Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla. Eero Honkanen

Transkriptio

1 Näin hoidan Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla Eero Honkanen Nefroottinen oireyhtymä tarkoittaa tilaa, jossa virtsaan erittyy proteiinia yli g vuorokaudessa ja seerumin albumiinipitoisuus on vähentynyt alle arvon 30 g/l. Sen tärkein aiheuttaja on nykyään diabeettinen nefropatia. Oireyhtymä johtaa moniin kiusallisiin ja potilaan ennusteen kannalta vaarallisiin häiriöihin, kuten turvotuksiin, rasvaaineenvaihdunnan häiriöihin ja tromboembolia-alttiuteen. Turvotusten hallinnassa keskeistä on diureettien optimoitu käyttö. Lipidihäiriöt tulee myös hoitaa tehokkaasti. ACE:n estäjillä ja A II -reseptorien salpaajilla voidaan lisäksi paitsi hoitaa hypertensiota myös vähentää proteinuriaa. Keskeisimpiin nefroottisen oireyhtymän aiheuttaviin tulehduksellisiin glomerulustauteihin»minimal change» -glomerulonefriittiin, fokaaliseen glomeruloskleroosiin ja membranoosiin glomerulonefriittiin voidaan monesti vaikuttaa immunosuppressiivisilla lääkehoidoilla. Hoitotapaa valittaessa joudutaan kuitenkin punnitsemaan erilaisten mahdollisesti toksisten hoitojen etuja ja haittoja. Nefroottisen oireyhtymän ongelmat liittyvät tavalla tai toisella runsaaseen proteinuriaan, joka aiheutuu glomerulusten häiriintyneestä läpäisevyydestä. Tämä puolestaan johtaa hypoalbuminemiaan, turvotuksiin ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöihin (Falk ym. 2000). Oireyhtymässä erittyy virtsaan valkuaisaineita yleensä yli g vuorokaudessa (normalisoituna kehon pinta-alaan 1.73 m 2 ), mutta eritys saattaa olla vähäisempääkin, erityisesti vaikeassa hypoalbuminemiassa. Proteinuria voi koostua valtaosin albumiinista, kuten»minimal change» -glomerulonefriitissä, tai myös albumiinia suuremmista molekyyleistä. Seerumin albumiinipitoisuus on tyypillisesti alle 30 g/l, mutta se saattaa olla normaalikin, erityisesti runsaasti valkuaisia käyttävällä, lihaksikkaalla ja hyvin ravitulla miehellä. Nefroottisen oireyhtymän monet liitännäishäiriöt edellyttävät hoitoja, ja eräisiin oireyhtymän taustalla oleviin tulehduksellisiin glomerulustauteihin tehoavat immunosuppressiiviset lääkkeet. Seuraavassa tarkastellaan oireyhtymään liittyviä häiriöitä, niiden hoitoa sekä eräiden glomerulonefriittien hoitostrategioita. Aikuispotilaiden nefroottisen oireyhtymän aiheuttajat Nefroottisen oireyhtymän tavallisimmat aiheuttajat aikuisilla on esitetty taulukossa 1. Oireyhtymä liittyy nykyään useimmiten diabeettiseen nefropatiaan, mutta myös glomerulonefriitit ovat merkittävä aiheuttajaryhmä. Niiden jakautuma riippuu potilaan iästä (Orth ja Ritz 1998). Oireyhtymään liittyvien häiriöiden patofysiologia ja hoito Proteinuria ja turvotukset. Nefroottiseen oireyhtymään liittyvä runsas proteinuria aiheutuu glomeruluksen kapillaariseinämän sähkövarauk- Duodecim 2000; 116:

2 Taulukko 1. Aikuisten nefroottisen oireyhtymän aiheuttajia. Glomerulonefriitit Membranoosi glomerulonefriitti»minimal change»-glomerulonefriitti Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti Harvinaisempia syitä IgA-nefropatia (ja Henoch Schönleinin purppura) Systeeminen lupus erythematosus Systeemiset vaskuliittit Diabeettinen nefropatia Amyloidoosi Muita aiheuttajia Multippeli myelooma, Waldenströmin makroglobulinemia Kevytketjukertymätauti Fibrillaarinen glomerulopatia Raskaustoksemia Munuaissiirteen krooninen hyljintä Infektiot, mm. malaria, toksoplasmoosi, filariaasi, skistosomiaasi Käärmeenmyrkyt, ampiaisen pisto seen tai kokoon liittyvän esteen vauriosta (Glassock 1991). Kapillaarikeräsen tyvikalvon anioniset glykosaminoglykaanit pitävät yllä negatiivista sähkövarausta, joka estää yleensä tehokkaasti pienten positiivisesti varautuneiden proteiinien pääsyn tyvikalvon läpi. On arveltu, että tämän varauksen menetyksestä aiheutuu»minimal change» -glomerulonefriitissä massiivinen, lähinnä albumiinista koostuva selektiivinen proteinuria. Tyvikalvon monimutkaisen hienorakenteen häiriön on puolestaan esitetty aiheuttavan esimerkiksi membranoosissa glomerulonefriitissä havaitun epäselektiivisen proteinurian. Useissa glomerulustaudeissa proteinurian synty kytkeytyy ilmeisesti kumpaankin mekanismiin (Ala-Houhala ym. 1987). Lisäksi siihen voinee vaikuttaa glomeruluksen epiteelisolujen vaurioituminen. Seerumin albumiinipitoisuus korreloi kohtalaisen hyvin proteiininerityksen määrään, joskin tästä on monia poikkeuksia. Koska interstitiaalisen kudoksen albumiinipitoisuus vähenee jopa enemmän kuin seerumin, hypoalbuminemian voimakkuus ei kuvasta hyvin seerumin ja kudosten välistä onkoottisen paineen eroa. Tämä ilmiö suojaa ilmeisesti veritilavuuden liialliselta pienenemiseltä nefroottisessa oireyhtymässä ja selittää sen, miksi kohtalaisen vaikeassakaan hypoalbuminemiassa ei välttämättä esiinny runsaita turvotuksia (Glassock ym. 1991, Falk ym. 2000). Kun nesteen virtaus verisuonista interstitiaaliseen tilaan ylittää lymfan virtauksen, nestettä alkaa kertyä kudoksiin. Nefroottiselle oireyhtymälle tyypillisen natriumkertymän arveltiin aiemmin aiheutuvan suonensisäisen nestemäärän vähentymisen käynnistämistä suojamekanismeista, kuten reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoitumisesta. Plasman tilavuus ei kuitenkaan ole yleensä vähentynyt, ja esimerkiksi eteispeptidin (ANP) pitoisuus on usein suurentunut, mikä sopii pikemminkin hypervolemiaan (Plum ym. 1996). Lisäksi nefroottisen oireyhtymän uusiessa natriumin kertyminen näyttää edeltävän massiivista proteinuriaa ja hypoalbuminemiaa (Vande Walle ym. 1995). Siten natriumin kertymä liittynee johonkin, toistaiseksi tunnistamattomaan munuaisten sisäiseen tekijään, joka aiheuttaa natriumin lisääntyneen reabsorption distaalisessa nefronissa. Tähän liittyy myös vähentynyt natriureettinen vaste ANP:hen (Perico ym. 1989). Turvotuksen hallitsemiseksi kannattaa nesteiden ja natriumin saantia rajoittaa (tavoite 3 g NaCl / vrk). Lisäksi on hyvä muistaa, että lepoasento lisää diureesia (Glassock ym. 1991). Hoidon kulmakiviä ovat kuitenkin diureetit, joiden käytöstä on äskettäin ilmestynyt hyvä yleiskatsaus (Brater 1998). Ns. loop-diureetit salpaavat natrium-kalium-kloridikuljetuksen Henlen lingon nousevassa osassa, tiatsidit puolestaan salpaavat natrium-kloridikuljetuksen ja siten vähentävät natriumin takaisin imeytymistä distaalisessa nefronissa. Diureetit saavuttavat vaikutuskohtansa tubuluksissa pääasiassa tubuluksen sisällä virtaavan nesteen kautta. Niiden erittyminen glomeruluksista huonontuu munuaisten toiminnan pettäessä. Lisäksi furosemidi sitoutuu tubuluksissa olevaan valkuaisaineeseen, joten lääkkeen annosta tulee suurentaa nefroottisessa oireyhtymässä ja munuaisten vajaatoiminnassa. Koska tiatsidien vaikutusaika on varsin pitkä, niitä voidaan yleensä antaa kerran päivässä. Furosemidin puoliintumisaika on sen sijaan tuntia, joten sitä on annettava useita kertoja päivässä rebound-ilmiöstä johtuvan natriumin kertymisen 2356 E. Honkanen

3 estämiseksi. Maksimaalinen natriureettinen vaste saavutetaan mg:n laskimonsisäisellä kerta-annoksella. Furosemidilääkitys kannattaa aloittaa mg:n oraalisin kerta-annoksin (laskimonsisäiset annokset ovat puolet tästä). Lääkettä annetaan 2 4 kertaa päivässä, ja sen annosta lisätään vasteen mukaan. Suurin laskimonsisäinen kerta-annos on mg (munuaisten vajaatoiminnassa jopa yli 200 mg). Suurten annosten aiheuttama tinnitus voidaan välttää antamalla lääke minuutin infuusiona. Mikäli vaste on huono, voidaan tehon parantamiseksi ja hoidon yksinkertaistamiseksi siirtyä jatkuvaan laskimonsisäiseen hoitoon (10 40 mg furosemidia tunnissa). Toinen tapa lisätä diureetin tehoa on yhdistää furosemidiin tiatsidi. Yhdistelmähoidossa on käytetty usein metolatsonia, mutta muut tiatsidit vaikuttavat yhtä hyvin. Munuaisten toimiessa normaalisti hydroklooritiatsidin annos on mg/vrk, mutta annosta voidaan lisätä tarvittaessa jopa määrään 200 mg/vrk, mikäli glomerulusfiltraatio on alle 20 ml minuutissa. Diureetin tehoa saattaa lisätä myös albumiinin infuusio. Tätä voidaan kokeilla vaikeassa hypoalbuminemiassa (seerumin albumiinipitoisuus alle 20 g/l). Olemme käyttäneet»furosemidi-albumiinicocktailia», jossa annetaan ensin mg furosemidia laskimoon ja sen jälkeen infusoidaan tunnin aikana 100 ml 20-prosenttista albumiinia, minkä jälkeen annetaan vielä mg furosemidia laskimoon. Kokemuksemme mukaan yhdistelmähoidosta on usein apua ja näin voidaan välttää pelkän albumiinin infuusioon liittyvä hypervolemian ja keuhkoödeeman vaara. Yhdistelmän käyttö on kuitenkin kiistanalaista (Akcicek ym. 1995). Turvotusten liian nopeaa vähentämistä tulee välttää hypovolemian, hemokonsentraation ja tromboemboliavaaran takia. Yleensä riittää, että paino laskee kg päivässä. Mikäli edellä kuvatut hoidot eivät johda suotuisaan tulokseen, voidaan nestettä poistaa ultrafiltroimalla sitä hemodialyysissä tai jatkuvissa filtraatioissa käytetyillä laitteilla. Nefroottiseen oireyhtymään liittyvä munuaisten akuutti vajaatoiminta. Mikäli proteinuria on massiivista ja seerumin albumiinipitoisuus on huomattavasti vähentynyt, potilas saattaa päätyä hypovolemiaan. Kliinisiä viitteitä siitä ovat ortostaattinen hypotensio, takykardia, vatsakivut, ripuli ja oliguria (Orth ja Ritz 1998). Tämä saattaa puolestaan johtaa glomerulusfiltraation romahdukseen ja munuaisten akuuttiin vajaatoimintaan. Hoitona on albumiinin tai muun tilavuutta lisäävän aineen infuusio. Kuten jo edellä todettiin, hypovolemia on kuitenkin harvinaista. Munuaisten toiminnan heikkenemisen syitä voivat nefroottisessa oireyhtymässä olla glomerulusten epiteelisolujen vaurio, distaalisten tubulusten tukkeutuminen sinne kertyneiden lieriöiden ja interstitiaalisen turvotuksen aiheuttaman paineen vuoksi. Nämä tekijät voivat aiheuttaa akuutin tubulusnekroosin (Smith ja Hayslett 1992). Tulehduskipulääkkeet kuten myös diureetit saattavat johtaa akuuttiin interstitiaaliseen nefriittiin, ja vajaatoiminnan syynä voi lisäksi olla munuaislaskimoiden tukos (Glassock ym. 1991). Tromboemboliset komplikaatiot (syvä laskimotukos, keuhkoembolia ja munuaislaskimoiden tukos) uhkaavat nefrooottista oireyhtymää sairastavaa lukuisista syistä (Orth ja Ritz 1998). Eräiden koagulaatiota suosivien tekijöiden (fibrinogeeni, tekijät V ja VIII) pitoisuus on lisääntynyt ja hyytymistä estävän antitrombiini III:n pitoisuus vähentynyt. Myös fibrinolyyttisen järjestelmän toiminta on muuttunut (plasminogeenin pitoisuus on pienentynyt ja α 2 -antiplasmiinin pitoisuus lisääntynyt). Lisäksi trombosyyttien määrä on kasvanut ja toiminta muuttunut. Nesteenkertymä, hyperviskositeetti, endoteelin muuttunut toiminta ja glukokortikoidihoito saattavat myös vaikuttaa tromboositaipumukseen (Glassock ym. 1991, Falk ym. 2000). Tuntemattomista syistä tromboosin vaara ei ole erityisen suuri diabeettisessa nefropatiassa eikä»minimal change» -glomerulonefriitissä. Sen sijaan membranoosia glomerulonefriittiä sairastavilla riski näyttää olevan huomattava (Wagoner ym. 1985). Riskitapausten tunnistaminen on vaikeaa, mutta pientä seerumin albumiinipitoisuutta (alle 20 g/l) ja huomattavaa proteinuriaa (yli 10 g/vrk), antitrombiini III:n pientä pitoisuutta (alle 75 % normaalista) ja Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla 2357

4 muuta fibrinogeenipitoisuutta pidetään arveluttavina (Robert ym. 1987). Nämä saattavat oikeuttaa antikoagulantin profylaktiseen käyttöön membranoosissa glomerulonefriitissä. Muissa diagnoosiryhmissä hoito aloitetaan vasta komplikaatioiden ilmaannuttua. Lipidiaineenvaihdunnan häiriö. Nefroottiselle oireyhtymälle on tunnusomaista VLDL-, IDLja LDL-lipoproteiinien lisääntynyt pitoisuus. HDL:n pitoisuus on yleensä normaali tai vähentynyt ja Lp(a):n lisääntynyt (Aitio 1991, Orth ja Ritz 1998, Falk ym. 2000). Syinä häiriöihin lienevät lipoproteiinien liikatuotanto ja niiden häiriintynyt katabolia. Lisäksi häiriöiden on arveltu liittyvän plasman alentuneeseen onkoottiseen paineeseen sekä jonkin toistaiseksi tuntemattoman lipidiaineenvaihduntaa säätelevän aineen menetykseen erittymällä virtsaan. Dyslipidemia on epäilemättä kardiovaskulaaristen sairauksien merkittävä riskitekijä myös nefroottisessa oireyhtymässä, ja on syytä olettaa, että sen tehokkaalla hoidolla olisi merkitystä. Eläinkokeissa on myös osoitettu, että dyslipidemian hoito vaikuttaa edullisesti munuaistaudin etenemiseen (Keane ym. 1993). Siksi häiriöön kannattaa puuttua statiineilla. Vaikka itse oireyhtymän syytä ei voitaisi hoitaa, saattavat myös ACE:n estäjät vaikuttaa antiproteinuurisen tehonsa takia edullisesti lipidihäiriöön. Muita häiriöitä. IgG:n menetys virtsaan altistaa bakteeri-infektioille, minkä takia potilaille suositellaan pneumokokkirokotusta. D-vitamiinia kuljettavien valkuaisten menetyksen vuoksi on myös suositeltu 25-hydroksikolekalsiferolin ja kalsiumin antoa luuston suojaamiseksi (Falk ym. 2000). Lisäksi proteiinin pitkällinen menetys saattaa johtaa proteiinien ja energian puutteesta aiheutuvaan aliravitsemukseen. Potilaille ei kuitenkaan suositella runsaasti valkuaisaineita sisältävää ravintoa, koska tämä vain lisää proteinuriaa parantamatta veren valkuaistasapainoa. Mikäli potilaalla ei samanaikaisesti esiinny munuaisten vajaatoimintaa, suositellaan valkuaisaineiden määräksi yleensä noin 1.0 g/kg/vrk hyvänlaatuista valkuaisainetta ja energian saannin tulisi olla yli 35 kcal/kg/ vrk. Glomerulonefriittien hoitostrategioista Koska glomerulonefriittien syntymekanismit ovat vielä paljolti selvittämättä, ei näihin tauteihin yleensä ole parantavaa hoitoa (Honkanen 1995). Seuraavassa käsitellään aikuisten keskeisimpien nefroottiseen oireyhtymään johtavien glomerulonefriittien nykyhoitoa.»minimal change» -glomerulonefriitti. Vaikka»minimal change» -glomerulonefriitti onkin tyypillisesti lasten tauti, se aiheuttaa noin 20 % aikuisten nefroottisista glomerulonefriiteistä (Lewis 1988). Tauti on yhtä tavallinen miehillä ja naisilla, ja hematuriaa ja hypertensiota esiintyy ainakin 20 %:lla potilaista (Kobert ym. 1988). Taudille tunnusomaisesti valomikroskooppinen löydös on normaali tai lähes normaali (kuva 1), eikä immunofluoresenssitutkimuksessa todeta yleensä immuunikertymiä lukuun ottamatta satunnaisia IgM:n kertymiä. Elektronimikroskopiassa nähdään glomerulusten epiteelisolujen jalkalisäkkeiden yhteen sulautuminen. Glukokortikoidihoito johtaa yleensä taudin remissioon, mutta iäkkäällä potilaalla siihen päästään hitaammin, remissio voi jäädä osittaiseksi tai tauti saattaa osoittautua resistentiksi kortikosteroideille (Kobert ym. 1988). Toisaalta remissio on aikuisilla pitkäkestoisempi ja relapseja esiintyy harvemmin kuin lapsilla. Kliiniseltä kannalta tärkeää on se, että tauti saattaa kytkeytyä lymfoomiin ja tulehduskipulääkkeiden käyttöön. Eniten näyttöön perustuvaa tietoa on lasten»minimal change» -glomerulonefriitin hoidosta, ja siitä saatuja kokemuksia on sovellettu aikuisten taudin hoitoon (Bargman 1999). Näyttää siltä, että heti taudin toteamisvaiheessa on keskeistä tehokas ja riittävän pitkä hoito, koska relapsien määrä korreloi alkuvaiheen hoidon tehokkuuteen (Ponticelli ja Passerini 1994, Bargman 1999). Olemme käyttäneet kuvassa 2 esitettyä kortikosteroidin annostusta, jonka mukaan alkuannoksella jatketaan 4 6 viikkoa, jonka jälkeen siirrytään vuoropäivähoitoon pienenevin annoksin. Lääkityksen kokonaiskesto on noin 8 9 kuukautta. Pelättäessä lääkkeen sivuvaikutuksia voidaan käyttää metyyliprednisolo E. Honkanen

5 mg/kg Prednisoloniannos päivittäin joka toinen päivä Siirto vuoropäivähoitoon 6 viikon kuluttua Aika (kk) Kuva 2.»Minimal change»-glomerulonefriitin hoitokaavio (mukailtu Ponticellin ja Passerinin 1994 esittämästä). Kuva 1.»Minimal change»-glomerulonefriiti. Valomikroskopiakuva, PAS-värjäys. Glomeruluksen histologia on normaali. Suurennos x 300. nipulssihoitoa ja pieniannoksista oraalista lääkitystä (Imbasciati ym. 1985). Iäkkäille potilaille, joilla on kortikosteroidihoidon vasta-aiheita, suositellaan syklofosfamidia (2 mg/kg/vrk 8 12 viikkoa) (Ponticelli ja Passerini 1994). Pysyvään remissioon päästään %:lla aikuisista (Kobert ym. 1988, Bargman 1999). Muilla esiintyy satunnaisia tai useita relapseja. Hoitovaste säilyy kuitenkin yleensä muuttumattomana, eikä relapsien hoidon intensiteetti vaikuta seuraavien relapsien todennäköisyyteen. Relapsin hoidoksi suositellaan prednisolonia (1 mg/kg/vrk) siihen asti, kunnes proteinuria on ollut poissa kolme vuorokautta. Sen jälkeen lääkitystä annetaan vuoropäivin 0.75 mg/kg yhteensä neljän viikon ajan. Mikäli taudin relapseja esiintyy usein tai ne ilmenevät pian kortikosteroidilääkityksen lopettamisen tai vähentämisen jälkeen, suositellaan kahdeksan viikon syklofosfamidilääkitystä (2 mg/kg/vrk). Uutta hoitoa alkyloivilla aineilla ei suositella, vaan nefroosin uusiessa suositellaan siirtymistä syklosporiiniin. Sitä voidaan käyttää myös, mikäli syklofosfamidihoitoa pidetään vasta-aiheisena tai potilaalla on steroidiin reagoimaton tauti (Bargman 1999). Syklosporiinin käyttöä jatketaan 6 12 kuukautta remissioon pääsystä, minkä jälkeen annosta vähennetään vähitellen siten, että hoitoaika on kaikkiaan noin kaksi vuotta (Ponticelli ja Passerini 1994). Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS) on nefroottisen oireyhtymän syynä 5 15 %:lla potilaista, ja sitä todetaan kaikenikäisillä (Cameron 1996). Sille tunnusomaisia kliinisiä piirteitä ovat nefroottisen oireyhtymän ohella hypertensio ja usein etenevä, munuaisten vajaatoimintaan johtava kliininen kulku. FSGS:n histologian tyypillisiä piirteitä ovat osassa glomeruksia (»fokaalinen») havaittavat ja vain joissain glomerulusten osissa (»segmentaalinen») esiintyvät skleroottiset arpimuutokset (kuva 3). Varsinkin lapsilla taudin histologiaa saattaa hallita mesangiaalisten solujen lisääntyminen. Immunofluoresenssitutkimuksessa havaitaan yleensä mesangiaalisilla alueilla heikkoja IgM- ja C3-kertymiä (Cameron 1996). FSGS:n kaltaisia histologisia muutoksia todetaan monien glomerulustautien»sivutuotteina», mutta primaarisessa taudissa ei voida osoittaa mitään muuta syytä. Huonoon ennusteeseen viittaavat runsas proteinuria, munuaisten huo- Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla 2359

6 Taulukko 2. HYKS:n nefrologian klinikassa noudatettava fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoito-ohje, joka on mukailtu Burgessin ym. (1999) ja Meyrierin ym. (1999) esittämästä. Kortikosteroidihoito Metyyliprednisolonia 0.8 mg/kg/vrk (paino arvioituna ilman turvotuksia) Hoitoa jatketaan tällä annoksella 12 viikkoa Sen jälkeen annos on 0.4 mg/kg/vrk, 6 8 viikon ajan Sen jälkeen hoito lopetetaan asteittain 8 viikon kuluessa Hoitoa tulee jatkaa yhteensä vähintään 6 kk, ennen kuin tauti voidaan todeta resistentiksi kortikosteroideille Osteoporoosiprofylaksia (kalsium + D-vitamiini, estrogeeni ym.) on muistettava Kortikosteroideille resistentin tai steroidista riippuvan taudin hoito Syklosporiini A:ta (CyA) aluksi 3 mg/kg/vrk, minkä jälkeen annos säädetään siten, että B-CyA (spesifinen) on ng/l Hoidon tehon tulee käydä ilmi 4 kk:n kuluessa, muuten hoito lopetetaan Mikäli hoidosta on hyötyä, sitä jatketaan vähintään 12 kk, minkä jälkeen lääkitystä vähennetään asteittain (esim. 25 mg kuukaudessa) Kuva 3. Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi. Valomikroskopia, PASM-värjäys. Kuvassa näkyy segmentaalisesti skleroottinen alue sekä kapillaarisilmukan ja Bowmanin kapselin välinen kiinnike (nuolet). Suurennos x 185. nontunut toiminta, interstitiaalisen munuaiskudoksen vaurio ja immunosuppressiivisen hoidon huono teho. Kymmenen vuoden kuluttua taudin toteamisesta vain % selviää ilman dialyysihoitoa tai munuaisensiirtoa (Cameron 1996, Burgess 1999). Aiemmin FSGS katsottiin tyypillisesti kortikosteroideille resistentiksi taudiksi. Viime vuosina on kuitenkin havaittu, että riittävän pitkän hoidon ansiosta ainakin 40 % potilaista voi päästä remissioon (Burgess 1999). Tosin parantuminen saattaa viedä useita kuukausia, ja hoitoarviossa on ehdottomasti otettava huomioon lääkkeisiin mahdollisesti liittyvät haitat. Ellei vasta-aiheita ole, suositellaan ensisijaisesti kortikosteroideja (taulukko 2). Toissijaisena lääkkeenä tässä taudissa on syklosporiini (Burgess 1999, Meyrier 1999). FSGS uusii noin 30 %:lla munuaissiirteessä. Tämä viittaa kiertävään, todennäköisesti glomerulusten epiteelisoluja vaurioittavaan tekijään, johon sopii sekin, että heti taudin uusimisen jälkeen aloitetettu plasmanvaihtohoito saattaa johtaa proteinurian häviämiseen (Andresdottir ym. 1999). Membranoosi glomerulonefriitti (MGN) on tyypillinen immunologinen munuaistauti, jossa vasta-aineet tarttuvat glomeruluksissa oleviin tai sinne tulleisiin antigeeneihin. Se on keskeisin nefroottiseen oireyhtymään johtava primaarinen glomerulustauti: se aiheuttaa noin 40 % aikuisten tapauksista (Orth ja Ritz 1998). MGN saattaa kytkeytyä lukuisiin muihin tauteihin (mm. systeeminen lupus erythematosus, B- ja C-hepatiitti, kasvaintaudit, sarkoidoosi) ja lääkehoitoihin (kulta, D-penisillamiini), mutta noin 70 %:lla taudin syy on tuntematon (»idiopaattinen» MGN) (Honkanen 1987). Sille tunnusomaisia morfologisia piirteitä ovat valomikroskooppitutkimuksessa havaittava glomerulusten tyvikalvojen rakkulaisuus, harjamaiset ulokkeet (»projektiot») ja taudin edetessä tyvikalvon paksuuntuminen (kuva 4A). Immunofluoresenssissa nähdään rakeisia IgG:n ja yleensä C3:n kerty E. Honkanen

7 A Kuva 4. Membranoosi glomerulonefriitti. A) Valomikroskopia, PASM-värjäys. Tyvikalvoilla näkyy rakkulaisuutta ja kampamaisia piikkejä (»projektiot») (nuolet). Suurennos x 460. B) Immunofluoresenssikuva anti-igg-seerumilla värjätyssä jääleikkeessä nähdään IgG:n rakeisia kertymiä pitkin glomerulusten kapillaarien tyvikalvoja merkkeinä immuunikertymistä. Suurennos x 300. B miä pitkin glomerulusten tyvikalvoja (kuva 4B). Elektronimikroskopiassa puolestaan todetaan taudin varhaisessa vaiheessa epiteelisolun alaisia ja myöhemmin tyvikalvoon työntyviä immuunikertymiä. MGN johtaa useimmiten nefroottiseen oireyhtymään, mutta osalla potilaista löydöksenä on vähäisempi, jatkuva proteinuria. Taudin kliininen kulku vaihtelee huomattavasti potilaasta toiseen (Honkanen ym. 1994). Lukuisten tutkimusten mukaan munuaisten vajaatoiminta kehittyy noin 25 %:lle potilaista; muilla tauti joko paranee itsestään tai proteinuria vähenee siten, että nefroottista oireyhtymää ei enää ole (Muirhead 1999). Tästä vaihtelevuudesta aiheutuu myös hoidollinen pulma: miten voimme tunnistaa ja hoitaa ajoissa ne tapaukset, joissa tauti jatkuu ja johtaa munuaisten vajaatoimintaan, ja toisaalta jättää hoidotta ne potilaat, jotka paranevat itsestään. Huonoon ennusteeseen viittaavat diagnoosin aikaan todettava munaisten vajaatoiminta, huomattavan runsas proteinuria (yli 10 g vuorokaudessa) sekä munuaisbiopsiassa todettavat runsaat interstitiaaliset muutokset sekä glomerulusten skleroosi. Näyttää siltä, että mikäli proteiinineritys jatkuu runsaana 6 12 kuukautta tai ilmenee merkkejä munuaisten toiminnan heikkenenemisestä, etenevän munuaistaudin riski on suuri ja siten on perusteltua aloittaa immunosuppressiivinen hoito (Honkanen ym. 1994, Cattran ym. 1997). Mielipiteet MGN:n ihanteellisesta hoidosta vaihtelevat (Muirhead 1999). Pelkkä suun kautta nautittava kortikosteroidi on tehoton. Oman kokemuksemme mukaan kuitenkin laskimonsisäinen pulssihoito metyyliprednisolonilla ja Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla 2361

8 sitä seuraava oraalinen lääkitys on usein hyödyksi. Mikäli sitä ei voida käyttää tai se osoittautuu tehottomaksi, ovat tarjolla sytotoksiset lääkkeet ja syklosporiini. Sekä klorambusiili että syklofosfamidi ovat tehokkaita; syklofosfamidi aiheuttaa näistä vähemmän sivuvaikutuksia (Muirhead 1999). Oma hoitokäytäntömme on esitetty taulukossa 3. Mitä muita mahdollisuuksia on proteinurian vähentämiseen? Koska runsaan proteinurian syyhyn ei useinkaan voida vaikuttaa tehokkaasti, joudutaan punnitsemaan muita vaihtoehtoja proteiininerityksen hillitsemiseen. Kuten jo edellä on todettu, proteinuria johtaa moniin haitallisiin häiriöihin ja se on munuaisten toiminnan heikkenemisen itsenäinen riskitekijä (Orth ja Ritz 1998). ACE:n estäjien antiproteinuurisesta vaikutuksesta ja munuaisia suojaavasta tehosta on vakuuttavaa näyttöä (Lewis ym. 1993, The Ginsen Group 1997), ja niiden käyttöä on harkittava jopa normotensiivisillä potilailla. Vaikka lääkkeiden vaikutus verenpaineeseen ilmenee nopeasti, paras antiproteinuurinen teho ilmenee vasta noin kuukaudessa. Se riippuu lisäksi natriumtasapainosta, joten suolan saannin rajoittaminen ja diureetit ovat tässäkin suhteessa hyödyksi (Orth ja Ritz 1998). On mahdollista, että parhaan tehon saavuttamiseksi ACE:n estäjään kannattaa yhdistää angiotensiini II -reseptoriantagonisti (Ruilope 1999). Dihydropyridiiniä sisältämättömät kalsiuminestäjät diltiatseemi ja verapamiili vähentävät myös proteinuriaa, ja ne ovat siten hyödyllisiä erityisesti hypertensiivisten potilaiden hoidossa (Tarif ja Bakris 1997). Pitkään on tiedetty, että steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet vähentävät hemodynaamisten vaikutustensa ansiosta proteinuriaa (Otrh ja Ritz 1998). Lääkkeiden sivuvaikutusten etenkin munuaisten toiminnan heikkenemisen riskin takia niitä on käytettävä erityisen varovasti. Mikäli kuitenkin nefroottinen oireyhtymä on henkeä uhkaava, tulee harkittavaksi»kemiallinen nefrektomia», jolloin näiden lääkkeiden sekä ACE:n estäjien yhdistelmällä voidaan tarkoituksellisesti heikentää munuais- Taulukko 3. Membranoosin glomerulonefriiitin hoito HYKS:n nefrologian klinikassa noudatettavan käytännön ja Muirheadin ym. (1999) suositusten mukaan. Pulssihoito metyyliprednisolonilla Kolmena perättäisenä päivänä metyyliprednisolonia 1.0 g suoneen Sen jälkeen: metyyliprednisolonia 80 mg joka toinen päivä suun kautta. Annosta vähennetään kuukauden välein ( mg joka toinen päivä) Kokonaishoitoaika on 8 kk Osteoporoosiprofylaksia (kalsium + D-vitamiini, estrogeeni jne.) on muistettava. tai Syklofosfamidi Annos mg/kg/vrk suun kautta 6 kuukauden ajan Hoitoon liitetään vuoropäivinä kortikosteroidi ensimmäisten kuukausien aikana tai Syklosporiini (CyA) Alkuannos 3 mg/kg/vrk; säädetään siten, että koko veren B-CyA (spesifinen) on ng/l Hoitoa jatketaan ainakin 3 4 kk; mikäli havaitaan vaste, lääkitystä jatketaan edelleen 12 kk ja lopetetaan sitten hitaasti (esim. 25 mg/kk) Hoitoon voidaaan liittää vuoropäivinä kortikosteroidi, mutta sen anto lopetetaan, kun hoitovaste on nähtävissä ten toimintaa ja samalla päästä eroon proteinuriasta. Lopuksi Nefroottista oireyhtymää sairastavat potilaat kuuluvat erikoissairaanhoidon arvioon, jolloin joudutaan pohtimaan paitsi diagnostisia vaihtoehtoja myös hoidon monia näkökohtia. Hoidon suunnittelu ja sen tehon arviointi perustuvat yleensä munuaisbiopsiaan. Moniin nefroottisen oireyhtymän aiheuttajiin ei ole tehokasta hoitoa, jolloin hoidon kulmakiviä ovat diureettien optimoitu käyttö, rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden hoito sekä proteinurian vähentäminen. Eräisiin immunologisiin glomerulustauteihin on käytettävissä tehokas mutta myös mahdollisesti sivuvaikutuksiin johtava hoito. Siksi hoitovaihtoehdot tulee punnita yksilöllisesti. * * * Kiitän dosentti Tom Törnrothia, joka luovutti käyttööni artikkelin histopatologiset kuvat E. Honkanen

9 Kirjallisuutta Aitio M-L. Munuaissairauksiin liittyvä hyperlipidemia ja sen hoito. Duodecim 1991:107: Akcicek F, Yalniz T, Basci A, Ok E, Dorhout Mees EJ. Diuretic effect of furosemide in patients with nephrotic syndrome: is it potentiated by intravenous albumin? BMJ 1995;310: Ala-Houhala I, Pasternack A. Fractional dextran and protein clearances in glomerulonephritis and diabetic nephropathy. Clin Science 1987;72: Andresdottir MB, Ajubi A, Croockewit S, Assmann KJM, Hilbrands LB, Wetzels JFM. Recurrent focal segmental glomerulosclerosis: natural course and treatment with plasma exchange. Nephrol Dial Transplant 1999;14: Bargman JM. Management of minimal change lesion glomerulonephritis: evidence based recommendations. Kidney Int 1999;55:(Suppl 70)S-3 S-16. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998;339: Burgess E. Management of focal segmental glomerulosclersosis: evidence-based recommendations. Kidney Int 1999;55(Suppl.70):S- 26 S-32 Cameron JS. The enigma of focal glomerulosclerosis. Kidney Int 1996;50 (Suppl 57):S-119 S-131. Cattran DC, Greenwood CMT, Pei Y, Ponticelli C, Passerini P, Honkanen E. Validation of a predictive model of idiopathic membranous nephropathy: its clinical and research implications. Kidney Int 1997;51: Falk DR, Jennette JC, Nachman PH. Primary glomerular disease. Kirjassa: Brenner BM, toim. The Kidney, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2000: The Gisen Group. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349: Glassock RJ, Adler SG, Ward HJ, Cohen AH. Primary glomerular diseases. Kirjassa: Brenner BM, Rector FC, toim. The kidney, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1991:s Honkanen E. Membranous glomerulonephtitis. A clinical, morphological, and experimental study. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, s. 1 68, Honkanen E, Törnroth T, Grönhagen-Riska C, Sankila R. Long-term survival in idiopathic membranous glomerulonephritis: can the course be clinically predicted? Clin Nephrol 1994;41: Honkanen E. Glomerulonefriiittien syntymekanismit. Duodecim 1995; 111: Imbasciati E, Gusmano R, Edefonti A. Controlled trial of methylprednisolone pulses and low dose oral prednisolone for the minimal change nephrotic syndrome. BMJ 1985;291: Keane WF, Kasiske BL, O Donnel MP, Kim Y. Hypertension, hyperlipidemia, and renal damage. Am J Kidney Dis 1993:21: Kobert SM, Schwartz MM, Lewis EJ. Minimal change glomerulonephty of adulthood. Am J Nephrol 1988;8: Lewis EJ. Management of the nephrotic syndrome in adults. Kirjassa: Cameron JS, Glassock RJ, toim. The nephrotic syndrome. New York: Marcel Dekker, 1988: s Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD, for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329: Meyrier A. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):74 8. Muirhead N. Management of idiopathic membranous nephropathy: evidence-based recommendations. Kidney Int 1999(Suppl 70):S-47 S-55. Orth SR, Ritz E. The nephrotic syndrome. N Engl J Med 1998;338: Perico N, Dalaini F, Lupini C, ym. Blunted excretory response to atrial natriuretic peptide in experimental nephritis. Kidney Int 1989; 36: Plum J, Mirzaian Y, Grabensee B. Atrial natriuretic peptide, sodium retention, and proteinuria in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1996;11: Ponticelli C, Passerini P. Treatment of the nephrotic syndrome associated with primary glomerulonephritis. Kidney Int 1994;46: Robert A, Olmer M, Sampol J, Gugliotta JE, Casanova P. Clinical correlation between hypercoagulability and thrombo-embolic phenomena. Kidney Int 1987;31: Ruilope LM. Is it wise to combine an ACE inhibitor and an angiotensin receptor antagonist? Nephrol Dial Transplant 1999;14: Smith JD, Hayelett JP. Reversible renal failure in the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1992;19: Tarif N, Bakris GL. Preservation of renal function: the spectrum of effects by calcium channel blockers. Nephrol Dial Transplant 1997;12: Vande Walle JG, Donckerwolcke RAMG, van Isselt JW, Derkx FHM, Joles JA, Koomas HA. Volume regulation in children with early relapse of minumal-change nephrosis with or without hypovolaemic symptoms. Lancet 1995;346: Wagoner RD, Stanson AW, Holley KE, W inter CS. Renal vein thrombosis in idiopathic membranous glomerulopathy and nephrotic syndrome: incidence and significance. Kidney Int 1985;23: EERO HONKANEN, dosentti, ylilääkäri eero.honkanen@hus.fi HYKS, sisätaudit, nefrologian klinikka Kasarmikatu Helsinki Mitä opin 1. Nefroottisen oireyhtymän a) tavallisin aiheuttaja on diabeettinen nefropatia b) immunosuppressiivinen hoito johtaa pysyvään remissioon noin 80 %:lla»minimal change» -glomerulonefriittiä sairastavista c) aiheuttajista membranoosi glomerulonefriitti voi liittyä syöpätauteihin d) hoidossa kannattaa lisätä valkuaisaineiden saantia ravinnosta jatkuu seuraavalla sivulla Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla 2363

10 2. Diureettihoidossa a) kannattaa yleensä käyttää furosemidia kerran päivässä hoidon yksinkertaistamiseksi b) voidaan furosemidiin yhdistää tiatsididiureetti c) pyritään turvotusten nopeaan poistoon ja painon laskuun d) furosemidin kerta-annokset voivat olla yli 200 mg, mikäli potilaalla esiintyy myös munuaisten vajaatoimintaa 3. Nefrooottisen oireyhtymän lipidihäiriössä a) HDL-kolesterolin pitoisuus on yleensä normaali tai pienentynyt b) Lp(a)-pitoisuus on lisääntynyt c) ei ole apua ACE:n estäjistä d) on yleensä syytä käyttää statiineja 4. Antiproteinuurisessa hoidossa a) kannattaa suosia nifedipiinin tyyppisiä kaksiuminestäjiä b) voidaan käyttää ACE:n tai AII-reseptorin salpaajia tai molempia c) teho ei ilmaannu heti d) kannattaa hoidon tehostamiseksi lisätä hieman suolan saantia Oikeat vastaukset sivulla