Virukset ja eliökunta ovat kehittyneet rinnakkain

Virologia Miten virukset välttävät isännän puolustuksen? Aimo A. Salmi Virusten kehitystä on edistänyt niiden tarve heikentää elimistön puolustuskykyä. Virusten muuntautuminen on tehokkaampaa kuin niiden isäntien mahdollisuudet vastamuutokseen. RNA-virusten mutaatiotaajuus on suuri, ja DNA-virukset voivat poimia isäntäelimistön geenejä ja muokata niitä omiin tarpeisiinsa. Virusten evoluution aikana on kehittynyt monia proteiineja, jotka reagoivat spesifisesti elimistön jonkin puolustusmekanismin osan kanssa ja häiritsevät tai estävät sen toimintaa. Nämä virusten proteiinit voivat estää T-solujen toimintaa, häiritä solujenvälistä viestintää sekä lisätä tai vähentää ohjelmoitunutta solukuolemaa. Viruksen aiheuttama puolustusmekanismien häirintä johtaa muuntuneeseen patogeneesiin, mahdollisesti krooniseen infektioon ja joka tapauksessa viruksen parempaan säilymiseen elimistössä. Ilmeisesti tunnemme vielä vain osan keinoista, joita virukset käyttävät selviytymiseen elimistössä. Virukset ja eliökunta ovat kehittyneet rinnakkain ja eloon jäämisestä kilpaillen. Virusten olemassaolo on vaikuttanut nykyihmisten geenistön valikoitumiseen, ja geeniemme yksityiskohdat ovat toisaalta suunnanneet virusten evoluutiota. Virusten kehittymisen tärkeänä eteenpäin työntävänä voimana on sopeutuminen elimistön puolustusmekanismeihin. Vähäinenkin muuntelulla saavutettu etu voi olla viruksen säilymisen kannalta ratkaiseva. Viruksilla on valtava muuntumiskapasiteetti, ja uusien virusvarianttien synty on helppoa. RNA-virusten pistemutaatioiden määrä on suuri, ja DNA-virukset kykenevät poimimaan isäntäsoluistaan geenejä ja muokkaamaan niitä omiin tarkoituksiinsa. On arvioitu, että HIV-infektiossa syntyy yhden vuorokauden aikana kaikki mahdolliset pistemutaatiot, joista kuitenkin vain murto-osa selviytyy elimistön paineissa (Coffin 1995). Muunnosten elinkelpoisuus testautuu elimistössä, ja mahdollisen selviytymisedun sattumalta saaneet virusmuodot menestyvät ja voivat muodostua viruksen valtamuodoksi. Isäntäorganismi selviytyy useimmiten lopulta voittajana viruksen ja elimistön puolustusjärjestelmien välisessä kamppailussa. Virukselle on siksi hyödyllistä kehittää muunnoksia, jotka vähentävät näiden puolustusmekanismien mahdollisuutta taistella elimistöön tunkeutunutta vierasta nukleiinihapon ja valkuaisaineen tuhopakettia vastaan. Nämä virusmuunnokset syntyvät sattumanvaraisesti mutta valikoituvat elimistössä selviytymisetunsa ansiosta. Virusten antigeenimuuntelu on tärkeä mekanismi, jolla ne välttyvät isännän immunologisen puolustuksen tehokkaalta hyökkäykseltä. Influenssaviruskantojen geeninvaihto ja antigeenisten proteiinien jatkuva muuttuminen johtavat elimistön aikaisemmin tuottamien vasta-aineiden tehon katoamiseen. Samalla tavalla HI-viruksen proteiinien tavaton muuntelukapasiteetti pitää sekä vasta-ainevälitteisen että sytotoksisen immuniteetin häviöllä elimistön ja tämän viruksen kamppailussa (McMichael ja Phillips 1997). Viime vuosina on löydetty antigeenimuuntelun lisäksi muitakin mekanismeja, joilla viruk- 88 Duodecim 2000; 116: 88 93 A. A. Salmi

set vähentävät elimistön omia mahdollisuuksia taistella niitä vastaan. Nämä mekanismit ovat hyvin erilaisia eri viruksilla ja jopa eri viruskannoilla. Mekanismit eivät ole ainoastaan immunologisia, vaan ne voivat vaikuttaa solujen toimintaan tai niiden hengissä selviytymiseen. Antigeenin esittelyn häirintä Immunologisen vasteen kehittymisessä ensimmäinen ja hyvin ratkaiseva vaihe on vieraan antigeenin esittely T-lymfosyyteille. Tätä varten on muodostunut monipolvinen mekanismi, jonka keskeisiä vaiheita ovat antigeenisen valkuaisaineen pilkkominen antigeenia esittelevän solun sisällä peptideiksi, niiden kiinnittäminen kudosantigeeneihin (MHC-antigeeneihin) ja kuljettaminen solun pinnalle. Tämä kompleksi, ei pelkästään vieras antigeenipeptidi, sitoutuu T-solun pinnalla olevaan reseptoriin. Tämä tapahtumasarja käynnistää spesifisen T-solutoiminnan ja sen avulla myös vasta-ainemuodostuksen B- soluissa. Ratkaiseva mekanismi elimistön tuhotessa virusten infektoimia soluja on ns. sytotoksisten T-solujen reaktio luokan I MHC-antigeeniin sitoutuneiden vieraiden peptidien kanssa. Koska näitä MHC-antigeeneja esiintyy lähes kaikissa elimistön soluissa, nämä T-solut voivat eliminoida tehokkaasti virusten infektoimia soluja. Eräät DNA-virukset ovat kehittäneet mekanismeja tämän T-solutunnistuksen estämiseksi. Jo 1970-luvulla havaittiin adenovirusproteiini gp19:n sitoutuminen luokan I MHC-kudosantigeeniin (Kvist ym. 1978). Koska gp19 ei kulkeudu solujen pinnalle, jää siihen tarttunut MHC-antigeenikin solun sisälle. Tästä syystä adenovirusten infektoimien solujen tunnistus on heikentynyt eivätkä sytotoksiset solut siksi pysty tehokkaasti tuhoamaan infektoituneita soluja (Rawle ym. 1989). Vaikka sytotoksisen reaktion heikentäminen lieneekin hyödyllinen adenoviruksen kannalta, ei tällä ilmiöllä yksinään näytä olevan tärkeää merkitystä ainakaan vaikeissa adenovirusinfektioissa (Grunhaus ym. 1994). Ihmisen herpesviruksista ainakin herpes simplex -virus, Epstein Barrin virus ja sytomegalovirus voivat adenovirusten tapaan heikentää sytotoksisten solujen tehoa. Herpes simplex -viruksen ICP47-proteiinin on osoitettu estävän luokan I MHC-molekyylien kulkeutumisen pois solulimakalvostosta. Perimmäisenä syynä tähän on virusproteiinin sitoutuminen peptidien kuljetusproteiineihin (Früh ym. 1995). Vaikutukset immunologisiin välittäjämolekyyleihin Immuniteetin kehittymisessä ja ilmenemisessä on keskeistä välittäjämolekyylien eli sytokiinien ja kemokiinien keskinäinen tasapaino ja toiminta. Virukset voivat säädellä elimistön immuunivastetta vaikuttamalla tähän monimutkaiseen säätelyn ja takaisinsäätelyn verkostoon (kuva 1). Viruksen kannalta optimaalisena lopputuloksena on spesifisen immuniteetin heikkeneminen ja siitä seuraava viruksen parempi menestys elimistössä. Kliinisesti tämä voi johtaa viruksen aiheuttaman taudin pahenemiseen ja pitkittymisen. Eräät virukset ovat onnistuneet kehittämään välittäjämolekyylien reseptorien kaltaisia molekyylejä (viroseptorit) tai välittäjäaineiden kaltaisia vaikuttajamolekyylejä (virokiinit). Nämä molekyylit ovat yleensä tarpeettomia viruksen lisääntymisessä mutta keskeisiä sen aiheuttaman taudin patogeneesissä. Siten laboratoriossa pitkään viljellyiltä viruksilta saattaa puuttua geenejä, joita esiintyy suoraan potilaista eristetyissä viruksissa (Cha ym. 1996). Solunpintaan jäävät tai liukoisiksi erittyvät viroseptorit vaikuttavat sitomalla immunologisia välittäjäaineita ja estävät siten niiden tehokkaan toiminnan. Viroseptoreita on erityisesti rokkoviruksilla. Tarkemmin tutkittuja ovat mm. tuumorinekroositekijää (TNF), interleukiini 1:tä ja gammainterferonia sitovat proteiinit (Upton ym. 1991, Spriggs ym. 1992, Alcami ja Smith 1995). Herpesryhmän viruksilla on myös viroseptorien tapaan vaikuttavia molekyylejä, mutta niistä on toistaiseksi julkaistu vain joitakin havaintoja (Hengel ym. 1998, Schulz ja Moore 1999). Virusproteiineilla voi olla interleukiineita muistuttava rakenne ja siten myös samanlaisia vaikutuksia. Hyvin tutkittu virokiini on esimerkiksi Epstein Barrin viruksen (EBV) BCRF1- Miten virukset välttävät isännän puolustuksen? 89

NORMAALI TOIMINTA Interleukiini (esim. IL-6) Interleukiinireseptori VIRUSTEN VAIKUTUS Viroseptorivaikutus (herpesvirus 8:vIL-6 proteiini) Virokiinivaikutus (EB-virus: BCRF1-proteiini) Solukalvo Signaalinvälitysketju Välityksen esto (polyoomavirus: T-antigeeni) Tumakalvo Geeniekspressio Transkription esto (adenovirus: E1A) DNA Kuva 1. Kaavio interleukiinisignaalien välityksestä solun pinnalta tumaan. Kuvaan on merkitty esimerkkejä virusten vaikutuksista tähän ketjuun. geenin tuottama proteiini, joka on homologinen IL-10:n kanssa ja jolla on samanlaisia sääteleviä vaikutuksia immuniteettiin kuin IL-10:llä (Ryon ym. 1993). Se on myös välttämätön EBV:n transformoimien B-solujen kasvulle (Miyazaki ym. 1993). Esimerkkinä monista muista virokiineista on herpesvirus 8:n tuottama IL-6:n kaltainen proteiini (Schulz 1998). Virukset voivat vaikuttaa sytokiiniverkostoon myös monilla muilla tavoilla, kuten estämällä signaalinvälitystä tai sytokiinien indusoimaa transkriptiota. Näistä ja muista mekanismeista on tiivistelmätietoa viime aikoina julkaistuissa artikkeleissa (Spriggs 1996, Kalvakolanu 1999). Joitakin esimerkkejä on lueteltu taulukossa 1. Apoptoosin säätely Ohjelmoitunut solukuolema eli apoptoosi on tärkeä immunologisessa puolustuksessa. Sen avulla elimistö eliminoi virusten infektoimia soluja ja vähentää viruksista aiheutuvaa kokonaisrasitusta. Toisaalta virusten aiheuttama apoptoosi immunologisen järjestelmän soluissa tai huonosti uusiutuvassa kudoksessa on haitallinen elimistön kannalta (Griffin ja Hardwick 1999). Viruksen kannalta on tärkeää, että elimistön solut säilyvät hengissä sen lisääntymissyklin alkuvaiheessa. Toisaalta uusien viruspartikkelien valmistuttua apoptoosi on virukselle hyödyllinen, koska sen loppuvaiheissa tuhoutuvan solun sisältöä siirtyy kalvopussien sisällä toisiin soluihin. Tämä edistää viruksen leviämistä ja menestymistä elimistössä, koska jo mahdollisesti syntyneet vasta-aineet eivät voi neutraloida viruksia. Taulukko 1. Esimerkkejä virusproteiinien erilaisista vaikutuksista sytokiiniverkoston toimintaan. Virus Virus- Vaikutusproteiini tapa Ihmisen herpesvirus 8 vil-6 IL-6-analogi Epstein Barrin virus LMP Reseptorihomologi Adenovirus E1A Estää geeniekspressiota Hepatiitti B -virus TP Estää IFN-vaikutusta Polyoomavirus T-antigeeni Estää signaalinvälitystä 90 A. A. Salmi

APOPTOOSITOIMINTOJA Apoptoosin induktio Solunulkoiset tekijät TNF-välitysketju Fas/Fas-ligandi VIRUSTEN VAIKUTUKSIA Apoptoosisignaalien esto (adenovirus: E3-14.7-proteiini) Apoptoosivasteen säätely Bcl-2-proteiiniperhe (lisää tai estää) Happiradikaalit, p53 Sytokromi c, lämpösokkiproteiinit Apoptoosin vastasäätely (Epstein Barrin virus: BHFR1-proteiini) Solun hajoaminen Kohdentunut proteolyysi / kaspaasit Nukleaasitoiminta Fagosytoosi Kaspaasiproteaasien esto (virukset: crma-proteiini) Kuva 2. Kaavio apoptoosin eri vaiheista ja esimerkkejä virusproteiinien vaikutuksista tähän ketjuun. Viruksilla on havaittu olevan sekä apoptoosia estäviä, että sitä lisääviä ominaisuuksia, jotka ilmeisesti kussakin tapauksessa ovat viruksen menestystekijöitä elimistön infektioissa (Everett ja McFadden 1999). Apoptoosia vähentävät tekijät näyttäisivät esiintyvän erityisesti suurilla DNA-viruksilla (rokko-, herpes- ja adenovirukset). Monet näistä viruksista voivat aiheuttaa kroonisia ja latentteja infektioita tai olla osallisina tuumorinmuodostuksessa. Koska nämä prosessit ovat aikaa vieviä, on edullista, että varhainen apoptoosi estyy. Se voi myös auttaa virusta aiheuttamaan kroonisen infektion akuutin infektion asemasta (Levine ym. 1993). Virusinfektioiden vaikutuksia apoptoosiin on kuvattu yksityiskohtaisesti viime aikoina julkaistuissa tiivistelmäartikkeleissa (Teodoro ja Branton 1997, Everett ja McFadden 1999, Griffin ja Hardwick 1999). Esimerkkeinä virusproteiineista, jotka vaikuttavat eri tasoilla apoptoosia estävästi, ovat Epstein Barrin viruksen BHRF1-proteiini (Henderson ym. 1993), rokkovirusten crma/spi-2- proteiini (Tewari ja Dixit 1995) ja adenoviruksen E3-14.7K/RID-proteiini (Gooding ym. 1988). BHFR1-proteiinin ja apoptoosin reaktioketjussa keskeisen proteiinin bcl-2:n rakenteet muistuttavat toisiaan, ja tämä virusproteiini katkaisee apoptoosiin johtavan ketjun tai häiritsee sitä. Rokkovirusten crma-proteiini estää apoptoosissa keskeisten kaspaasi-proteaasien toiminnan. Adenoviruksen E3-14.7-proteiini estää apoptoosiketjun Fas-proteiinia ja tuumorinekroositekijää. Virusproteiinit voivat vaikuttaa myös muihin ohjelmoituneen solukuoleman kohtiin (Everett ja McFadden 1999). Joitakin esimerkkejä apoptoosin säätelyyn osallistuvista virusproteiineista on lueteltu taulukossa 2 ja kuvassa 2. Apoptoosi lisääntyy virusinfektioiden myöhäisvaiheissa erilaisten mekanismien kautta. Lisääntymistä on havaittu esiintyvän useilla vaipallisilla RNA-viruksilla. Esimerkiksi HI-viruksen glykoproteiini gp120 ja tat-proteiini indusoivat apoptoosia, mikä selittää lymfosyyttien katoamista AIDS-potilailta (Westendorp ym. 1995). Miten virukset välttävät isännän puolustuksen? 91

Taulukko 2. Esimerkkejä virusten vaikutuksista apoptoosiin. Virus Virusgeeni/proteiini Vaikutustapa Herpesvirus 8 K13 Estää apoptoosisignaalia Herpesvirus saimiri ORF16 Estää apoptoosia kuten Bcl-2-proteiini Ortopoxvirukset CrmA/SPI-2 Estää apoptoosia vaikuttamalla kaspaasiproteaaseihin Papilloomavirukset E7 Lisää apoptoosia vaikuttamalla solusykliin Sytomegalovirus IE1, IE2 Estää TNF:n indusoiman apoptoosin Vacciniavirus E3L Estää interferonin indusoiman apoptoosin Molluskavirus MC066L Estää reaktiivisten oksidien aiheuttaman apoptoosin Muita tapoja vaikuttaa puolustusmekanismeihin Tunnemme ilmeisesti vain pienen osan virusten mahdollisuuksista heikentää elimistön immuunipuolustusta. Joillakin viruksilla on viime aikoina havaittu muitakin tapoja kiertää elimistön puolustusmekanismeja. Esimerkiksi ihmisen sytomegalovirus tuottaa solujen pinnalle luokan I MHC:n kaltaisen molekyylin, joka ei kuitenkaan pysty tarjoamaan peptidejä sytotoksisille soluille. NK-solut hyökkäävät niiden solujen kimppuun, joiden pinnalta MHC-rakenteet puuttuvat. Sytomegalovirus voi siten estää NKsolujen toiminnan (Reyburn ym. 1997). Toinen esimerkki viime aikoina löydetyistä uusista mekanismeista on molluscum contagiosum -viruksen kyky vähentää oksidatiivista stressiä. Tämä vaikutus johtaa myös apoptoosin vähenemiseen (Shisler ym. 1997). Kliininen merkitys Virusten kehittämät elimistön puolustusmekanismeja vastustavat tai pettävät keinot johtavat virusten parempaan menestykseen elimistössä. Tämä ei kaikissa tapauksissa kuitenkaan näy merkittävästi muuttuneena akuutin taudin kuvana, vaikka viruksesta johtuva puolustusmekanismien heikentyminen voikin johtaa kroonistuneeseen infektioon. Patogeneettisten prosessien yksityiskohdat saattavat kuitenkin muuttua merkittävästi. Tämä merkitsee virustautien mekanismien monimutkaistumista ja niiden ymmärtämisen vaikeutumista. Patogeneesin yksityiskohtainen ymmärtäminen ei kuitenkaan itsessään vaikuta virustautien hoitoon. On kuitenkin ilmeistä, että lisääntynyt tieto elimistön ja virusten vuorovaikutuksista avaa tulevaisuudessa mahdollisuuksia löytää myös uusia tapoja vaikuttaa puolustusprosesseihin elimistöä tukevalla tavalla. Virusten käyttämiä puolustukseen vaikuttavia mekanismeja ja virusperäisiä molekyylejä voitaneen hyödyntää myös kehiteltäessä immunosuppressiivisia lääkkeitä tai etsittäessä uusia keinoja apoptoosin säätelyyn. Immunosuppression yhteydessä tapahtuvat virusaktivaatiot hallittaneen nykyistä paremmin näistä tutkimuksista saatujen tietojen avulla. Myös kroonisiin virusinfektioihin johtavat mekanismit ja niiden estomahdollisuudet selvinnevät aktiivisena jatkuvan tutkimuksen avulla. Päätelmät Virusten kehittämät, elimistön puolustusta muuntavat ja heikentävät mekanismit ovat virusinfektion patogeneesiin ja kliiniseen kuvaan vaikuttavia tekijöitä. Monet niistä eivät ilmene koeputkitutkimuksissa. Toisaalta myöskään eräitä soluviljelmissä tehtyjä havaintoja ei ole voitu varmistaa koe-eläimissä. Tämä selittynee sillä, että patogeneesi voi olla myös hyvin lajispesifisinen joskus jopa yksilöspesifinen. Tällöin patogeneesin vähäisiä eroja ei välttämättä pystytä varmistamaan toisella eläinlajilla tehdyillä kokeilla. On todennäköistä, että tunnemme elimistöä huiputtavista virusten mekanismeista toistaisek- 92 A. A. Salmi

si vain murto-osan. Myös uusia, yllättäviäkin, viruksen elimistössä selviämistä edistäviä mekanismeja saattaa paljastua edelleenkin (Shisler ym. 1997). Jopa toisilleen hyvin läheistä sukua olevat virukset voivat kehittää hieman erilaisia tapoja vastustaa elimistön puolustusta (Alcami ym. 1999). Näyttää siltä, että on vaikea löytää yleistettävää yksityiskohtaista mekanismia, joka selittäisi kaikki tällaiset keinot. Yleinen päätelmä tähän mennessä tehdyistä havainnoista lienee kuitenkin tehtävissä: virusten ja niiden isäntien välillä vallitsee jatkuvasti etenevä hyökkäyksen ja vastahyökkäyksen dialogi. Sen kokonaiskuva hahmottunee vasta ensi vuosituhannen alkukymmeninä. Kirjallisuutta Alcami A, Khanna A, Paul N L, Smith G L. Vaccinia virus strains Lister, USSR and Evans express soluble and cell-surface tumour necrosis factor receptors. J Gen Virol 1999;80:949 59. Alcami A, Smith G L. Vaccinia, cowpox, and camelpox viruses encode soluble gamma interferon receptors with novel broad species specificity. J Virol 1995;69:4633 9. Cha T A, Tom E, Kemble G W, Duke G M, Mocarski E S, Spaete R R. Human cytomegalovirus clinical isolates carry at least 19 genes not found in laboratory strains. J Virol 1996;70:78 83. Coffin J M. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy. Science 1995;267: 483 9. Everett H, McFadden G. Apoptosis: an innate immune response to virus infection. Trends Micorbiol 1999;7:160 5. Früh K, Ahn K, Djaballah H, ym. A viral inhibitor of peptide transporters for antigen presentation. Nature 1995;375:415 8. Gooding L R, Elmore L W, Tollefson A E, Brady H A, Wold W S. A 14,700 MW protein from the E3 region of adenovirus inhibits cytolysis by tumor necrosis factor. Cell 1988;53:341 6. Griffin D E, Hardwick J M. Perspective: virus inections and the death of neurons. Trends Microbiol 1999;7:155 60. Grunhaus A, Cho S, Horwitz M S. Association of vaccinia virus-expressed adenovirus E3-19K glycoprotein with class I MHC and its effects on virulence in a murine pneumonia model. Virology 1994;200: 535 46. Henderson S, Huen D, Rowe M, Dawson C, Johnson G, Rickinson A. Epstein Barr virus-coded BHRF1 protein, a viral homologue of Bcl-2, protects human B cells from programmed cell death. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:8479 83. Hengel H, Brune W, Koszinowski U H. Immune evasion by cytomegalovirus survival strategies of a highly adapted opportunist. Trends Microbiol 1998;6:190 7. Kalvakolanu D V. Virus interception of cytokine-regulated pathways. Trends Microbiol 1999;7:166 71. Kvist S, Östberg L, Persson H, Philipson L, Peterson P A. Molecular association between transplantation antigens and cell surface antigen in adenovirus-transformed cell line. Proc Natl Acad Sci USA 1978;75:5674 8. Levine B, Huang Q, Isaacs J T, Reed C, Griffin D E, Hardwick J M. Conversion of lytic to persistent alphavirus infection by the bcl-2 cellular oncogene. Nature 1993;361:739 42. McMichael A J, Phillips R E. Escape of human immunodeficiency virus from immune control. Ann Rev Immunol 1997;15:271 96. Miyazaki I, Cheung R K, Dosch H M. Viral interleukin 10 is critical for the induction of B cell growth transformation by Epstein Barr virus. J Exp Med 1993;178:439 47. Rawle F C, Tollefson A E, Wold W S M, Gooding L R. Mouse antiadenovirus cytotoxic T lymphocytes. Inhibition of lysis by E3 gp19 but not E3 14.7 K. J Immunol 1989;143:2031 7. Reyburn H T, Mandelboim O, Valés-Gómez M, Davis D M, Pazmany L, Strominger J L. The class I MHC homologue of human cytomegalovirus inhibits attack by natural killer cells. Nature 1997;386:514 7. Ryon J J, Hayward S D, MacMahon E M, ym. In situ detection of lytic Epstein Barr virus infection: expression of the NotI early gene and viral interleukin-10 late gene in clinical specimens. J Infect Dis 1993;168:345 51. Schulz T. Kaposi s sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus- 8). J Gen Virol 1998;79:1573 91. Schulz T F, Moore P S. Kaposi s sarcoma-associated herpesvirus: a new human tumor virus, but how? Trends Microbiol 1999;7:196 200. Shisler J L, Senkevich T G, Berry M J, Moss B. Ultraviolet-induced cell death blocked by a selenoprotein from a human dermatotropic poxvirus. Science 1997;279:102 5. Spriggs M K, Hruby D E, Maliszewski C R, ym. Vaccinia and cowpox viruses encode a novel secreted interleukin-1-binding protein. Cell 1992;71:145 52. Spriggs M K. One step ahead of the game: viral immunomodulatory molecules. Annu Rev Immunol 1996;14:101 30. Teodoro J G, Branton P E. Regulation of apoptosis by viral gene products. J Virol 1997;71:1739 46. Tewari M, Dixit V M. Fas- and tumor necrosis factor-induced apoptosis is inhibited by the poxvirus crma gene product. J Biol Chem 1995; 270:3255 60. Upton C, Macen J L, Schreiber M, McFadden G. Myxoma virus expresses a secreted protein with homology to the tumor necrosis factor receptor gene family that contributes to viral virulence. Virology 1991;184:370 82. Westendorp M O, Frank R, Ochsenbauer C, ym. Sensitization of T cells to CD95-mediated apoptosis by HIV-1 Tat and gp 120. Nature 1995;375:497 500. AIMO A. SALMI, professori aimo.salmi@utu.fi Turun yliopisto, virusoppi Kiinamyllynkatu 13 20520 Turku Miten virukset välttävät isännän puolustuksen? 93