulisi käyttää, minkälaisin annoksin ja kuinka pitkään. Selkeimmin kortikosteroidien katsotaan y d i n a s i a t IgA-nefropatia on yleisin primaari glomerulonefriitti. Se johtaa yli kolmasosalla potilaista munuaisten etenevään vajaatoimintaan ja lopulta dialyysihoitoon. Taudin etenemiseen vaikuttavat tekijät riippuvat siitä, missä taudin vaiheessa se diagnosoidaan. Potilaan ennustetta tulisi pyrkiä arvioimaan yksilöllisemmin munuaisten toiminnan mukaan. Kaikille IgAN-potilaille, joilla on proteinuriaa tai kohonnut verenpaine, tulee aloittaa lääkitys ACE:n estäjällä tai sartaanilla. Potilaille, joilla on runsas proteinuria tai munuaisten etenevä vajaatoiminta, on aiheellista aloittaa kortikosteroidihoito. tehoavan niissä harvoissa tapauksissa, joissa potilaalla on nefroottinen syndrooma, munuaisten toiminta on lähes normaalia ja munuaisbiopsian valomikroskooppilöydös on normaali (Lai ym. 1986). Tuoreessa japanilaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa osoitettiin kortikosteroidihoidon vähentävän proteinuriaa ja stabiloivan munuaisten toimintaa myös potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli keskimäärin vain 58 ml/min. Ne potilaat, joilla kreatiniinipuhdistuma oli alle 50 ml/min ja joiden proteinuria ylitti määrän 4 g/vrk, eivät hoidosta hyötyneet (Moriyama ym. 2004). Muut immunosuppressiiviset lääkkeet. Atsatiopriinia on käytetty satunnaisesti IgAN:n hoidossa. Goumenosin ym. (1995) retrospektiivisessa tutkimuksessa atsatiopriinista yhdistettynä pieniannoksiseen kortikosteroidiin näytti olevan hyötyä munuaisten toiminnan huononemisen estossa. Proteinurian määrää atsatiopriini ei sen sijaan vähentynyt. Kymmenen vuoden kuluttua hyöty oli kuitenkin hävinnyt. Atsatiopriinin ja kortikosteroidin yhdistelmästä näyttää olevan eniten hyötyä potilaille, joilla on runsas proteinuria, munaisten keskivaikea vajaatoiminta ja keskivaikeita histologisia muutoksia munuaisbiopsiassa. Atsatiopriinia on käytetty lähinnä yhdessä kortikosteroidien kanssa, ja sen itsenäisen vaikutuksen merkitystä on vaikea arvioida. Sama koskee syklofosfamidia. Sen yhteiskäytöstä kortikosteroidin kanssa on saatu lupaavia tuloksia potilailla, joilla on runsaasti puolikuumuutoksia munuaiskeräsissä (Tumlin ja Hennigar 2004). Syklosporiinin tehosta IgAN:n hoidossa tiedetään vähän. Sillä on todettu olevan tehoa proteinuriaan, mutta sen käytön yhteydessä on todettu munuaisten toiminnan huononemista. Mykofenolaattimofetiili vaikutti ensimmäisten potilastapausten perusteella lupaavalta lääkkeeltä IgAN:ssä, mutta 34 potilaan kolmivuotisessa satunnaistetussa lumekontrollidussa tutkimuksessa, ei 220 V. Rauta ja C. Grönhagen-Riska
tullut esiin eroa mykofenolaatilla ja lumelääkkeellä hoidettujen välillä proteinuriassa tai munuaisten toiminnassa (Maes ym. 2004). Kalaöljyjä on IgAN:n hoidossa tutkittu paljon. Niissä on runsaasti omega-3-rasvahappoja, eikosapentaeenihappoa ja dokosaheksaeenihappoa. Nämä kilpailevat arakidonihapon kanssa ja muodostavat prostaglandiineja ja leukotrieeneja, joiden toivotaan hidastavan munuaisvauriota vähentämällä tulehdusta, verihiutaleiden aggregaatiota ja verisuonten supistumista. Tulokset ovat olleet ristiriitaisia, eivätkä kalaöljyt toistaiseksi ole laajassa käytössä IgAN:n hoidossa. Atoksisina näitä voisi harkita käytettäväksi potilailla, joilla kortikosteroideista ei ole hyötyä tai niitä ei voida käyttää. Parhaat tulokset kalaöljyjen käytössä on saatu IgAN-potilailla, joilla on munuaisten keskivaikea vajaatoiminta (Donadio ym. 2001). Muut hoidot. Myös useita muita lääkkeitä on käytetty IgAN:n hoidossa. Veren hyytymistä estäviä lääkkeitä, kuten dipyridamolia, varfariinia ja urokinaasia, käytetään joissakin maissa yleisesti IgAN-potilaiden hoitoon. Vakuuttavaa näyttöä niiden tehosta ei kuitenkaan ole. Muita satunnaisesti käytettyjä lääkkeitä ovat mm. mitsoribiini, danatsoli, fenytoiini, natriumkromoglikaatti, 5-aminosalisyylihappo ja doksisykliini. Myöskään tonsillektomian hyödystä IgAN:n hoidossa ei ole olemassa ristiriidatonta näyttöä. Nielurisojen poiston on havaittu vähentävän IgA:n tuotantoa, makroskooppisen hematurian jaksoja ja proteinuriaa. Statiinien tehosta IgAN:ssä on vain vähän tutkimustietoa. Fluvastatiinin on osoitettu vähentävän IgAN-potilaan proteinuriaa (Buemi ym. 2000), ja statiinien käyttöä voidaan harkita tässä potilasryhmässä tavallista herkemmin. Koska IgAN:ään ei ole spesifistä parantavaa hoitoa ja taudinkulku on yksilöllistä, huolellinen seuranta on tärkeää. Taudin vaikeusasteen mukaan eteneminen on tarkistettava 3 12 kuukauden välein. Mittareina käytetään munuaisten toimintaa ja proteinurian määrää, jotka ovat tärkeimpiä kliinisiä taudin asteen mittareita hypertension kehittymisen lisäksi. Lopuksi IgAN:n lääkehoidon tulee perustua arvioon potilaan ennusteesta. Kaikille potilaille, joilla esiintyy proteinuriaa, on aiheellista aloittaa lääkitys ACE:n estäjällä tai sartaanilla riippumatta siitä, onko verenpaine kohonnut. Ellei vastetta saada tai munuaisten vajaatoiminta etenee tai proteinuria lisääntyy, kokeillaan kortikosteroidilääkitystä vastetta seuraten. Erityisesti potilaat, joilla on nefroottinen syndrooma ja lähes normaali munuaisbiopsian valomikroskooppinen löydös, hyötyvät kortikosteroidihoidosta. Sen sijaan näiden lääkkeiden käyttäminen munuaisten kroonisessa vajaatoiminnassa on kyseenalaista. Vaarattomien kalaöljyjen käyttöä voidaan harkita, vaikka selkeää näyttöä niiden hyödyllisyydestä ei toistaiseksi ole. Sytotoksisia lääkkeitä kuten syklofosfamidia tai atsatiopriinia, voidaan harkita niille potilaille, joilla on runsaasti nekroottisia tai puolikuumuutoksia munuaiskeräsissä etenkin, jos munuaisten toiminta vaikuttaa huononevan nopeasti. Kirjallisuutta Bartosik L, Lajoie G, Sugar L. Predicting progression in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2001;38:728 35. Berger J, Hinglais N. Les dépots intracapillaires d IgA-IgG. J Urol Nephrol 1968;74:694 5. Buemi M, Allegra A, Corica F. Effect of fluvastatin on proteinuria in patients with immunoglobulin A nephropathy. Clin Parmacol Ther 2000;76:427 31. Cattran D, Greenwood C, Ritchie S. Long-term benefits of angiotensinconverting enzyme inhibitor therapy in patients with severe immunoglobulin A nephropathy: a comparison to patients receiving treatment with other antihypertensive agents and to patients receiving no therapy. Am J Kidney Dis 1994;23:247 54. D Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome. Semin Nephrol 2004;24:179 96. Donadio J, Larson T, Bergstralh E. A randomized trial of high-dose compared with low-dose omega-3 fatty acids in severe IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2001;12:791 9. Feehally J, Allen Ac. Structural features of IgA molecules which contribute to IgA nephropathy. J Nephrol 1999;12:59 65. Floege J. Recurrent IgA nephropathy after renal transplantation. Semin Nephrol 2004;24:287 91. Geddes C, Rauta V, Grönhagen-Riska C. A tricontinental view of IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1541 8. Goumenos D, Ahuja M, Shotland J. Can immunosuppressive drugs slow the progression of IgA nephropathy? Nephrol Dial Transplant 1995;10:1173 81. Habib R, Niaudet P, Levy M. Schoenlein-Henoch purpura nephritis and IgA nephropathy. Kirjassa: Tisher C, Brenner B, toim. Renal Pathology. IgA nefropatia: ennusteesta hoitoon 221
Philadelphia: J. B. Lippincott, 1994, s. 472 523. Hogg R, Silva F, Wyatt R. Prognostic indicators in children with IgA nephropathy-report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group. Pediatr Nephrol 1994;8:15 20. Jennette J. The immunohistology of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 1988;12:348 52. Koselj M, Rott T, Kandus A. Donor-transmitted IgA nephropathy: longterm follow-up of kidney donors and recipients. Transplant Proc 1997;29:3406 7. Lai K, Lai F, Ho C. Corticosteroid therapy in IgA nephropathy with nephrotic syndrome: a long-term controlled trial. Clin Nephrol 1986;26:174 80. Maes B, Uyen R, Claes K. Mycophenolate mofetil in IgA nephropthy: results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study. Kidney Int 2004;65:1842 9. Maschio G, Cagnoli L, Claroni F. ACE inhibition reduces proteinuria in normotensive patients with IgA nephropathy: a multicentre, randomized, placebo-controlled study. Nephrol Dial Transplant 1994;9:265 9. Moriyama T, Honda K, Kosaku N. The effectiveness of steroid therapy for patients with advanced IgA nephropathy and impaired renal function. Clin Exp Nephrol 2004;8:237 42. Nieuwhof C, Kruytzer M, Frederiks P. Chronicity index and mesangial IgG deposition are risk factors for hypertension and renal failure in early IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 1998;31:962 70. Pettersson E. IgA nefropatia yleisin glomerulonefriitti. Duodecim 1995; 111:1435 9. Pozzi C, Bolasco P, Fogazzi G. Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:883 7. Pozzi C, Andrulli S, del Vecchio L, Melis P, Fogazzi GB, Altieri P, Ponticelli C, Locatelli F. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy; long-term results of a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol 2004;15:157 63. Praga M, Gutierez E, Gonzales E. Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors: a randomized, and controlled study. J Am Soc Nephrol 2003;14:1578 83. Rauta V, Finne P, Fagerudd J. Factors associated with progression of IgA nephropathy are related to renal function A model for estimating risk of progression in mild disease. Clin Nephrol 2002(a);58:85 94. Rauta V, Törnroth T, Grönhagen-Riska C. Henoch-Schoenlein nephritis in adults clinical features and outcomes in Finnish patients. Clin Nephrol 2002(b);58:1 8. Rekola S, Bergstrand A, Bucht H. Development of hypertension in IgA nephropathy as a marker of a poor prognosis. Am J Nephrol 1990; 10:290 5. Russo D, Minutolo R, Pisani A. Coadministration of losartan and enalapril exerts additive antiproteinuric effect in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2001;38:18 25. Scholl U, Wastl U, Risler T. The point of no return and the rate of progression in the natural history of IgA nephropathy. Clin Nephrol 1999;52:285 92. To K, Choi P, Szeto C. Outcome of IgA nephropathy in adults graded by chronic histological lesions. Am J Kidney Dis 2000;35:392 400. Tumlin J, Hennigar R. Clinical presentation, natural history and treatment of crescentic proliferative IgA nephropathy. Semin Nephrol 2004;24:256 68. Virpi Rauta, erikoislääkäri HYKS:n nefrologian klinikka Kasarmikatu 11 13 00029 HUS Carola Grönhagen-Riska, professori, toimialajohtaja HYKS:n sisätautien klinikka Haartmaninkatu 4 00029 HUS 222