Lääkehoito Vaihdevuosien hormonikorvaushoito sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä Aila Tiitinen ja Matti J. Tikkanen Vaihdevuosien jälkeinen hormonikorvaushoito yleistyy koko ajan. Tavallisimmin estrogeenihoito aloitetaan haitallisten klimakteeristen oireiden vuoksi. Kun harkitaan hoidon jatkoa, tärkeiksi tulevat tiedot estrogeenien terveyshyödyistä. Sepelvaltimotauti on vanhempien naisten yleisin kuolinsyy. Useissa seurantatutkimuksissa on osoitettu, että estrogeenihoito pienentää naisten vaaraa sairastua sepelvaltimotautiin. Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole voitu osoittaa, että progestiinin lisääminen vaarantaisi tätä terveyshyötyä. Estrogeeni suojaa valtimoita usealla mekanismilla, jotka ovat hyödyllinen lipidivaikutus, suora vaikutus verisuonen seinämään, edullinen vaikutus endoteelisolukon toimintaan sekä mahdollisesti insuliiniherkkyyden lisääntyminen. Nämä vaikutukset vaihtelevat estrogeenivalmisteiden, -annosten ja antotapojen mukaan. Viime vuonna julkaistussa ensimmäisessä satunnaistetussa hoitokokeilussa ei voitu kuitenkaan osoittaa, että estrogeeni-progestiinihoito estäisi uusia sydäntapahtumia jo sepelvaltimotautiin sairastuneilla naisilla. Vaihdevuodet ohittaneista naisista joka toinen sairastuu sepelvaltimotautiin ja kolmannes heistä myös kuolee siihen (Grady ym. 1992). Suomessakin sepelvaltimotauti on yli 50-vuotiaiden naisten tavallisin kuolinsyy (Kaaja ja Leinonen 1997). Viime vuosina eri vaaratekijöiden merkitystä naisten sairastumisriskissä on opittu paremmin ymmärtämään (Silberberg 1999). On ymmärrettävää, että tähän sairastumisriskiin haluttaisiin vaikuttaa eri tavoin, ja naisen sepelvaltimotaudin ehkäisyn mahdollisuudet arvioidaankin paremmiksi kuin miehillä vaaratekijäprofiilin vuoksi (Rich- Edwards ym. 1995). Sepelvaltimotaudin kannalta vaihdevuodet ovat käännekohta, joten estrogeenit kuuluvat sepelvaltimotaudin ehkäisyssä jo varhain käytettyihin aineisiin. Tiedot hormonikorvaushoidon hyödystä ja useista vaikutusmekanismeista ovat parantuneet. Äskettäin julkaistu ensimmäinen satunnaistettu kaksoissokkotutkimus (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, HERS) on kuitenkin mutkistanut käsityksiämme (Hulley ym. 1998). Epidemiologinen näyttö Useissa epidemiologisissa seurantatutkimuksissa on osoitettu, että estrogeenikorvaushoito suojaa sepelvaltimotaudilta ja sydäninfarkteilta eikä progestiinin lisääminen hoitoon vähennä tätä riskiä (Grodstein ym. 1996). Aiemmin on arveltu, että sydän- ja verisuonisairauksien vaara vähenee jopa 50 %, mutta nykyisin vähenemäksi oletetaan 20 30 %. On todettu, että hoidon ovat valinneet muutenkin terveet naiset, jotka liikkuvat enemmän ja syövät terveellisemmin ja joilla on vähemmän sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä (Barret-Connor 1991). Heillä myös hoitomyöntyvyys on ollut parempi. Hormonikorvaushoidon vaikutuksista tiedetään myös, että suoja liittyy meneillään olevaan hoitoon ja suojavaikutus alkaa hävitä jo muutaman kuukauden kuluttua hoidon lopetuksesta. Usean tutkimuksen perusteella estrogeeni suojaa paremmin sepelvaltimoita kuin aivojen verisuonia. Näiden sairauksien riskiä hormonikorvaushoito vähentää enintään 10 20 % (Grod- Duodecim 1999; 115: 2205 9 2205
Taulukko 1. Oraalisen hormonikorvaushoidon lipidivaikutukset. Estrogeeni Progestiinit Progesteronijohdokset 1 Nortestosteronijohdokset 2 Kolesteroli LDL-kolesteroli HDL-kolesteroli Triglyseridit 1 Esim. medroksiprogesteroniasetaatti 2 Esim. levonorgestreeli stein ym. 1996, Pedersen ym. 1997). Kun puhutaan estrogeenin verisuonivaikutuksista, on vielä muistettava, että ehkäisypillereissä käytettävällä etinyyliestradiolilla ja hormonikorvaushoidossa käytettävillä estrogeeneilla voi olla toisistaan selvästi poikkeavia vaikutuksia. Lisäksi vaihdevuosien hormonihoidossa käytetyt oraaliset konjugoituneet estrogeenit ja estradiolivaleraatti sekä transdermaalinen estradioli vaikuttavat eri tavoin esimerkiksi hyytymistekijäsynteesiin. Pääosa epidemiologisista tutkimuksista on tehty käyttäen tiineen tamman virtsasta eristettyjä konjugoituneita estrogeeneja. Nämä ovat maassamme tulleet käyttöön vasta kolmisen vuotta sitten, ja niiden käyttö on edelleenkin hyvin vähäistä. Laskimopuolen osalta tilanne on erilainen. Viime vuosien aikana on monessa tutkimuksessa osoitettu, että estrogeeni lisää laskimoveritulpan riskiä. Vaarakerroin on eri tutkimusten mukaan 2.0 3.6 (Daly ym. 1996, Jick ym. 1996, Gutthann ym. 1997), mutta vaaran lisääntyminen tulee esiin vain ensimmäisen puolen vuoden hoidon aikana. Aineistoissa ei ole ollut riittävästi tapauksia, jotta eri estrogeenivalmisteita tai antotapoja olisi voitu verrata keskenään. Ei voida myöskään sanoa, onko progestiinin käytöllä ja laadulla merkitystä. Millä mekanismilla hormonikorvaushoito suojaa valtimoita? Estrogeenien HDL-kolesterolin pitoisuutta suurentavaa ja LDL-kolesterolin pitoisuutta pienentävää vaikutusta on pidetty pääasiallisena ateroskleroosilta suojaavana mekanismina. Mitä menopaussissa tapahtuu lipideille? LDL-kolesteroli lisääntyy, LDL-hiukkaset muuttuvat pienemmiksi ja triglyseridi- ja lp(a)-pitoisuus suurenevat. Sen sijaan plasman HDL-kolesterolin pitoisuus pysyy suunnilleen vakiona. Siis: lipoproteiinien aineenvaihdunta muuttuu sepelvaltimotaudin vaaraa lisääväksi. Oraalisen estrogeenihoidon lipidivaikutukset tunnetaan hyvin (PEPI writing group 1995). Plasman kolesterolipitoisuus pienenee 10 30 %, HDL-kolesteroliarvo suurenee 10 20 % ja LDL-kolesterolipitoisuus pienenee 10 15 %. HDL-kolesterolin pitoisuuden kasvu on selvin käytettäessä pelkästään estrogeenia, ja progestiini ja sen annos modifioivat sitä (taulukko 1). Epäedullista sen sijaan on, että plasman triglyseridit lisääntyvät hoidon aikana, joskin tämä vaikutus on ominainen nimenomaan PEPI-tutkimuksessa (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial) käytetyille konjugoituneille estrogeeneille. Ihon kautta imeytyvät estrogeenit eivät triglyseridiarvoja juuri suurenna. Insuliiniherkkyyden paraneminen voisi selittää osan edullisista verisuonivaikutuksista. Tässä suhteessa estrogeeneilla on eroa: konjugoituneet estrogeenit voivat pienentää insuliiniherkkyyttä, kun taas transdermaalinen estradioli ja mahdollisesti estradiolivaleraatti parantavat insuliiniherkkyyttä (Barret-Connor ja Laakso 1990, Cagnacci ym. 1992, Lindheim ym. 1994). Myös estrogeeniannoksella on merkitystä (Lindheim ym. 1994). Hoito vaikuttaa joihinkin hyytymistekijöihin suotuisasti: plasman fibrinogeenipitoisuus pienenee ja fibrinolyyttinen järjestelmä aktivoituu (Koh ym. 1997, Andersen ym. 1999). 2206 A. Tiitinen ja M. J.Tikkanen
Estrogeenilla on myös suoria vaikutuksia verisuonten seinämiin (Mendelsohn ja Karas 1999). Seinämissä on estrogeenireseptoreja, joiden kautta vaikutusten ajatellaan välittyvän. Estrogeeni pystyy laajentamaan valtimoita (Gangar ym. 1991, Lieberman ym. 1994), ja kielen alle annetun estradiolin on todettu parantavan sydänlihaksen hapensaantia rasituksessa (Rosano ym. 1993). Estrogeeni myös pyrkii laskemaan verenpainetta joidenkin (Luotola 1983) muttei kaikkien tutkimusten (PEPI writing group 1995) mukaan. Eräs vaikutuskohta on verisuonen endoteeli, jonka solut tuottavat verisuonia laajentavia ja supistavia ns. vasoaktiivisia tekijöitä. Prostasykliinin eritys lisääntyy (Mikkola ym. 1995) samoin kuin typpioksidin (Cicinelli ym. 1999) ja endoteliinin eritys vähenee (Ylikorkala ym. 1995) estrogeenihoidon aikana, ja nämä muutokset ovat valtimoverenkierron kannalta edullisia. Lisäksi estrogeenilla on osoitettu olevan kalsiuminsalpaajan kaltaisia ominaisuuksia (Collins ym. 1993), ja se pystyy estämään LDL-kolesterolin oksidaatiota (Sack ym. 1994). Miten nämä eri tekijät vaikuttavat lopulta valtimosairauden riskiin, ei tiedetä. Arvellaan, että hyödyllinen lipidivaikutus voisi lopulta selittää vain 20 30 % suojasta. Progestiinin merkitys epäselvä Progestiini muuntaa estrogeenihoidon vaikutusta lipoproteiinipitoisuuksiin. Paljon käytetty medroksiprogesteroniasetaatti (MPA) heikentää estrogeenin aikaansaamaa HDL-kolesterolin lisääntymistä, kun taas luonnollisella progesteronilla on vähemmän vaikutusta (PEPI 1995). Eläintutkimuksissa on osoitettu, että MPA estää estrogeenin hyödyllistä vaikutusta sepelvaltimoiden laajentumisessa ja aortan ateroskleroosin kehittymisessä (Williams ym. 1994, Register ym. 1998). Toisaalta progesteroni ainakin fysiologisina pitoisuuksina estää verisuonen sileälihassolujen proliferaatiota (Lee ym. 1997). Progestiinin anto jatkuvasti tai syklisesti voi toimia eri tavoin. Epidemiologiset tutkimukset eivät ole kuitenkaan osoittaneet, että progestiinin lisääminen estrogeenikorvaushoitoon vähentäisi terveyshyötyjä (Grodstein ym. 1996). Ruotsalaisessa tutkimuksessa sydäninfarktin riski vähentyi yhtä paljon pelkkää estrogeenia ja estrogeenin ja levonorgestreelin yhdistelmää käyttäneillä naisilla (Falkeborn ym. 1992). HERS mutkisti asiat HERS-tutkimus on mutkistanut käsityksiämme estrogeenihoidon sepelvaltimotaudilta suojaavasta tehosta (Hulley ym. 1998). Siihen otettiin mukaan 2 763 naista, joilla oli todettu sepelvaltimotauti ja jotka olivat menopaussin ohittaneita (keski-ikä 66.7 v). Kaikilla oli kohtu tallella. Hoidoksi he saivat konjugoitunutta estrogeenia (0.625 mg) ja medroksiprogesteroniasetaattia (MPA) (2.5 mg) jatkuvana lääkityksenä tai vastaavan lumelääkityksen. Muu lääkitys jatkui ennallaan. Seuranta-aika oli 4.1 vuotta. Päätetapahtumina pidettiin sydäninfarktia ja kardiovaskulaarikuolemaa. Tutkimuksen loppupäätelmä oli, että tämäntyyppisestä hormonikorvaushoidosta ei ollut hyötyä sydämen kannalta! Hoitoryhmässä 172 ja lumeryhmässä 176 naista sai sydäninfarktin tai kuoli kardiovaskulaariseen tapahtumaan. Tutkimuksessa saatiin aikaan suotuisa lipidivaikutus, kuten estrogeeni-progestiinihoidoilla aikaisemminkin. Samalla tutkimus vahvisti estrogeenihoidon trombogeenisuuden: syvän laskimoveritulpan vaarasuhde oli 2.89 (1.50 5.58), ja tukoksia esiintyi eniten ensimmäisen vuoden aikana. Tutkimuksen seuranta-aikaa on pidetty mahdollisesti liian lyhyenä, jotta hyöty sydänsairauksien kannalta olisi voitu osoittaa: hoitoryhmässä todettiin enemmän kardiovaskulaaritapahtumia ensimmäisen vuoden aikana mutta vähemmän neljäntenä vuonna. Paljon on myös kritisoitu käytettyä hormonihoitoa: estrogeeniannos voisi tässä ikäryhmässä olla pienempi, ja hoitoon liitetty progestiini ei kenties ollut paras mahdollinen. Miten pitkäaikainen estrogeenihoito vaikuttaa suomalaisen naisen sydämeen? Turussa on toteutettu laaja seurantatutkimus, jossa osoitettiin estrogeenin vähentävän sydänperäisiä äkkikuolemia (Sourander ym 1998). Siinä seurattiin yhteensä 7 944:ää menopaussin Vaihdevuosien hormonikorvaushoito sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä 2207
ohittanutta naista vuosien 1987 95 ajan. Heistä 988 käytti estrogeenia tutkimuksen alkaessa ja 757 oli käyttänyt sitä aiemmin. Seurantatiedot saatiin kyselylomakkeiden, sairaalan poistorekisterin, syöpärekisterin, Kansaneläkelaitoksen ja kuolinsyyrekisterin avulla. Kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin oli nykykäyttäjillä vähentynyt (vaarasuhde 0.21, 0.08 0.59). Sairastuvuus sepelvaltimotautiin ei sen sijaan ollut pienentynyt (vaarasuhde 1.07). Tutkijat arvelivat, että estrogeeni vähentää sydämen äkkikuolemia mahdollisesti pienentämällä sydämen rytmihäiriöalttiutta. Mahdolliset mekanismit olisivat endoteelin ja sydämen autonomisen hermoston toiminnan paraneminen. Miten toimia vastaisuudessa? Seurantatutkimukset osoittavat vahvasti, että estrogeeni- tai estrogeeni-progestiinikorvaushoito suojaa sydän- ja verisuonisairauksilta ja että hormonikorvaushoitoa käyttävien kuolleisuus on pienempi (Grodstein ym. 1997, Sourander ym. 1998). Äskettäisessä meta-analyysissä arvioitiin, että sepelvaltimotaudin riski estrogeenihoitoa käyttäneillä naisilla on 0.70 (0.65 0.75) verrattuna naisiin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet hormoneja (Barret-Connor ja Grady 1998). HERS-tutkimus ei kerro mitään siitä, miten estrogeenihoito toimii sepelvaltimotaudin primaaripreventiossa. Tarvitaan lisää riittävän pitkiä satunnaistettuja kaksoissokkotutkimuksia, joiden tuloksiin saammekin vuosituhannen vaihduttua tutustua. Tähänastinen tietämys viittaa siihen, että aina hormonihoitoa aloitettaessa tulee arvioida yksilöllisesti erilaiset vaaratekijät (vaihdevuosioireet, yksilön ja suvun sydän- ja verisuonisairaudet, osteoporoosin ja syöpäsairauksien riskitekijät). Hyperkolesterolemia ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus ovat hormonikorvaushoidon lisäaiheita. Vaihdevuosien hormonihoidon aloitukseen liittyy siis kokonaisvaltainen huolehtiminen naisen terveydestä. On syytä muistaa, että estrogeenihoitoa ei tule aloittaa liian aikaisin. Estrogeenivalmisteiden välillä on eroa, ja näyttää siltä, että tromboosiriski on suhteessa estrogeeniannokseen. Voisi olla järkevää aloittaa pienemmällä annoksella, varsinkin jos menopaussista on aikaa tai naisella on laskimotukoksen vaaratekijöitä (Kaaja ym. 1999). Jos nainen saa sydäninfarktin ja hän käyttää estrogeenia, hoitoa ei tarvitse keskeyttää. HERStutkimuksen valossa uusien sydänkohtauksien estämiseksi ei kannata aloittaa hormonihoitoa, jos naisella on ilmennyt sepelvaltimotauti (Wenger 1999). Jos hoito on muuten erittäin tarpeellinen, on hyvä käyttää mahdollisimman pientä estrogeeniannosta ihon kautta. Kirjallisuutta Andersen L F, Gram J, Skouby S O, Jespersen J. Effects of hormone replacement therapy on hemostatic cardiovascular risk factors. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 283 9. Barret-Connor E. Postmenopausal estrogen and prevention bias. Ann Intern Med 1991; 115: 455 6. Barret-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease and other considerations. Annu Rev Public Health 1998; 19: 55 72. Barret-Connor E, Laakso M. Ischemic heart disesase risk in postmenopausal women. Effects of estrogen use on glucose and insulin levels. Arteriosclerosis 1990; 10: 531 4. Cagnacci A, Soldani R, Carriero P L, ym. Effects of low doses of transdermal 17b-estradiol on carbohydrate metabolism in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 1396 1400. Cicinelli E, Ignarro L J, Matteo M G, Galantino P, Schonauer L M, Falco N. Effects of estrogen replacement therapy on plasma levels of nitric oxide in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 334 9. Collins P, Rosano G M, Jiang C, Lindsay D, Sarrel P M, Poole-Wilson P A. Cardiovascular protection by oestrogen a calcium antagonist effect? Lancet 1993; 34: 1264 5. Daly E, Vessey M P, Hawkins M M, Carson J L, Gough P, Marsh S. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977 80. Falkeborn M, Persson I, Adami H-O, ym. The risk of acute myocardial infarction after oestrogen and oestrogen-progestogen replacement. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 821 8. Gangar K F, Vyas S, Whitehead M, Crook D, Meire H, Campbell S. Pulsatility index in internal carotid artery in relation to transdermal oestradiol and time since menopause. Lancet 1991; 338: 839 42. Grady D, Rubin S M, Pettitti D B, ym. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016 37. Grodstein F, Stampfer M J, Colditz G A, ym. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336: 1769 75. Grodstein F, Stampfer M J, Manson J E, ym. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 335: 453 61. Gutthann S P, Rodriguez A G, Castellsague J, Oliart A D. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ 1997; 314: 796 800. Hulley S, Grady D, Bush T, ym. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605 13. Jick H, Derby L E, Myers M W, Vasilakis G, Newton K M. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981 3. 2208 A. Tiitinen ja M. J.Tikkanen
Kaaja R, Heikinheimo O, Rasi V. Naisen hormonihoito ja tromboosi. Duodecim 1999; 115: 1235 43. Kaaja R, Leinonen P. Naisten sepelvaltimotauti. Duodecim 1997; 113: 1447 58. Koh K K, Mincemoyer R, Bui M N, ym. Effects of hormone replacement therapy on fibrinolysis in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 336: 683 90. Lee W-S, Harder J A, Yoshizumi M, Lee M-E, Haber E. Progesterone inhibits arterial smooth muscle cell proliferation. Nat Med 1997; 3: 1005 8. Lieberman E H, Gerhard M D, Uehata A, ym. Estrogen improves endothelium-dependent, flow-mediated vasodilatation in postmenopausal women. Ann Intern Med 1994; 121: 936 41. Lindheim S R, Duffy D M, Kojima T, Vijod M A, Stanczyk F Z, Lobo R A. The route of administration influences the effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women. Fertil Steril 1994; 62: 1176 80. Luotola H. Blood pressure and hemodynamics in postmenopausal women during estradiol-17b substitution. Ann Clin Res 1983; 15 Suppl: 1 121. Mendelsohn M E, Karas R H. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999, 340: 1801 11. Mikkola T, Turunen P, Avela K, Orpana A, Ylikorkala O. 17b-estradiol stimulated prostacyclin, but not endothelin-1, production in human vascular endothelial cells. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1832 6. Pedersen A T, Lidegaard O, Kreiner S, Ottesen B. Hormone replacement therapy and risk of non-fatal stroke. Lancet 1997; 350: 1277 83. PEPI writing group. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factor in postmenopausal women. JAMA 1995; 273: 199 207. Register T C, Adams M R, Golden D L, Clarkson T B. Conjugated equine estrogens alone, but not in combination with medroxyprogesterone acetate, inhibit aortic connective tissue remodeling after plasma lipid lowering in female monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1164 71. Rich-Edwards J W, Manson J E, Hennekens C, Buring J E. The primary prevention of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1995; 332: 1758 66. Rosano G M C, Sarrel P M, Poole-Wilson P A, Collins P. Beneficial effect of oestrogen on exercise-induced myocardial ischaemia in women with coronary artery disease. Lancet 1993; 342: 133 6. Sack M N, Rader D J, Cannon R O III. Oestrogen and inhibition of oxidation of low-density lipoproteins in postmenopausal women. Lancet 1994; 343: 269 70. Silberberg J. Better coronary risk assessment in women. Lancet 1999; 353: 1637 8. Sourander L, Rajala T, Räihä I, Mäkinen J, Erkkola R, Helenius H. Cardiovascular and cancer morbidity and mortality and sudden cardiac death in postmenopausal women on oestrogen replacement therapy (ERT). Lancet 1998; 352: 1965 9. Wenger N K. Postmenopausal hormone use for cardioprotection: what we know and what we must learn. Curr Opin Cardiol 1999; 14: 292 7. Williams J K, Honore E K, Washburn S A, Clarkson T B. Effects of hormone replacement therapy on reactivity of atherosclerotic coronary arteries in cynomolgus monkeys. J Am coll Cardiol 1994; 24: 1757 61. Ylikorkala O, Orpana A, Puolakka J, Pyörälä T, Viinikka L. Postmenopausal hormonal replacement decreases plasma levels of endothelin-1. J Clin Endocrinol Metab 1995: 80: 3384 7. AILA TIITINEN, dosentti, erikoislääkäri aila.tiitinen@huch.fi HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HYKS MATTI J. TIKKANEN, professori HYKS:n sisätautien klinikka PL 340, 00029 HYKS Vaihdevuosien hormonikorvaushoito sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä 2209