Frontotemporaalinen degeneraatio diagnostinen ja hoidollinen haaste

Anne M. Remes SUOMEN LÄÄKETIETEEN SÄÄTIÖ 50 VUOTTA Persoonallisuus muuttuu, toimintakyky heikkenee Frontotemporaalinen degeneraatio diagnostinen ja hoidollinen haaste Frontotemporaalinen degeneraatio on Alzheimerin taudin jälkeen työikäisten toiseksi yleisin aivojen pinnallisia osia vaurioittava ja dementiaan johtava sairaus. Sen ensioireina ovat persoonan muuntuminen, kielelliset ongelmat ja toiminnanohjauksen häiriöt. Alkuvaiheen oireista puuttuu Alzheimerin taudille tunnusomainen muistihäiriö, mikä vaikeuttaa taudin tunnistamista. Oireisto etenee Alzheimerin tautia nopeammin. Jopa 30 50 %:lla sairaus on suvuittainen. Taudin luonteesta ja oireista tiedottaminen potilaan omaisille on tärkeää omaisten jaksamisen ja kotihoidon kannalta. Frontotemporaalisen degeneraation lääkehoito kohdentuu käytösoireiden hoitoon. Neuropatologinen ja geneettinen tutkimus on tuonut selkeyttä tämän oirekuvaltaan monimuotoisen taudin ymmärtämiseksi. Sairauteen liittyvän neuro patologian ja genetiikan tuntemus auttaa kehittämään uusia työkaluja kliiniseen diagnostiikkaan ja luo edellytyksiä lääkehoitojen kehittämiselle. Frontotemporaalista degeneraatiota (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) tulisi osata epäillä työikäisellä henkilöllä, jolla alkaa esiintyä neuropsykiatrisia oireita ja persoonallisuuden muutoksia, etenkin silloin, kun toimintakyky ja elämänhallinta alkavat näistä syistä heikentyä. Etenevää muistisairautta tulisi epäillä, vaikka ei todettaisi Alzheimerin taudille tyypillistä muistihäiriötä ja potilas suoriutuisi Mini Mental State Examination -testistä (MMSE) sairauden alkuvaiheessa hyvin. Potilas tulisi tällöin lähettää tarkempiin tutkimuksiin anamneesin ja oirekuvan perusteella. Diagnoosivaiheessa FTLD-potilaiden oireet ovat jatkuneet usein jo vuosia ja elämä voi olla kaoottista. Poikkeavan oirekuvan vuoksi diagnostiikka kuuluu erikoissairaanhoitoon ja vaatii neuropsykologista tutkimusta sekä aivojen kuvantamista. Kliiniset oirekuvat Vuonna 1998 julkaistun konsensuslausuman (Neary ym.) mukaan FTLD jaetaan kliinisesti kolmeen eri oirekuvaan: frontotemporaaliseen dementiaan (FTD), semanttiseen dementiaan ja etenevään sujumattomaan afasiaan. Eri alatyyppien tunnusomaiset piirteet on esitetty taulukossa. Frontotemporaalinen dementia on alatyypeistä yleisin; sen osuus kaikista FTLD-tapauksista on yli puolet ( Johnson ym. 2005). Oireyhtymälle ovat tyypillisiä persoonallisuuden ja käyttäytymisen muutokset. Potilaiden käytös muuttuu impulsiiviseksi ja joustamattomaksi, ja heillä esiintyy usein myös estottomuutta ja tahdittomuutta. Seksuaalispainotteiset puheet sekä aiemmasta poikkeava kiroilu ovat tyypillisiä ilmentymiä (Rinne 2007). Toiminnanohjauksen ongelmia ilmaantuu yleensä sairauden varhaisessa vaiheessa, mutta laajempi muistihäiriöt ja dementiatasoiseksi luokiteltava oirekuva tulee mukaan taudin kuvaan vasta myöhemmin. Semanttisessa dementiassa kyky tunnistaa ja nimetä asioita, esineitä ja ihmisiä heikkenee. Puheentuotto säilyy yleensä normaalina, mutta sanojen merkitykset hämärtyvät. Tästä syystä potilaat puhuvat usein runsaasti ja su 2189 Duodecim 2010;126:2189 95

SUOMEN LÄÄKETIETEEN SÄÄTIÖ 50 VUOTTA Taulukko. Frontotemporaalisten degeneraatioiden piirteitä. Frontotemporaalinen dementia Hiipivä alku ja vähittäinen eteneminen Sosiaalisen käyttäytymisen varhainen muutos Tunne-elämän muutokset Sairaudentunnon varhainen heikentyminen Semanttinen dementia Hiipivä alku ja vähittäinen eteneminen Kielelliset häiriöt Etenevä, sujuva, sisällöltään tyhjä puhe Sanojen merkitysten katoaminen Merkitykselliset sanavääristymät Havaintohäiriöt Tuttujen kasvojen tunnistamisen häiriö Esineiden tunnistamisen häiriö Kyky arvioida kuvioiden samankaltaisuutta ja kopioida niitä on säilynyt Kyky toistaa yksittäisiä sanoja on säilynyt Kyky lukea ääneen ja kirjoittaa sanoja sanelusta on säilynyt Etenevä sujumaton afasia Sujumaton puheentuotto ja ainakin yksi seuraavista: Kieliopin rakenteiden köyhtyminen (agrammatismi) Äänteelliset sanavääristymät Nimeämisvaikeudet 2190 juvasti, mutta puheen sisältö on tyhjää (Neary ym. 2005). Tämä oirekuva esiintyy noin neljäsosalla otsalohkodegeneraatiota sairastavista ( Johnson ym. 2005). Etenevä sujumaton afasia on oirekuvista harvinaisin. Hallitsevana oireena on siinä puheentuoton häiriintyminen ( Johnson ym. 2005). Puheesta tulee työlästä ja siinä on paljon kieliopillisia ja fonologisia virheitä. Potilailla esiintyy lisäksi ongelmia myös muilla kielellisillä alueilla, kuten lukemisessa ja kirjoittamisessa. Sairauden vaikeassa vaiheessa osasta potilaista tulee täysin puhumattomia. Puheen ymmärtämisessä ei ole merkittäviä vaikeuksia. Kaikkiin alatyyppeihin mutta ennen kaikkea FTD:hen voi taudin myöhäisvaiheessa liittyä fyysisiä oireita, kuten ekstrapyramidaalisia oireita (jäykkyyttä, vapinaa, akinesiaa) sekä primitiiviheijasteita ja pidätyskyvyttömyyttä. Tutkimusten mukaan 10 15 %:lla frontotemporaalista degeneraatiota sairastavista on oirekuvassa mukana myös motoneuronitauti. Yli kolmasosalla sairaus on suvuittaista (Neary ym. 2005). Diagnostiikka Viime vuosina muistisairauksien tunnistamiseen ja varhaiseen diagnostiikkaan on kiinnitetty yhä enemmän huomiota. Tämä onkin toteutunut etenkin Alzheimerin taudin varhaisen amnestisen muistihäiriön tunnistamisen ja taudin varhaisen diagnostiikan osalta. Alzheimerin taudin tunnistamista helpottavat taudin yleisyys ja muistihäiriöpainotteinen oirekuva. FTLD:tä sairastavilla alkuoireista puuttuu muistisairauksiin tyypillisesti liitetty muistihäiriö, ja usein potilaat suoriutuvat MMSE-testistä sairauden alkuvaiheessa hyvin. Tämä vaikeuttaa taudin tunnistamista yleislääkärin vastaanotolla. Diagnostista haastetta lisää se, että frontotemporaalisten degeneraatioiden oirekuvan vaihtelevuus on laajaa ja oirekuva voi vaihdella saman suvun sisällä. Jopa erikoislääkärit diagnosoivat FTLD:n epätyypilliseksi Alzheimerin taudiksi (Ikeda ym. 2004). Diagnoosiin päästään varsin myöhään, keskimäärin neljän vuoden kuluttua oireiden alusta (Roberson ym. 2005). Frontotemporaalisten degeneraatioiden diag nostiikka perustuu oirekuvaan, neuropsykologiseen tutkimukseen ja aivojen kuvantamistutkimuksiin. Neuropsykologisesti tyypillisiä löydöksiä ovat toiminnanohjauksen häiriöt ja kielelliset ongelmat. Aivojen magneettikuvassa voidaan nähdä aivojen frontaalitai temporaalialueiden tai molempien atrofiaa. Aivojen poikkeavat kuvantamislöydökset kuitenkin usein puuttuvat tai ovat hyvin vähäisiä sairauden alkuvaiheessa. Hyvin lievän atrofian arvioiminen on radiologille haaste, ja toisaalta aivojen normaali kuvantamislöydös ei sulje pois FTLD:tä (Suarez ym. 2009). Aivojen isotooppikuvaukset ja positroniemissiotomografia paljastavat usein otsalohkodegeneraatiolle tyypillisen metaboliavajeen (Rinne 2007). Sairaudelle spesifisiä selkäydinnesteen merkkiaineita ei ole vielä käytössä. Selkäydinnestenäytteen merkkiaineista beeta-amyloidi 42:n, tau-proteiinin ja fosforyloituneen tau-proteiinin määrityksiä käytetään lähinnä Alzheimerin taudin erotusdiagnostiikassa (Remes ym. 2009, Blennow ym. 2010). Sairauden epätavallisten oireiden vuoksi FTLD:n diagnostiikan tulisi kuulua erikoissairaanhoitoon. A. M. Remes

FTLD:n alaryhmien diagnostiset kriteerit on kehitetty Lundin ja Manchesterin asiantuntijaryhmän konsensuslausuman mukaan (Neary ym. 1998). Näiden kriteerien käyttö kliinisessä diagnostiikassa ei kuitenkaan ole yksiselitteistä, koska kriteereissä ei oteta kantaa siihen, kuinka monen niistä tulee täyttyä diagnoosin tekemiseksi tai mikä on yksittäisten oireiden suhteellinen merkitys. Osalla potilaista oirekuva on sekoitus eri alatyyppejä, ja perinnöllisyyttä tutkittaessa on havaittu, että samoissakin perheissä esiintyy eri alatyyppejä (Neary ym. 2005). Toisaalta tutkimukset ovat osoittaneet, että osalla neuropatologisesti varmistetuistakaan FTLD-potilaista kaikki kliiniset diagnostiset kriteerit eivät ole täyttyneet ja oireyhtymä voi siten olla alidiagnosoitu (Piquet ym. 2009). Alatyyppien esiintyvyys eri erikoissairaanhoidon yksiköissä vaihtelee. Tämän vaihtelun on oletettu johtuvan siitä, että kielellisistä ongelmista kärsivät ohjautuvat ensisijaisesti neurologisiin tutkimuksiin, kun taas käytösoireisten potilaiden tutkimukset ja hoito aloitetaan usein alkuun psykiatrisissa yksiköissä ( Johnson ym. 2005). Neuropatologia Oireyhtymän luokittelu on selkiytynyt etenkin neuropatologian ja geneettisten syiden tuntemuksen myötä. Makroskooppisesti FTLD:ssä todetaan yleensä aivojen otsa- ja ohimolohkojen atrofiaa: aivopoimut ovat kaventuneet ja poimujen väliset uurteet laajentuneet. Atrofian paikantuminen riippuu kliinisestä oirekuvasta. FTD:ssä atrofiaa esiintyy sekä prefrontaali- että temporaalialueella. Etenevässä sujumattomassa afasiassa atrofia painottuu vasemmalle frontotemporaalialueelle Sylviuksen uurteen seutuun. Semanttisessa dementiassa atrofia on huomattavinta ohimolohkojen keskimmäisen ja alimmaisen aivopoimun alueella (Cairns ym. 2007). Histologisissa tutkimuksissa on havaittu aivojen kuorikerroksen ja valkean aineen glioo sia sekä spongiformista eli sienimäistä, rakkulaista muutosta (mikrovakuolisaatiota) sekä mahdollisesti turvonneita soluja ja solunsisäisiä kappaleita (Pickin kappaleita). Tarkempi neuropatologinen luokittelu perustuu immuno histokemiallisiin värjäyksiin (Mackenzie ym. 2010). Immunohistokemiallisissa tutkimuksissa on erotettu viisi pääasiallista alatyyppiä. Vajaalla puolella potilaista todetaan tau-positiivisia solunsisäisiä muutoksia, joko neurofibrillikimppuja tai Pickin kappaleita (FTLD-tau). Nämä kaksi muotoa kuuluvat tauopatioihin. Tau-positiivisia solunsisäisiä kappaleita esiintyy myös useissa muissa neurodegeneratiivisissa taudeissa, kuten Alzheimerin taudissa, kortikobasaalisessa degeneraatiossa ja etenevässä supranukleaarisessa pareesissa. Yhteisestä neuropatologiasta huolimatta näitä tautitiloja ei lueta frontotemporaalisten degeneraatioiden ryhmään. Yli puolella potilaista ei kuitenkaan todeta tau-proteiinin muutoksia. Useimmissa näistä tau-negatiivisista tapauksista havaitaan ubikitiinilla värjäytyviä solunsisäisiä kappaleita ja dystrofisia neuriitteja, ja tätä neuropatologista tyyppiä kutsutaankin tau-negatiiviseksi ubikitiinipositiiviseksi muodoksi. Immunohistokemialliset värjäykset ovat osoittaneet, että suurimmassa osassa tapauksista ubikitiinilla värjäytyvät solunsisäiset kappaleet sisältävät TAR-DNA:han sitoutuvaa 43 kda:n kokoista proteiinia (TDP-43). Tätä neuropatologista alatyyppiä kutsutaan FTLD-TDP:ksi. Pienellä joukolla (10 15 %:lla) potilaista ei todeta taueikä TDP-43-positiivisuutta. Viimeaikaisten immunohistokemiallisten tutkimusten perusteella luokittelu on ulotettu myös näihin harvinaisempiin alatyyppeihin (Mackenzie ym. 2010). Oirekuvan perusteella ei voida suoraan ennustaa neuropatologista alatyyppiä, sillä kussakin FTLD-syndroomassa saattaa esiintyä edellä kuvattuja histologisia alatyyppejä. Genetiikka Tutkimusten mukaan noin 30 50 %:lla potilaista FTLD on suvuittaista, ja suurimmassa osassa näistä tapauksista tauti näyttää periytyvän autosomissa vallitsevasti (Ratnavalli ym. 2002, Rosso ym. 2003, Ikeda ym. 2004, Rohrer ym. 2009). Käytösoireisiin painottuva alatyyppi frontotemporaalinen dementia periytyy useammin kuin kielelliset muodot 2191 Frontotemporaalinen degeneraatio diagnostinen ja hoidollinen haaste

SUOMEN LÄÄKETIETEEN SÄÄTIÖ 50 VUOTTA 2192 YDINASIAT 88Frontotemporaaliset degeneraatiot ovat merkittävä työikäisillä esiintyvä dementiaoireisiin johtava sairausryhmä. 88Oireet ilmenevät käytösoireina, persoonallisuuden muuntumisena ja kielellisinä vaikeuksina. 88Tautiprosessiin vaikuttavia lääkehoitoja ei ole ja hoito perustuu käytösoireiden hoitoon. 8 8 Viime vuosina oireyhtymän luokittelu on selkiytynyt etenkin neuropatologian ja geneettisten syiden tuntemuksen myötä. (Rohrer ym. 2009). Oireyhtymän taustalta on löydetty useita geeniassosiaatioita. Tähän mennessä mutaatioita on löydetty viidestä geenistä. Ensimmäiset mutaatiot todettiin 1990-luvun lopussa tau-proteiinia koodaavassa geenissä (microtubule-associated protein tau, MAPT) kromosomissa 17 (Hutton ym. 1998). MAPT-geenin mutaatioita tunnetaan yli 40 (www.molgen.ua.ac.be/ftdmutations). Niiden esiintyvyyttä on tutkittu eri väestöissä ja potilaskohorteissa, ja ne selittävät 10 50 % suvuittaisista FTLD-tapauksista (Poorkaj ym. 2001, Rosso ym. 2003). Lisäksi MATP-geenin polymorfioista muodostuva haplotyyppi H1 on yhdistetty tau-proteiinin poikkeavaan toimintaan ja tauopatioihin. Tutkimustulokset MAPT-haplotyyppien ja FTLD:n yhteyksistä ovat olleet ristiriitaisia. Joissakin aiemmissa tutkimuksissa on todettu heikko yhteys H1- haplotyypin ja FTLD:n välillä (Verpillat ym. 2002), kun taas viimeisimmissä tutkimuksissa H2-haplotyyppi on näyttänyt liittyvän FTLD:hen (Ghidoni ym. 2006, Kaivorinne ym. 2008). Vuonna 2006 tau-negatiivisista ubikitiinipositiivisista FTLD-suvuista löydettiin ensimmäiset progranuliinia (PGRN) koodaavan geenin mutaatiot, joiden oli aiemmin todettu kytkeytyvän kromosomiin 17 MAPT-geenin läheisyyteen (Baker ym. 2006, Cruts ym. 2006). Nykyään tunnetaan yli 60 erilaista patogeenista PGRN-geenin mutaatiota, ja ne kattavat suurimman osan FTLD:hen liittyvistä mutaatioista (www.molgen.ua.ac.be/ FTDMutations). MAPT- ja PGRN-geenin mutaatioita on löydetty eniten keskieurooppalaisesta väes töstä, ja niiden taajuus on vähäinen mm. Italiassa (Borroni ym. 2008, Pickering- Brown ym. 2008). Tämä löydös ja geneettiset tutkimukset puoltavat osin ns. perustajavaikutuksen liittymistä mutaatioiden vaihtelevaan esiintyvyyteen (Pickering-Brown ym. 2008). Selvästi harvinaisempia ovat mutaatiot kromatiinia modifioivassa CHMB2P-geenissä, valosiinia koodaavassa geenissä (VCP) sekä TDP-43:a koodaavassa geenissä (Watts ym. 2004, Skibinski ym. 2005, Benajiba ym. 2009). VCP-mutaatiohin liittyy taudinkuva, jossa potilailla on FTLD:n lisäksi usein inkluusiokappalemyosiitti ja Pagetin tauti (Watts ym. 2004). Yksittäisiä mutaatioita TDP-43:a koodaavassa TARDBP-geenissä on löydetty potilailta, joilla on motoneuronitauti ja osalla lisäksi FTLD (Benajiba ym. 2009). Hoito Frontotemporaalisiin degeneraatioihin ei ole hoitoja, jotka vaikuttaisivat aivojen neuropatologisiin muutoksiin tai hidastaisivat sairauden etenemistä. Asetyylikoliiniesteraasin estäjillä (donepetsiili, galantamiini, rivastigmiini) ja glutamaattivälitteisesti vaikuttavalla memantiinilla on todettu olevan vaikutusta Alzheimerin taudista johtuviin kognitiivisiin oireisiin, toimintakykyyn ja käytösoireisiin (Muistisairauksien diagnostiikka ja lääkehoito: Käypä hoito -suositus 2010). Näitä lääkkeitä on tutkittu myös FTLD-potilailla, mutta nämä tutkimukset ovat olleet avoimia ja potilasmäärät hyvin pieniä. Tämäntyyppisen sairauden etenemisen seuraamiseen ei ole ollut hyviä mittareita, joten tutkimusnäyttö näiden lääkkeiden hyödystä FTLD-potilaille on niukkaa ja ristiriitaista (Moretti ym. 2004, Diehl- Schmid ym. 2008, Kertesz ym. 2008). Muutamilla potilailla on todettu käytösoireiden lievittymistä sekä memantiini- että kolinergisen lääkityksen aikana (Moretti ym. 2004, Swanberg 2007, Boxer ym. 2009). On kuitenkin A. M. Remes

hyvä tietää, että kolinergiset lääkkeet voivat myös pahentaa FTLD:hen liittyviä käytösoireita (Mendez ym. 2007). Näiden lääkkeiden käyttöön FTLD-potilailla ei ole liittynyt merkittäviä haittavaikutuksia, ja haittavaikutukset ovat olleet samanlaisia kuin Alzheimerpotilailla (Moretti ym. 2004, Diehl-Schmid ym. 2008, Boxer ym. 2009). Vaikka tutkimusnäyttö lääkkeiden tehosta puuttuu, niitä käytetään myös FTLD:n hoidossa (Hu ym. 2010). Lääkityksiä on puolustettu sillä, että FTLD:n erottaminen kliinisin perustein vaikeita käytösoireita aiheuttavasta Alzheimerin taudista on joskus mahdotonta ja osa potilaista näyttää hyötyvän Alzheimerin tautiin kohdistetusta lääkehoidosta. Lääkityksen hyödyt ja haitat tulisi punnita yksilöllisesti. FTLD-potilaan hoito on pitkälti oireenmukaista. Käytösoireisiin puututaan silloin, kun niistä on merkittävää haittaa tai ne heikentävät toimintakykyä ja aiheuttavat omaisten uupumista. Käytösoireiden hoito riippuu niiden luonteesta ja mukailee muistihäiriöpotilaan käytösoireiden yleisesti hyväksyttyjä hoitoja. Apatia on yksi yleisimmistä FTLD:hen liittyvistä käytösoireista. Se haittaa yleensä enemmän omaishoitajaa kuin potilasta it seään. Mah dollisuudet apatian hoitoon lääkkeillä ovat vähäiset. Asetyylikoliiniesteraasin estäjillä saattaa olla apatiaa lievittävää vaikutusta. Depression erottaminen apatiasta voi olla vaikeaa. FTLD-potilaan depression hoitoon suositellaan SSRI-lääkkeitä, ja niistä voi olla hyötyä myös agitaatiossa (Freedman 2007). Psykoosioireisiin käytetään tarvittaessa atyyppisiä neurolepteja. Lääkityksen tarve tulee arvioida säännöllisesti (Suomen muistitutkimusyksiköiden asiantuntijaryhmä 2001). Koska FTLD:n oireet persoonallisuuden muuntuminen ja toimintakyvyn heikkeneminen ilman selvää muistihäiriötä poikkeavat dementian tyypillisistä oireista, ne hämmentävät omaisia ja hoitohenkilökuntaa. Oikea diagnoosi ja omaisten ja hoitohenkilökunnan informoiminen sairauden luonteesta ovat ensiarvoisen tärkeitä. Perheelle tulisi antaa paras mahdollinen tuki. Usein joudutaan ottamaan kantaa myös potilaan työkykyyn ja juridisiin asioihin, kuten ajokykyyn ja edunvalvontaan. FTLD:n esiintyvyys Suomessa Pohjois-Suomen alueella Oulun yliopiston neurologian klinikassa käynnissä olevassa muistisairauksien tutkimuksessa mielenkiinto kohdistuu FTLD:hen. Tutkimusaineistoon kuuluu noin 60 OYS:n neurologian muistipoliklinikassa vuosina 1999 2008 diagnosoitua FTLD-potilasta. Aineistossa on tutkittu MAPT-, PGRN- ja CHMB2P-mutaatioiden esiintyvyyttä sekä MAPT-haplotyyppien ja mitokondriaalisen DNA:n (mtdna) haplotyyppien merkitystä näiden sairauksien synnyssä. Miesten ja naisten osuudet ovat aineistossa yhtä suuria. Potilaiden ikä oireiden alkaessa on ollut keskimäärin 59 vuotta (vaihteluväli 45 80 v). FTD:n osuus koko aineistosta on noin puolet. Positiivinen sukuhistoria on tullut esille noin kolmasosalla potilaista. Potilaista 11 %:lla oirekuvaan liittyy motoneuronitauti. Tutkimus on osoittanut, että muualla maailmassa FTLD:hen varsin yleisesti liittyvät mutaatiot ovat Suomessa harvinaisia. Kohortissa ei ole todettu yhtään patogeenista MAPT-, PGRN- tai CHMB2P-geenin mutaatiota (Kaivorinne ym. 2008 ja 2010, Krüger ym. 2009). Suomesta on kuitenkin aiemmin kuvattu yksi FTLD-suku, jossa sairauden syyksi on todettu MAPT-mutaatio (Skoglund ym. 2008). Samansuuntaisia havaintoja mutaatioiden harvinaisuudesta on raportoitu myös Ruotsista, Baltian maista ja Italiasta (Ingelson ym. 2001 Zekanowski ym. 2003, Borroni ym. 2008). MAPT-geenin osalta on kuitenkin todettu, että H2-haplotyyppiä esiintyy merkitsevästi enemmän FTLD-potilailla kuin verrokeilla (Kaivorinne ym. 2008). mtdna:n haplotyypeistä IWX-ryhmän osuus oli Krügerin ym. (2010) aineistossa korostunut FTLD-potilailla verrokkeihin ja Alzheimer-potilaisiin nähden. Suomen asutushistorian ja geneettisten tutkimusten perusteella suomalaiset ovat hyvä tutkimuskohde perinnöllisten sairauksien osalta. Aineistomme FTLD-tapauksista noin 30 %:ssa tautia esiintyy useissa sukupolvissa tai sisaruksilla. Koska tunnetuista FTLD:tä aiheuttavista geeneistä ei kuitenkaan ole löydetty mutaatioita, suomalaisesta aineistosta 2193 Frontotemporaalinen degeneraatio diagnostinen ja hoidollinen haaste

SUOMEN LÄÄKETIETEEN SÄÄTIÖ 50 VUOTTA lienee löydettävissä vielä tuntemattomia tähän sairauteen liittyviä geneettisiä syitä. Tutkimuksen heikkoutena on kohortin vainajille tehtyjen neuropatologisten tutkimusten vähäinen määrä. Jotta dementian oirekuvasta kärsineiden vainajien aivosairausdiagnoosi saataisiin varmistettua, tulisi neuropatologisten tutkimusten määrää lisätä. Diagnoosin neuro patologinen varmistus antaa lähiomaisille merkittävää tietoa dementiaan menehtyneen sairaudesta ja on tärkeää myös dementiasairauksien tutkimuksen kannalta. Lopuksi Frontotemporaalinen degeneraatio on yksi tärkeimmistä työikäisten dementiaan johtavista sairauksista. Oireisto painottuu pitkälti käytösoireisiin, joita potilas itse ei tiedosta. Koska oi rekuvasta puuttuu alkuvaiheessa dementiasairauksille tyypillinen muistihäiriö, voi sairauden tunnistaminen ja diagnostiikka olla ongelmallista. Potilaan käyttäytyminen ja toimintakyvyn heikkeneminen aiheuttaa huolta työyhteisössä, ja sairauden edetessä omaisten taakka on merkittävä. Tautiprosessiin vaikuttavia lääkehoitoja ei ole vielä kehitetty. Kuten muidenkin neurodegeneratiivisten sairauksien osalta tieto tautiprosessiin vaikuttavista perintö- ja muista tekijöistä avaa mahdollisuuksia lääkehoitojen kehitykselle. Tulevaisuudessa tutkimuksen tulisikin kohdistua sairauden etiologisten tekijöiden ja tautiprosessin selvittämiseen. Anne M. Remes, LT, dosentti, kliininen opettaja Oulun yliopisto, kliinisen lääketieteen laitos, neurologian klinikka ja OYS, kliinisen tutkimuksen keskus PL 5000, 90014 Oulun yliopisto Summary Frontotemporal lobar degeneration: a diagnostic challenge Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a common cause of dementia in population of under 65 years old. FTLD manifests clinically with progressive behavioural problems and personality changes and/or language impairment. There are no disease-modifying treatments for FTLD. Symptomatic treatments such as selective serotonin reuptake inhibitors and atypical antipsychotic agents are frequently used to manage behavioural symptoms. Immunohistochemical findings have clarified neuropathological classification of the disease. Family history of dementia is positive in approximately 30 50% of FTLD cases. Mutations in five different genes are known to cause FTLD, but these mutations seem to be rare in the Finnish population. Sidonnaisuudet ANNE M. REMES: Toiminut luennoitsijana lääketehtaiden järjestämissä tilaisuuksissa (Bayer, Boehringer-Ingelheim, Serono Nordic). Toiminut asiantuntijana ja/tai koulutusten suunnittelussa (Biogen Idec, Lundbeck, Serono Nordic). Osallistunut ulkomaan kongressimatkalle lääketehtaiden rahoittamana (Bayer). 2194 A. M. Remes

Kirjallisuutta http://www.molgen.ua.ac.be/ftdmutations. Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, ym. Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature 2006; 442:916 9. Benajiba L, Le Ber I, Camuzat A, ym. TARDBP mutations in motoneuron disease with frontotemporal lobar degeneration. Ann Neurol 2009;65:470 3. Blennow K, Hampel H, Weiner M, Zetterberg H. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010;6:131 44. Borroni B, Archetti S, Alberici A, ym. Progranulin genetic variations in frontotemporal lobar degeneration: evidence for low mutation frequency in an Italian clinical series. Neurogenetics 2008;9:197 205. Boxer AL, Lipton AM, Womack K, ym. An open-laber study of memantine treatment in 3 subtypes of frontotemporal lobar degeneration. Alzheimer Dis Assoc Disord 2009;23:211 7. Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IRA, ym. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the consortium for frontotempral lobar degeneration. Acta Neuropathol 2007;114:5 22. Cruts M, Gijselinck I, van der Zee J, ym. Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21. Nature 2006;442:920 4. Diehl-Schmid J, Förstl H, Perneczky R, Pohl C, Kurz A. A 6-month, open-label study of memantine in patients with frontotemporal dementia. Int J Geriatr Psychiatry 2008;23:754 9. Freedman M. Frontotemporal dementia: recommendations for therapeutic studies, designs and approaches. Can J Neurol Sci 2007;34 suppl 1:S118 24. Ghidoni R, Signorini S, Barbiero L, ym. The H2 MAPT haplotype is associated with familial frontotemporal dementia. Neurobiol Dis 2006;22:357 62. Hu B, Ross L, Neuhaus J, ym. Off-label medication use in frontotemporal dementia. An J Alzheimer s Disease and Other Dementias 2010;25:128 33. Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, ym. Association of missense and 5 -splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 1998;393:702 5. Ikeda M, Ishikawa T, Tanabe H. Epidemiology of frontotemporal lobar degeneration. Dement Geriatr Cogn Disord 2004;17:265 8. Ingelson M, Fabre SF, Lilius L, ym. Increased risk for frontotemporal dementia through interaction between tau polymorphisms and apolipoprotein E epsilon4. Neuroreport 2001;12:905 9. Johnson JK, Diehl J, Mendez MF, ym. Frontotemporal lobar degeneration: demographic characteristics of 353 patients. Arch Neurol 2005;62:925 30. Kaivorinne AL, Krüger J, Kuivaniemi K, ym. Role of MAPT mutations and haplotype in frontotemporal lobar degeneration in Northern Finland. BMC Neurol 2008;8:48. Kaivorinne A-L, Krüger J, Udd B, Majamaa K, Remes AM. Mutations in CHMP2B are not a cause of frontotemporal lobar degeneration in Finnish patients. Eur J Neurol, 2010 Apr 20 (epub ahead of print). Kertesz A, Morlog D, Light M, ym. Galantamine in frontotemporal dementia and primary progressive aphasia. Dement Geriatr Disord 2008;25:178 85. Krüger J, Kaivorinne AL, Udd B, Majamaa K, Remes AM. Low prevalence of progranulin mutations in Finnish patients with frontotemporal lobar degeneration. Eur J Neur 2009;16:27 30. Krüger J, Hinttala R, Majamaa K, Remes AM. Mitochondrial DNA haplogroups in early-onset Alzheimer s disease and frontotemporal lobar degeneration. Mol Neurodegener 2010;5:8. Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, ym. Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update. Acta Neuropathol 2010;119:1 4. Mendez MF, Shapira JS, McMurtray A, Licht E. Preliminary findings: behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal dementia. An J Geriatr Psychiatry 2007;15:84 7. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cattaruzza T, Cazzato G, Bava A. Rivastigmine in frontotemporal dementia: an open label study. Drugs Aging 2004;21:931 7. Muistisairauksien diagnostiikka ja lääkehoito. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Societas Gerontologica Fennican, Suomen Neurologisen Yhdistyksen, Suomen Psykogeriatrisen Yhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen Yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2010. www.kaypahoito.fi Neary D, Snowden JS, Gustafson L, ym. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neuro logy 1998;51:1546 54. Neary D, Snowden JS, Mann D. Frontotemporal dementia. Lancet Neurol 2005;4:771 80. Piquet O, Hornberger M, Shelley BP, Kipps CM, Hodges JR. Sensitivity of current criteria for the diagnosis of behavioral variant frontotemporal dementia. Neurology 2009;72:732 7. Pickering-Brown SM, Rollinson S, Du Plessis D, ym. Frequency and clinical charac teristics of progranulin mutation carriers in the Manchester frontotemporal lobar degeneration cohort: comparison with patients with MAPT and no known mutations. Brain 2008;131:721 31. Poorkaj P, Grossman M, Steinbart E, ym. Frequency of tau gene mutations in familial and sporadic cases of non-alzheimer dementia. Archives of Neurology 2001;58:383 7. Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, Hodges JR. The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology 2002;58:1615 21. Remes AM, Leikola M, Majamaa K, ym. Alzheimerin taudin merkkitekijöiden käyttö muistisairauksien diagnostiikassa. Duodecim 2009;125:2215 22. Rinne J. Kirjassa: Erkinjuntti T, Rinne J, Alhainen K, Soininen H. toim. Muistihäiriöt ja dementia. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2007, s. 169 75. Roberson ED, Hesse JH, Rose KD. ym. Frontotemporal dementia progresses to death faster than Alzheimer disease. Neurology 2005;65:719 25. Rohrer JD, Guerreiro R, Vandrovcova J, ym. The heritability and genetics of frontotemporal lobar degeneration. Neurology 2009;73:1451 6. Rosso SM, Donker Kaat L, Baks D, ym. Frontotemporal dementia in The Netherlands: patient characteristics and prevalence estimates from a population-based study. Brain 2003;126:2016 22. Skoglund L, Viitanen M, Kalimo H, ym. The tau S305S mutation causes frontotemporal dementia with parkinsonism. Eur J Neuro logy 2008;15:156 61. Skibinski G, Parkinson NJ, Brown JM, ym. Mutations in the endosomal ESCRTIII-complex subunit CHMP2B in frontotemporal dementia. Nature 2005;37:806 8. Suarez J, Tartaglia MC, Erbetta A, Neuhaus J, Laluz V, Miller BL. Characterizing radiology reports in patients with frontotemporal dementia. Neurology 2009; 73:1073 4. Suomen muistitutkimusyksiköiden asian tuntijaryhmä. Dementiaan liittyvien käytösoireiden lääkehoito. Suom Lääkäril 2001;3:277 83. Swanberg MM. Memantine for behavioral disturbances in frontotemporal dementia: a case series. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007;21:164 6. Verpillat P, Camuzat A, Hannequin D, ym. Association between the extended tau haplotype and frontotemporal dementia. Arch Neurol 2002;59: 935 9. Watts GD, Wymer J, Kovach MJ, ym. Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nat Genet 2004;36:377 83. Zekanowski C, Pepłońska B, Styczyńska M, Gustaw K, Kužnicki J, Barcikowska M. Mutation screening of the MAPT and STH genes in Polish patients with clinically diagnosed frontotemporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2003;16:126 31. 2195 Frontotemporaalinen degeneraatio diagnostinen ja hoidollinen haaste