Johanna Miettinen, Kari Ylitalo ja Heikki Huikuri KATSAUS Tulehdusreaktio sydänsairauksissa Tulehdusreaktiolla on merkittävä osuus useiden sydänsairauksien patofysiologiassa. Sydänlihastulehduksessa ja sydäninfarktissa tulehdusreaktio on keskeinen osa paranemisprosessia, mutta hallitsemattomana se voi johtaa sydänlihaksen vaurioitumiseen. Erilaisten tulehdusmerkkiaineiden, kuten sytokiinien ja C-reaktiivisen proteiinin, on havaittu liittyvän sydämen vajaatoimintaan, sepelvaltimotaudin kehittymiseen, sydäninfarktiin johtavan ateroomaplakin repeämiseen ja jopa rytmihäiriöiden ennen kaikkea eteisvärinän ilmaantumiseen ja näiden sairauksien ennusteeseen. Tulehdusreaktion lopulliseen taudinkuvaan yhdistävää mekanismia ei useimmissa sairauksissa vielä täysin tunneta, mutta proinflammatoristen sytokiinien tiedetään edistävän myosyyttien apoptoosia. Tiiviin tutkimustyön kohteena ovat myös proinflammatoristen sytokiinien estäjien ja säätelijöiden käyttö lääkkeenä sekä jo käytössä olevien anti-inflammatorisesti vaikuttavien lääkkeiden kuten statiinien käyttö eri sydänsairauksien hoidossa. Tulehdus on elimistössä infektiota tai kudosvauriota vastaan kohdistuva puolustusreaktio, joka kuitenkin lähes aina johtaa myös kudoksen vahingoittumiseen. Sydänlihas ei kestä tulehduksen aiheuttamaa rasitusta kovinkaan hyvin anatomiansa, toimintansa ja huonon uusiutuvuutensa vuoksi. Tulehdus on osallisena monissa täysin erilaisissa sydämen sairauksissa (taulukko). Tieto tulehduksen vaikutus- ja säätelymekanismien toiminnasta eri sydänsairauksien patofysiologiassa voi tarjota mahdollisuuden riskipotilaiden löytämiseen ja yhä tehokkaampien hoitojen kehittelyyn. Sepelvaltimotauti Tulehdusprosessilla on merkittävä osuus sepelvaltimoiden ateroskleroottisen plakin muodostumisessa ja sydäninfarktin aiheuttavassa plakin kulumisessa ja repeämisessä (kuva 1). Käsittelemme tässä yhteydessä vain keskeisimpiä tekijöitä, jotka liittyvät tulehdusprosessiin ateroskleroosissa. Plakin muodostumisessa merkittävässä osassa olevaan LDL-hiukkasten kertymiseen vaikuttavat intimakerroksen paksuus ja sepelvaltimon hemodynaamiset ominaisuudet. Tulehdusprosessissa verisuonten seinämän soluista vapautuu superoksidianioneja, proteaaseja ja lipaaseja, jotka aikaansaavat LDL-hiukkasten hapettumisen. Tämän hapettumisen ajatellaan tapahtuvan erityisesti tulehtuneissa suonen osissa. LDL-hiukkasten hapettuminen kiihdyttää puolestaan tulehdusprosessia edelleen, kun hapettuneet LDL-hiukkaset lisäävät endoteelisolujen adheesiomolekyylien eritystä ja inflammatoristen geenien aktivaatiota (Pentikäinen ym. 2000, Hansson ym. 2006, Tousoulis ym. 2007). Proinflammatorisilla sytokiineilla on tärkeä säätelytehtävä jo aterooman muodostumisen Taulukko. Sydämen sairauksia, joissa tulehduksella on merkittävä osuus. Sepelvaltimotauti Sydäninfarkti Sydänsarkoidoosi Kardiomyopatiat (osa laajentavista kardiomyopatioista, oikean kammion arytmogeeninen dysplasia) Eteisvärinä Hengenvaaralliset kammioperäiset rytmihäiriöt 2085 Duodecim 2008;124:2085 92
KATSAUS A A Monosyytti, CRP Intimatila Vaahtosolu Erilaistuminen Kolesterolikertymä Jätereseptori Muokkaantunut Muokattu LDL LDL Hapettunut LDL Tollin kaltaiset reseptorit Inflammatoriset sytokiinit Kemokiinit Proteaasit Radikaalit BB Trombi Erytrosyytti Valtimon luumen CRP ndoteeli Intimatila esteroliertymä ori Proteaasit Trombosyytit Endoteeli Plakin sidekudoskatto Kollageenisäie Kollageenin hajotus ahtoolu DL Endoteeli Sidekudoskatto Lipidiydin MMP Elastiini Syöttösolu Apoptoottiset sileälihassolut T-lymfosyytti Tulehdussoluinfiltraatti Lipidiydin ne saavat aikaan tulehbalkuvaiheessa, koska Trombi Trombosyytit dussolujen vaelluksen intimatilaan vaikuttaerytrosyytti malla suoraan leukosyyttien toimintaan tai Valtimon säätelemällä erilaisten adheesiomolekyylien luumen ilmentymistä. Nämä monosyytit kerääntyvät CRP Endoteeli yhteen ja samalla ottavat sisäänsä kemiallisesti muokkautuneita lipidejä ja lipoproteiiplakin sidekudosneja. Monosyytit ja Kollageenin muuttuvat makrofageiksi katto hajotus edelleen vaahtosoluiksi, jotka Kollageenisäie aloittavat rasvakertymän MMP muodostuksen. Samaan aikaan myös muut tulehdussolut, kuten aktivoituelastiini Proteaasit neetsyöttöt-solut ja syöttösolut, siirtyvät paikalle solu ateroomaplakin syntyä. Verisuonen edistäen Apoptoottiset seinämän sileälihassolujen stimuloituminen sileälihassolut vahvistaa tulehdusvastetta niiden erittäessä yhdisteitä,t-lymfosyytti jotka houkuttelevat paikalle monotulehdussolusyyttejä (Pentikäinen ym. 2000, Hansson ym. infiltraatti Lipidiydin 2006, Tousoulis ym. 2007). Sepelvaltimon seinämään kertynyt atero skleroottinen plakki repeää helposti ja aiheuttaa tromboosin. Plakin rakenne määrää osaltaan repeämisherkkyyden. Myös aktiivinen tulehdusprosessi plakin sisällä edistää repeämistä. Epä stabiilien plakkien alueella olevien makrofagien pinnalla on Tollin kaltaisia reseptoreja, jotka aktivoituvat LDL:n hapettumistuotteiden tai muiden antigeenien vaikutuksesta ja saavat solut vapauttamaan sytokiineja, kemokiineja, proteaaseja sekä happi- ja typpiradikaaleja. en vapauttamat tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α) ja interleukiini 1 (IL-1) saavat aikaan IL-6:n tuotannon, joka puolestaan stimuloi CRP:n tuotantoa ja lisää plakkien epästabiiliutta muun muassa suurentamalla matriksin metalloproteinaasien määrää. Veren suuret TNF-α-, IL-6- ja CRP-pitoisuudet ovatkin yhteydessä sydäninfarktipotilaiden huonoon Kuva 1. Ateroskleroosiplakin muodostuminen ja repeäminen. A) Aterooman muodostumisen alkuvaiheessa verenkierrosta intiman tulehdusalueelle kulkeutuneet LDL-hiukkaset käyvät läpi kemiallisen muokkauksen ja hapettumisreaktion. Proinflammatoristen sytokiinien ohjaamana monosyyteistä erilaistuneet makrofagit ottavat sisäänsä näitä muokkaantuneita LDL-hiukkasia, jolloin muodostuu kolesterolipisaroiden täyttämiä vaahtosoluja. Intiman pohjakerrokseen juuttuneet LDL-hiukkaset muodostavat vähitellen suurenevan lipidiytimen, johon sen laidalla olevat kuolevat vaahtosolut mahdollisesti vapauttavat lisää lipidejä kolesterolipisaroistaan. Lipidiytimelle voi myöhemmin muodostua myös kollageenipitoinen sidekudoskatto. B) Ohueksi jäädessään fibroaterooman sidekudoskatto repeää helposti. Sidekudoskaton tulehdussoluinfiltraatin solut erittävät sytokiineja, proteaaseja ja happiradikaaleja, jotka yhdessä CRP:n kanssa lisäävät matriksin metalloproteinaasien (MMP) tuotantoa. MMP:t haurastuttavat sidekudoskattoa hajottamalla sen kollageenimatriksia. Lisäksi sytokiinit ja monosyyttejä houkutteleva kemotaktinen proteiini MCP-1 aiheuttavat sileälihassolujen apoptoosia ja estävät niiden kollageenituotantoa. Plakin repeämän aiheuttamaan vauriokohtaan kiinnittyneet verihiutaleet muodostavat verihyytymän, joka repeämän syvyyden mukaan voi ulottua jopa aterooman lipidiytimeen saakka. J. Miettinen ym.
ennusteeseen (Tousoulis ym. 2007). IL-6:n, TNF-α:n ja CRP:n suurentuneet pitoisuudet eivät ehkä yksinään ennusta sepelvaltimotapahtumien riskiä, vaan niiden kasvu liittyy luultavasti muihin sepelvaltimotaudin riskitekijöihin, kuten diabetekseen, verenpainetautiin ja hyperlipidemiaan (Sukhija ym. 2007). CRP on laajasti tutkittu akuutin vaiheen proteiini, jota syntyy maksassa proinflammatoristen sytokiinien ohjaamana. Sen on todettu olevan yksi parhaista merkkiaineista ennustamaan haitallisia sydäntapahtumia. CRP on helppo määrittää, ja sen vuorokausi- ja vuodenaikavaihtelu on vähäistä. CRP-määrityksissä voidaan myös tarpeen mukaan käyttää herkempää menetelmää (high sensitivity CRP, hscrp), jolloin myös pienet CRP-pitoisuudet saadaan tarkasti eroteltua. hscrp-määritystä voidaan käyttää muun muassa terveiden ihmisten sydän- ja verisuonisairauksien riskien arviointiin (Tousoulis ym. 2007). Myös IL-6:lla on suora yhteys aterogeneesiin. IL-6:n pitoisuus kuitenkin kasvaa myös subkliinisessä ateroskleroosissa, joten sen perusteella on vaikea erottaa vakavat tautitapaukset vähäoireisista. IL-6:n pitoisuudella on myös suuri vuorokausivaihtelu, mikä vaikeuttaa analyysitulosten tulkintaa (Tousoulis ym. 2007). Proinflammatorisista sytokiineista myös TNF-α on yhteydessä aterooman muodostumiseen. Sillä on kuitenkin lyhyt puoliintumisaika, eivätkä sen määritysmenetelmät ole levinneet vielä rutiinilaboratoriokäyttöön, koska TNF-α:n ennustearvosta sepelvaltimotaudissa on vasta vähän tietoa. Sepelvaltimotautia sairastavilla on kuitenkin todettu korkeampia TNF-α:n pitoisuuksia kuin terveillä verrokeilla (Mizia-Stec ym. 2002). Asetyylisalisyylihappoa lukuun ottamatta eisteroidisten anti-inflammatoristen lääkkeiden käyttöön näyttää liittyvän lisääntynyt sydäntapahtumien riski (Helin-Salmivaara ym. 2006). Suurilla annoksilla ja pitkään käytettynä myös kortikosteroideihin liittyy ateroskleroosia lisäävä vaikutus. Erityisesti reumapotilailla on lisääntynyt ateroskleroottisten tapahtumien riski, mikä johtunee systeemisen tulehduksen ateroskleroosia lisäävästä vaikutuksesta. Näillä potilailla pieniannoksinen kortikosteroidihoito voi vähentää ateroskleroosia. Ilmiötä on selitetty muun muassa sillä, että insuliiniresistenssin lisääntyminen on yksi kortikosteroidien aiheuttaman verisuonivaurion mekanismeista. Reumaan liittyy jo itsessään lisääntynyt insuliiniresistenssi, joka puolestaan on yhteydessä sytokiinivälitteiseen, systeemiseen tulehdustilaan. Muun muassa TNF-α voi lisätä insuliiniresistenssiä. Kun pieniannoksisella glukokortikoidihoidolla on sitten saatu aikaan systeemisen tulehdustilan paranemista, on myös insuliiniresistenssi vähentynyt (Davis ym. 2005). Statiineilla on merkittäviä anti-inflammatorisia ominaisuuksia, sillä ne muun muassa vähentävät T-lymfosyyttien aktivaatiota ja estävät inflammatoristen sytokiinien tuotantoa (Schieffer ja Drexler 2003). Useiden tutkimusten perusteella tiedetään, että ne myös vähentävät CRP-pitoisuuksia, ja PROVE IT-TIMI 22 tutkimuksessa statiinihoidolla aikaansaatu CRP:n lasku paransi potilaiden ennustetta LDL-pitoisuudesta riippumatta. Onkin esitetty, että statiinihoidon tehon seuraamiseen tulisi käyttää kolesteroliarvon lisäksi CRP-arvoa (Ridker ym. 2005). Angiotensiini II lisää AT 1 -reseptorivälitteisesti tulehdusreaktiota lisäämällä vapaiden radikaalien tuotantoa ja transkriptiotekijä NF-κB:n välityksellä adheesiomolekyylien ja inflammatoristen sytokiinien tuotantoa. ACE:n estäjien ja angiotensiinireseptorin salpaajien on kliinisissä tutkimuksissa todettu vähentävän tulehduksellisten sytokiinien ja CRP:n pitoisuuksia (Dandona ym. 2007). HOPE- ja EUROPA-tutkimuksissa ACE:n estäjien on osoitettu vähentävän sydäntapahtumia myös potilailla, joilla ei ole verenpainetautia (Dagenais ym. 2006). Sydäninfarkti Sydäninfarktivaurio aiheuttaa sydänlihaskudoksessa tulehduksen. Pitkittyessään tulehdustila voi laajentaa infarktivauriota lisäämällä hallitsematonta solukuolemaa, nekroosia (kuva 2A). Tämä on todettu useissa kokeellisissa ja kliinisissä tutkimuksissa, joissa infarktialue on saatu pienenemään hillitsemällä nekroottiseen 2087 Tulehdusreaktio sydänsairauksissa
KATSAUS i- io A Akuutti infarktivaurio Sepelvaltimo Nekroottinen myosyytti Monosyytti B Infarktivaurion korjaus Angiogeneesi Hypertrofinen myosyytti Mekaaninen rasitus Oksidatiivinen rasitus Hypoksia Neutrofiili Iskeeminen myosyytti Neutrofiili Sydänlihas Sytokiiniaktivaatio IL-6 TNF- IL-1 IL-6 TNF- Kuva 2. Sytokiininerityksen käynnistyminen sydänlihaksen hapenpuutteen seurauksena ja sytokiinien vaikutus infarktivaurion syntyyn ja korjaukseen. A) Suora sydänlihaksen rasitus yhdistettynä iskeemiseen tilaan käynnistää proinflammatoristen sytokiinien kuten interleukiini 6:n (IL-6) ja tuumonekroositekijä alfan (TNF-α) erityksen. Tämä kiihdyttää myosyyttien nekroosia ja vähentää sydänlihaksen supistuskykyä. Sytokiinineritys voimistuu edelleen, kun makrofagit ja neutrofiilit vaeltavat tulehdusalueelle. B) Infarktivaurion korjauksessa tapahtuu sytokiinien aiheuttamaa matriksin metalloproteinaasien (MMP) ja niiden estäjien (TIMP) aktivaatiota, jolloin syntyy runsaasti kollageenia ja muodostuu arpikudosta. säätelevät myös infarktivaurion korjaukseen liittyvää tiettyjen solupopulaatioiden poistoa apoptoosin kautta ja verisuonien uudismuodostusta edistävien komponenttien kuten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja kantasolujen mobilisaatiota. IL-8 Apoptoottinen myosyytti Syöttösolu Endoteelisolu Endoteelisolu yöttölu Kollageenisynteesi TIMP MMP Kemokiinit, esim. IL-8 Kasvutekijät, esim.vegf Kollageenisäikeet B solukuolemaan Infarktivaurion korjaus liittyvää tulehdusta (Scarabelli ja Gottlieb Kollageeni-2004)synteesi tulehdusreaktio ja sytokiinien toimin- Sydäninfarktin jälkitilaan liittyvä Kollageenisäikeeta ovat TIMPkuitenkin olennaisia myös infarktivaurion MMP korjauksessa (kuva 2B). Läpivirtauksen palautumisen käynnistämän tulehdusreaktion Kemokiinit, rooli esim. IL-8korjausprosessissa on todettu monissa kokeellisissa Kasvutekijät, esim.vegf malleissa. Sisään virtaavat mononukleaari- ja syöttösolut Hypertrofinen järjestävät Apoptoottinen sydämen korjausprosessin myosyytti sytokiineja myosyytti ja kasvutekijöitä sisältävällä monimutkaisella mekanismilla (Frangogiannis Angiogeneesi ym. 2002). TNF-α ja IL-6 pystyvät säätelemään myosyyttien selviytymistä tai apoptoosia ja voimistamaan tulehdusvastetta. Apoptoosia tarvitaan muun muassa poistamaan hallitusti erilaisia solupopulaatioita korjauksen eri vaiheissa. Pidemmällä aikavälillä sytokiinit osallistuvat sydänkudoksen korjaukseen ja uudelleenmuokkaukseen (remodelling) aktivoimalla matriksin metalloproteinaaseja ja kollageenituotantoa sekä säätelemällä integriinituotantoa, angiogeneesiä ja kantasolujen mobilisaatiota (Nian ym. 2004). Kortikosteroidit ovat laajasti käytettyjä tulehdusta estäviä lääkkeitä, joiden tehoa on kokeiltu myös infarktin hoidossa. Kortikosteroidilääkityksen on todettu pienentävän infarktivaurion kokoa vaimentamalla tulehdusreaktiota. Infarktinjälkeisen kuolleisuuden vähentämisessä kortikosteroidit toimivat tehokkaimmin yhdistettynä muihin hoitomuotoihin. Sekä eläin- että kliinisissä kokeissa on havaittu kortikosteroidihoidolla olevan myös haittavaikutuksia, joista vakavimpia ovat olleet rytmihäiriöt ja puhjennut kammioaneurysma. Nämä riskit tulee tiedostaa suunniteltaessa tulehdusreaktion vaimentamista kortikosteroideilla, sillä sytokiinit ja muut tulehduksen välittäjäaineet toimivat infarktin alkuvaiheessa osana vaurion syntymekanismia mutta saattavat myös olla mukana tärkeissä korjaustehtävissä infarktivaurion parantumisvaiheessa. Kliinisiä steroidilääkekokeista on tehty toistaiseksi vain pienillä aineistoilla, joten näiden lääkkeiden riski-hyötysuhteesta tarvitaan vielä paljon lisää tutkimustietoa (Frangogiannis ym. 2002, Giugliano ym. 2003). Statiinien on useissa koe-eläintutkimuksissa havaittu pienentävän iskemia-reperfuusio- J. Miettinen ym.
vauriota. Mekanismiksi on esitetty lähinnä statiinien vaikutusta typpioksidin tuotantoon tai anti-inflammatorisia vaikutuksia (Wright ja Lefer 2005). Suuressa rekisteritutkimuksessa havaittiin statiinin käyttäjillä ja potilailla, joille aloitettiin statiinilääkitys 24 tunnin kuluessa infarktista, vähemmän infarktikomplikaatioita ja pienempi sairaalakuolleisuus kuin potilailla, joilla ei ollut statiinilääkitystä tai se keskeytettiin infarktin hoidon aikana (Fonarow ym. 2005). Satunnaistetun tutkimuksen antamaa tietoa statiinien suorasta sydäntä suojaavasta vaikutuksesta ei kuitenkaan ole. Myös ACE:n estäjillä on vakiintunut asema sydäninfarktin hoidossa, mutta on epäselvää, mikä osuus hoidon hyödystä johtuu niiden anti-inflammatorisista ominaisuuksista (Nian ym. 2004). Sydämen vajaatoiminta Sydämen vajaatoiminnassa todetaan usein systeeminen tulehdustila. Veren proinflammatoristen sytokiinien kuten TNF-α:n, IL-1:n, IL-6:n ja IL-8:n pitoisuuksien on todettu olevan kääntäen verrannollisia sydämen pumppauskykyyn ja vajaatoiminnan asteeseen (Yndestad ym. 2006). Proinflammatoriset sytokiinit edistävät sydänlihaksen uudelleenmuokkausta ja sitä kautta sydämen vajaatoiminnan kehittymistä aiheuttamalla sydänlihassolujen hypertrofiaa ja edistämällä solukuolemaa. Sytokiineista erityisesti TNF-α:n on todettu indusoivan myosyyttien apoptoosia. Siirtogeenisillä hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että TNF-α:n yliekspressio aiheuttaa nopeasti sydämen vajaatoimintaan johtavan laajentavan kardiomyopatian. TNF-α-reseptorin aktivoituminen voi johtaa yleensä joko kaspaasi 8:n aktivoitumiseen ja ohjelmoituneeseen solukuolemaan tai NF-κB-välitteiseen apoptoosilta suojaavien proteiinien synteesiin. Toisaalta NF-κB:n aktivoituminenkin voi ohjata solun apoptoosiin ja kaspaasi 8:n aktivoituminen saattaa tietyissä tilanteissa suojata apoptoosilta. Tämä toiminnallinen ristiriita on havaittu kokeellisissa eläinmalleissa, joissa on hypoksian jälkeen todettu NF-κB-aktivaation lisäävän angiogeneesiä, kun taas iskemian jälkeisen reperfuusion aikana NF-κB-aktivaatio on johtanut solukuolemaan. Apoptoosin lisäksi TNF-α edistää tulehdusta ja tulehdussolujen infiltraatiota sekä vaikuttaa kalsiumin käsittelyyn ja typpioksidin tuotantoon (Linde ym. 2007). Koska TNF-α:n lisääntyneen määrän ajatellaan olevan merkittävässä osassa sydämen vajaatoimintaan liittyvän kudosvaurion synnyssä, on TNF-α:aa pidetty potentiaalisena estolääkityksen kohteena. Viimeaikaiset tutkimukset anti- TNF-α-valmiste Erityisesti TNF-α:n on todettu indusoivan myosyyttien apoptoosia etanerseptilla ja ATTACH-koe infliksimabilla eivät kuitenkaan tuottaneet toivottuja tuloksia. Mitään kliinistä hyötyä ei ole saavutettu kummallakaan lääkkeellä, vaan päinvastoin ne näyttävät olevan haitallisia vajaatoimintapotilaille (Anker ja Coats 2002). Onkin ajateltu, että anti-tnf-α-valmisteet pienentävät pitoisuuden alle normaalin fysiologisen tason, jonka sydänlihassolut saattavat tarvita. Lisäksi sydämen vajaatoimintaan liittyvään tulehdusvasteeseen vaikuttavat TNF-α:n ohella myös muut sytokiinit, kuten IL-1 ja IL-6, ja vajaatoimintainen sydän tuottaa niitäkin runsaasti. IL-1 pystyy TNF-α:n tavoin aktivoimaan NF-κB-välitteisen proteiinisynteesin, joka lisää muun muassa IL-6:n tuotantoa. Sytokiiniverkoston monimuotoisuuden takia ei ole siis järkevää kohdistaa lääkehoitoa pelkästään yhden sytokiinin neutraloimiseen, vaan sen sijaan täytyisi pyrkiä hillitsemään sytokiinien ylituotantoa suoraan mrna-tasolla signalointimolekyylien kuten NF-κB:n estäjillä (Balakumar ja Singh 2006). Statiinien on todettu pienentävän CRP:n, TNF-α:n, IL-6:n, IL-8:n ja monien muiden tulehdusmerkkiaineiden pitoisuutta veressä sekä parantavan endoteelin toimintaa muun muassa typpioksidituotantoa lisäämällä. Endoteelin toiminnan parantumisen on lisäksi huomattu olevan riippumaton kolesterolipitoisuuden muutoksista. Sydäninfarktipotilailla ja akuutin sepelvaltimotautikohtauksen saaneilla statiinien on todettu vähentävän huomattavasti sy- 2089 Tulehdusreaktio sydänsairauksissa
KATSAUS 2090 dämen vajaatoiminnan kehittymisen riskiä (Lipinski ym. 2007). Sydämen vajaatoiminnasta jo kärsivilläkin statiinihoidot ovat vähentäneet sairauden pahenemisesta johtuvia sairaalakäyntejä, vaikka hoidolla ei ole ollut toivottua vaikutusta sydäninfarktien tai sydänkuolemien määrään (Kjekshus ym. 2007). Myös sydämen ei-iskeemistä vajaatoimintaa potevilla statiinien on todettu parantavan vasemman kammion toimintaa ja pienentävän proinflammatoristen ja pro-oksidatiivisten merkkiaineiden pitoisuuksia (Sola ym. 2006). Eteisvärinä Eteisvärinän patofysiologiassa vaikuttavat useat eri mekanismit. Histologiset tutkimukset sydämen biopsianäytteistä ovat osoittaneet, että tulehdusreaktio on vahvasti osallisena eteisvärinässä (Liu ym. 2007). Tulehduksen merkkiaineista ainakin CRP:n suurentuneen pitoisuuden tiedetään liittyvän eteisvärinän tulevaan kehittymiseen ja uusiutumiseen rytminsiirron jälkeen sekä siihen liittyvään esitromboottiseen tilaan. Lisäksi eteisvärinän kesto korreloi tulehduksen asteen kanssa (Aviles ym. 2003). CRP:n lisäksi adheesiomolekyyli E-selektiinin suuren pitoisuuden on todettu olevan yhteydessä eteisvärinän suureen uusiutumisriskiin rytminsiirron jälkeen. Sen sijaan esimerkiksi IL-6:n ja TNF-α:n pitoisuuksista on eri tutkimuksissa saatu ristiriitaisia tuloksia (Tveit ym. 2007). Vielä ei tiedetä, onko tulehdus eteisvärinälle altistava tapahtuma vai seurausta eteisvärinästä. Eteisvärinän aiheuttama epäsäännöllinen supistusrytmi saattaa johtaa myosyyttien kalsiumylimäärään ja joissakin tapauksissa apoptoosin käynnistymiseen. CRP:n tiedetään pystyvän tarttumaan apoptoottisiin myosyytteihin ja edistämään siten niiden fagosytoitumista. Tuhoutuneet myosyytit korvautuvat sydänlihaksessa usein sidekudoksella, ja tällä tavoin tulehdusreaktio saattaa olla osallisena eteisvärinään liittyvässä rakenteellisessa uudelleenmuokkauksessa (Aviles ym. 2003). Sydäninfarktipotilaillakin suurentunut CRP-pitoisuus liittyy eteisvärinäriskiin, mikä myös vahvistaa oletusta tulehduksen patogeneettisestä roolista. Tulehdusprosessia olisi kuitenkin parasta seurata yksittäisten mittausten sijasta ajan funktiona. Tähän mennessä on julkaistu vain yksi pieni tutkimus tulehdusmerkkiaineiden pitoisuuksien muutoksista eteisvärinäpotilailla eri ajankohtina rytminsiirron jälkeen. Tässä tutkimuksessa mitattiin verestä CRP- ja fibrinogeenipitoisuus sekä valkosolumäärä kolmena eri ajankohtana. Fibrinogeenipitoisuudet kasvoivat selvästi potilailla, joilla eteisvärinä uusiutui, mutta pysyivät tasaisena sinusrytmin säilyttäneillä. Lisäksi sinusrytmipotilailla CRP-arvot pienenivät ajan funktiona. Tulehdusmerkkiainearvojen vaihtelun mittauksella ennen ja jälkeen rytminsiirron voisi siis olla ennustearvoa sinusrytmin säilymisen suhteen (Liu ym. 2007). ACE:n estäjien ja angiotensiinireseptorin salpaajien on todettu vähentävän eteisvärinän esiintyvyyttä potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö tai korkea verenpaine. Tulehdusmerkkiainepitoisuuksien on havaittu pienenevän, minkä on oletettu johtuvan verisuonen seinämän angiotensiinivälitteisen tulehduksen vaimenemisesta. Tuoreessa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin angiotensiinireseptorin salpaajan kandesartaanin vaikutusta rytminsiirron läpikäyneisiin eteisvärinäpotilaisiin, ei lääkityillä potilailla kuitenkaan havaittu mitään eroa tulehdusmerkkiainepitoisuuksissa verrokkeihin nähden. Myöskään sinusrytmin säilyttäneiden ja uudelleen eteisvärinään sairastuneiden tulehdusmerkkiainepitoisuuksissa ei ollut eroa puolen vuoden kuluttua rytminsiirrosta. Tulos saattaa viitata siihen, että lyhytaikainen reniini-angiotensiinijärjestelmän esto ei vaikuta tulehdusreaktioon. On myös mahdollista, että sinusrytmin palautuksella ei ole vaikutusta tulehdusreaktioon (Tveit ym. 2007). Vasta julkaistun meta-analyysin mukaan myös statiineilla näyttää olevan merkitystä eteisvärinän ilmaantumiseen. Suurin hyöty niistä näyttää olevan eteisvärinän uusiutumisen estossa. Niiden todellisen kliinisen hyödyn osoittaminen vaatii kuitenkin vielä lisäselvityksiä (Fauchier ym. 2008). Tieto eteisvärinän tulehduksellisesta luonteesta on lisännyt kiinnostusta anti-inflammatorisiin lääkkeisiin eteisvärinän ehkäisyssä J. Miettinen ym.
ja hoidossa. Suomalaisessa tutkimuksessa todettiin vastikään, että suonensisäinen hydrokortisonilääkitys saattaa vähentää eteisvärinän esiintyvyyttä sydänleikkauksen jälkeen. Aineisto koostui ohitusleikkaus- ja läppäleikkauspotilaista, joilla ei aiemmin ollut esiintynyt eteisvärinää. Lisäksi CRP-arvojen havaittiin olevan hydrokortisonilla lääkityillä merkitsevästi pienempiä kuin verrokkipotilailla 1 3 päivän kuluttua leikkauksesta (Halonen ym. 2007). Samansuuntaisia tuloksia on saatu myös muutamissa aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa on käytetty metyyliprednisolonia, deksametasonia tai näiden yhdistelmää ohitusleikkauspotilaiden hoidossa ennen ja jälkeen leikkauksen (Halvorsen ym. 2003, Prasongsukarn ym. 2005). Mekanismia, jolla kortikosteroidit vähentävät leikkauksenjälkeistä eteisvärinää, ei kuitenkaan täysin tunneta. Kortikosteroidien tulehdusta estävien vaikutusten lisäksi näiden lääkkeiden uskotaan edistävän suun kautta otettujen lääkkeiden kuten beetasalpaajien absorptiota ja mahdollisesti siten vähentävän eteisvärinän esiintyvyyttä (Halonen ym. 2007). Kammioperäiset rytmihäiriöt 8 8 8 8 YDINASIAT Tulehdusreaktio on osallisena sepelvaltimotaudissa, sydämen vajaatoiminnassa, eteisvärinässä ja kammioperäisissä rytmihäiriöissä. Tieto tulehduksen vaikutus- ja säätelymekanismeista eri sydänsairauksissa voi tarjota mahdollisuuden riskipotilaiden löytämiseen ja tehokkaampien hoitojen kehittelyyn. Tulehduksen merkkiaineiden kuten sytokiinien ja CRP:n tiedetään olevan yhteydessä sydänpotilaiden ennusteeseen. Kortikosteroidit, statiinit, ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat pienentävät tulehduksenvälittäjäaineiden pitoisuuksia. Tulehdusreaktiolla on esitetty olevan merkitystä myös hengenvaarallisten kammioperäisten rytmihäiriöiden esiintymisessä. Suurella osalla rytmihäiriötahdistinpotilaista, jotka on elvytetty sydämen pysähdyksestä tai pitkäkestoisesta kammiotakykardiasta, on todettu suurentunut CRP-pitoisuus (De Sutter ym. 2006). Statiinihoidolla on vähennetty hengenvaarallisia rytmihäiriöitä rytmihäiriötahdistinpotilailla, ja tätä vaikutusta on selitetty statiinien antiinflammatorisilla ominaisuuksilla (De Sutter ym. 2000). Myös omega-3-rasvahappojen on todettu vähentävän sydänperäistä äkkikuolemaa. Rasvahappojen suotuisten ominaisuuksien on tässä yhteydessä tulkittu johtuvan niiden kyvystä vaikuttaa rytmihäiriöalttiuteen vaimentamalla tulehdusreaktiota (London ym. 2007). Lisäksi CRP:llä on todettu olevan yhteys autonomisen hermoston toimintaa kuvaaviin muuttujiin, kuten sydämen sykevaihteluun. Sympaattisen hermoston aktiivisuuden on esitetty lisäävän tulehdusreaktiota ja siten altistavan sydäntä rytmihäiriöille (Sajadieh ym. 2004). Lopuksi Kliiniset ja kokeelliset tutkimukset ovat tähän mennessä tarjonneet vasta alustavaa tietoa tulehdusreaktion syysuhteista erilaisissa sydänlihaksen sairaustiloissa ja rytmihäiriöiden synnyssä. Monen sydänsairauden molekyylitason mekanismeissa esimerkiksi tulehduksen signaalinvälityksen osalta riittääkin vielä selviteltävää. Sytokiinien tiedetään olevan tärkeässä osassa tulehdusreaktion käynnistämisessä ja ylläpidossa, ja sytokiinipitoisuuksien mittauksella tiedetään olevan ennustearvoa sydänpotilaita tutkittaessa. Rutiinikäyttöön eivät verestä tai kudosnäytteistä tehtävät yksittäisten sytokiinien määritykset ole kuitenkaan levinneet. Sytokiinipitoisuuksien määrityksen käyttöä diagnoostiikassa vaikeuttavat sytokiiniverkoston monimutkaisuus ja mahdollisuus toimia päinvastaisissa tehtävissä tulehduksen eri vaiheissa. Varmasti osittain tästä syystä sytokiinien estäjät eivät lääkekäytössä ole tuottaneet toivottuja tuloksia. Tulevaisuudessa uudet 2091 Tulehdusreaktio sydänsairauksissa
KATSAUS hoitostrategiat keskittyvätkin luultavasti laajempiin kokonaisuuksiin kuin yksittäisten sytokiinien estoon. Potentiaalisia kohteita löytyy esimerkiksi TNF-α:n synteesin estäjistä ku- ten anti-nf-κb-valmisteista, tai myosyyttien apoptoosin estäjistä. Myös vanhemmista lääkkeistä, kuten kortikosteroideista ja statiineista, saattaa löytyä apua tietyissä tapauksissa. JOHANNA MIETTINEN, FM KARI YLITALO, dosentti, erikoislääkäri HEIKKI HUIKURI, professori, ylilääkäri Oulun yliopiston sisätautiklinikka, kardiologinen osasto PL 5000, 90014 Oulun yliopisto Sidonnaisuudet: Ei ILMOITUSTA sidonnaisuuksista 2092 KIRJALLISUUTTA Anker SD, Coats AJ. How to recover from renaissance? The significance of the results of recover, renaissance, renewal and attach. Int J Cardiol 2002;86:123 30. Aviles RJ, Martin DO, Apperson- Hansen C, ym. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003;108:3006 10. Balakumar P, Singh M. Anti-tumour necrosis factor-alpha therapy in heart failure: future directions. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;99:391 7. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006;368:581 8. Dandona P, Dhindsa S, Ghanim H, Chaudhuri A. Angiotensin II and inflammation: the effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade. J Hum Hypertens 2007;21:20 7. Davis JM 3rd, Maradit-Kremers H, Gabriel SE. Use of low-dose glucocorticoids and the risk of cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid arthritis: what is the true direction of effect? J Rheumatol 2005;32:1856 62. De Sutter J, Tavernier R, De Bacquer D, ym. Coronary risk factors and inflammation in patients with coronary artery disease and internal cardioverter defibrillator implants. Int J Cardiol 2006;112:72 9. De Sutter J, Tavernier R, De Buyzere M, Jordaens L, De Backer G. Lipid lowering drugs and recurrences of life-threatening ventricular arrhythmias in high-risk patients. J Am Coll Cardiol 2000;36:766 72. Fauchier L, Pierre B, de Labriolle A, ym. Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2008;51:828 35. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, ym. National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol 2005;96:611 6. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovasc Res 2002;53:31 47. Giugliano GR, Giugliano RP, Gibson CM, Kuntz RE. Meta-analysis of corticosteroid treatment in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2003;91:1055 9. Halonen J, Halonen P, Järvinen O, ym. Corticosteroids for the prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:1562 7. Halvorsen P, Raeder J, White PF, ym. The effect of dexamethasone on side effects after coronary revascularization procedures. Anesth Analg 2003;96:1578 83. Hansson GK, Robertson AK, Söderberg- Nauclér C. Inflammation and atherosclerosis. Annu Rev Pathol 2006;1:297 329. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R, ym. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006;27:1657 63. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, ym. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248 61. Linde A, Mosier D, Blecha F, Melgarejo T. Innate immunity and inflammation new frontiers in comparative cardiovascular pathology. Cardiovasc Res 2007;73:26 36. Lipinski MJ, Abbate A, Fuster V, Vetrovec GW. Drug insight: statins for nonischemic heart failure-evidence and potential mechanisms. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:196 205. Liu T, Li G, Li L, Korantzopoulos P. Association between C-reactive protein and recurrence of atrial fibrillation after successful electrical cardioversion: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2007;49:1642 8. London B, Albert C, Anderson ME, ym. Omega-3 fatty acids and cardiac arrhythmias: prior studies and recommendations for future research: a report from the National Heart, Lung, and Blood Institute and Office Of Dietary Supplements Omega-3 Fatty Acids and their Role in Cardiac Arrhythmogenesis Workshop. Circulation 2007;116:e320 35. Mizia-Stec K, Mandecki T, Zahorska- Markiewicz B, ym. Selected cytokines and soluble forms of cytokine receptors in coronary artery disease. Eur J Intern Med 2002;13:115 22. Nian M, Lee P, Khaper N, Liu P. Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling. Circ Res 2004;94:1543 53. Pentikäinen MO, Oörni K, Ala-Korpela M, Kovanen PT. Modified LDL trigger of atherosclerosis and inflammation in the arterial intima. J Intern Med 2000;247:359 70. Prasongsukarn K, Abel JG, Jamieson WR, ym. The effects of steroids on the occurrence of postoperative atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting surgery: a prospective randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;130:93 8. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, ym. C- reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20 8. Sajadieh A, Nielsen OW, Rasmussen V, Hein HO, Abedini S, Hansen JF. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J 2004;25:363 70. Schieffer B, Drexler H. Role of 3-hydroxy- 3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors, and aspirin in anti-inflammatory and immunomodulatory treatment of cardiovascular diseases. Am J Cardiol 2003;91:12H 18H. Scarabelli TM, Gottlieb RA. Functional and clinical repercussions of myocyte apoptosis in the multifaceted damage by ischemia/reperfusion injury: old and new concepts after 10 years of contributions. Cell Death Differ 2004;11 Suppl 2:S144 52. Sola S, Mir MQ, Lerakis S, Tandon N, Khan BV. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;47:332 7. Sukhija R, Fahdi I, Garza L, ym. Inflammatory markers, angiographic severity of coronary artery disease, and patient outcome. Am J Cardiol 2007;99:879 84. Tousoulis D, Antoniades C, Stefanadis C. Assessing inflammatory status in cardiovascular disease. Heart 2007;93:1001 7. Tveit A, Seljeflot I, Grundvold I, Abdelnoor M, Smith P, Arnesen H. Effect of candesartan and various inflammatory markers on maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion for atrial fibrillation. Am J Cardiol 2007;99:1544 8. Wright DG, Lefer DJ. Statin mediated protection of the ischemic myocardium. Vascul Pharmacol 2005;42:265 70. Yndestad A, Damås JK, øie E, ym. Systemic inflammation in heart failure the whys and wherefores. Heart Fail Rev 2006;11:83 92.