Selkävaivojen syynä voi olla minkä tahansa

Katsaus Tupakointi, seerumin suurentunut proteaasiaktiivisuus ja selkäsairaudet Rainer Fogelholm ja Antti Alho Selkäsairaudet ovat suurimpia kansanterveyden ongelmia. Joka kolmas suomalainen aikuinen kärsii käytännössä lähes jatkuvista selkävaivoista ja joka kuudennen työkyvyttömyyseläkkeen syynä on selkäsairaus. Näiden sairauksien ehkäisy ei ole onnistunut, koska vältettävissä olevia riskitekijöitä ei kunnolla tunneta. Jo 1980-luvun alusta lähtien on tiedetty, että tupakointiin liittyy suurentunut selkäsairauksien riski. Mahdollisen syysuhteen patogeneettinen mekanismi on jäänyt erilaisten todistamattomien hypoteesien varaan. Tässä kirjoituksessa esitämme uuden selitysmallin, jonka mukaan vuosikymmeniä jatkunut tupakointiin liittyvä seerumin suurentunut proteolyyttinen aktiivisuus olisi syynä nikamavälilevyjen sekä selän muiden sidekudosten rappeutumiseen. Selkävaivojen syynä voi olla minkä tahansa selän kipua aistivan rakenteen patologisuus, kuten nikamavälilevyn rappeuma ja välilevytyrä, muutokset selkänikamissa, fasettinivelissä, nivelsiteissä ja ligamenteissa sekä näistä johtuva selkärangan kuormitusolosuhteiden muuttuminen. Myös selän lihaksiston ja verisuoniston sairaudet voivat aiheuttaa selkävaivoja. Selkäsairauksien tarkka etio-patogeneettinen diagnosointi on uusimmista tutkimusmenetelmistä huolimatta edelleen usein ongelmallista, koska aina ei laajoissakaan tutkimuksissa löydy patologisia muutoksia eivätkä toisaalta todetut muutokset välttämättä ole potilaan oireiden syy (Haltiala ym. 1993). Ehkäisy olisi mielekkäin tapa vähentää selkäsairauksia, mutta koska näiden riskitekijöitä ei kunnolla tunneta, ei terveiden elämäntapojen edistämisen lisäksi ole riittävästi tietoa väestöön kohdistuvia ehkäisyohjelmia varten (Konsensuslausuma 1996). Ikääntyminen suurentaa selkävaivojen ilmaantuvuutta sekä miehillä että naisilla. Erilaisilla koulutuksellisilla, ammatillisilla, taloudellisilla ja psyykkisillä seikoilla saattaa epidemiologisten tutkimusten mukaan olla yhteyttä selkävaivoihin. Korkea koulutustaso ja asema työelämässä saattavat suojata selkävaivoilta, ja toisaalta depressiivisyys, väsyneisyys, jännittyneisyys, työpaikalla koettu stressi, hankalat työasennot sekä työn fyysinen rasittavuus saattavat lisätä sairastumisriskiä. Jo pari vuosikymmentä sitten todettiin selkävaivoja potevien olevan oireettomiin verrattuna merkitsevästi useammin tupakoitsijoita (Frymoyer ym. 1980). Lisäksi havaittiin selkävaivojen vaikeusasteen riippuvan päivittäisen tupakoinnin sekä tupakointivuosien määrästä (Frymoyer ym. 1983). Tupakoinnin yhteys selkävaivoihin on myöhemmin varmistettu lukuisissa epidemiologisissa myös pohjoismaisissa tutkimuksissa (Brage ja Bjerkedahl 1996, Lindal ja Stefansson 1996, Andersson ym. 1998, Leino- Arjas ym. 1998). Tupakoitsijoiden sairastumisriski on arvioitu 1.5-kertaiseksi tupakoimattomiin verrattuna, ja myös tupakoinnin lopettaneiden riski näyttäisi olevan osapuilleen samansuuruinen. Kliinisten potilas-verrokkitutkimusten tulokset ovat samansuuntaisia; lannerangan välilevytyrän takia leikattujen tupakoivien potilaiden riskitulosuhde tupakoimattomiin verrattuna on 3.0 (An ym. 1994). Tuoreen selitysmallin mukaan lanneselän vai- 2442 Duodecim 1999; 115: 2442 6 R. Fogelholm ja A. Alho

vojen syynä saattaa olla selän rakenteiden iskemia, joka johtuu vatsa-aortasta lähtevien selän valtimoiden ahtaumista ja tukoksista (Kauppila 1995a). Ruumiinavaustutkimuksen mukaan aortan takaseinämän ateroomat ovat selkävaltimoahtaumien yleisin syy. Ahtautuneiden selkävaltimoiden ja niiden tasoa vastaavien välilevyjen rappeuman välillä on tilastollisesti merkitsevä yhteys (Kauppila ym. 1994). Pitkäkestoisia alaselkävaivoja poteneilla oli Kauppilan ja Tallrothin (1993) aineistossa vähäoireisiin ja oireettomiin verrattuna useampia tukkeutuneita tai ahtautuneita selkävaltimoita. Framinghamin tutkimuksessa todettiin lannerangan röntgenkuvissa näkyvien vatsa-aortan kalkkiutumien olevan yhteydessä välilevyjen rappeutumaan, lisäksi aortan kalkkiutumat ennustivat 25 vuoden seurannan aikana kehittyvän välilevyrappeuman tason (Kauppila ym. 1997). Vaikea-asteiset aortan kalkkiutumat ja välilevyjen rappeumat merkitsivät 1.5-kertaista selkävaivaivojen riskiä verrattuna henkilöihin, joilla nämä muutokset olivat lievempiä tai puuttuivat. Aortan ateroskleroosin, välilevyrappeuman sekä selkävaivojen keskinäisistä yhteyksistä on siis näyttöä sekä kliinisistä että ruumiinavaustutkimuksista. Nikamavälilevy ja sen rappeutuminen Vastasyntyneen nikamavälilevyn ydin on läpinäkyvä ja sisältää niukasti kollageenisäikeitä, joiden määrä lisääntyy iän mukana (Buckwalter 1982). Pääosa siitä (80 90 %) on vettä, jossa soluväliaineen makromolekyylit sekä notokordisolut ja fibroblastit kelluvat. Notokordisolut häviävät ja fibroblastien määrä vähenee kasvuiän aikana. Välilevyn vesipitoisuus pienenee aikuisikään mennessä 70 %:iin. Proteoglykaanit ovat nukleuksen tärkeimpiä proteiineja (65 % kuivapainosta), kollageeneja on 20 % ja loppu 15 % on mm. elastiineja. Kuten rustokudoksessa yleensä välilevyn ytimen tavallisin kollageeni on tyyppiä II; lisäksi esiintyy tyyppejä III, VI, IX ja XI. Välilevyn ydintä ympäröi syyrustoinen kehä, anulus fibrosus, jonka samakeskisesti risteilevät kollageenisäikeet ulottuvat hyaliinirustoisten päätelevyjen läpi nikamasolmujen luuhun. Anuluksen yleisimmät makromolekyylit ovat kollageeneja (60 % kuivapainosta). Proteoglykaaneja on 20 %, ja loput ovat ei-kollageenisia proteiineja, joihin kuuluu mm. pieni määrä elastiineja. Kollageeneista valtaosa on säikeisiä tyyppejä I ja II, vähemmän tyyppejä III, V, VI ja IX. Ei-kollageenisten soluväliainetta tukevien ja solukalvojen kiinnittymistä muihin makromolekyyleihin helpottavien proteiinien määrä lisääntyy iän mukana sekä anuluksessa että välilevyn ytimessä. Normaalissa välilevyssä anuluksen ympärillä on verisuonia, jotka tunkeutuvat lyhyen matkan syykehän uloimpiin kerroksiin (Buckwalter 1982). Nikamasolmujen luunsisäinen verenkierto ei ulotu hyaliinirustoisiin päätelevyihin. Kuten nivelrusto yleensä, välilevy on verisuoneton ja solujen ravinto diffundoituu matriksin läpi. Sekä nikamasolmujen että anuluksen uloimman kerroksen verisuonissa on perivaskulaarisia hermosäikeitä ja -päätteitä, mutta syvemmällä terveessä välilevyssä näitä ei ole todettu. Välilevyssä on useita entsyymejä, jotka hajottavat soluväliaineen makromolekyylejä (Sedowofia ym. 1982). Niistä tärkeimpiä lienevät matriksimetalloproteaasit (Goupille ym. 1998). Useimpien havaintojen mukaan entsyymiaktiivisuudet ovat suuremmat degeneroituneessa kuin normaalissa välilevyssä. Välilevyssä todetut proteolyysin estäjät, joista tärkein on α-1- proteaasin inhibiittori (Vincenti ym. 1994), vaikuttavat joko entsyymien synteesiä tai aktivisuutta hillitsevästi. Seriiniproteaasin inhibiittori estää normaalissa vaan ei rappeutuneessa välilevyssä proteoglykaanien hajoamisen (Melrose ym. 1992). Mielenkiintoista on, että neutrofiilien elastaasi ja muut seriiniproteaasit aktivoivat metalloproteaaseja inaktivoimalla näiden estäjiä (Okada ym. 1988). Välilevyn rakenteen ylläpitämisen kannalta on tärkeätä, että makromolekyylejä hajottavat proteaasit ja niiden estäjät ovat tasapainossa (Knight ym. 1979, Goupille ym. 1998). Interleukiineilla, joita rappeutunut välilevy tuottaa, on erilaisin mekanismein osuutta proteolyysissä (Edwards ym. 1987, Liu ym. 1991, Yamagishi ym. 1992, Arend 1993). Selkärangan rappeutuessa sen kaikissa osissa tapahtuu muutoksia. Kun kliinisesti painotetaan Tupakointi, seerumin suurentunut proteaasiaktiivisuus ja selkäsairaudet 2443

synartroosin eli nikamasolmujen välisen liitoksen muutoksia, puhutaan diskusdegeneraatiosta. Nimitys spondylartroosi korosta diartroidaalisten eli nivelhaarakkeita yhdistävien»pikkunivelten» sairautta. Oireellisten selkämuutosten ikäjakaumassa diskusdegeneraatio siihen usein liittyvine iskiasoireineen on varhaisempi kuin spondylartroosin aiheuttamat selkäkivut. Selkärangan rappeumassa nivelrusto muuttuu kuten nivelkulumassa yleensä ja osteofyyttejä muodostuu. Välilevyn degeneraatio on nopeampaa kuin muiden tukikudosten, ja sen etenemisnopeus on ilmeisesti riippuvainen monista, pääosin erilaisista ulkoisista tekijöistä ja vain vähäisessä määrin geneettisesti virheellisestä kollageenisynteesistä. Esimerkiksi mekaaniset tekijät, kuten raskas kuormitus, voivat aiheuttaa kollageeniverkoston pettämisen, kudosvaurion ja sytokiinien toiminnan aktivoitumisen. Rappeutuvan välilevyn verenkierto-olosuhteet muuttuvat, verisuonitus lisääntyy anuluksessa, ja välilevyn sisäosiin ilmaantuu verisuonten uudismuodostusta. Vainajille tehdyt angiografiatutkimukset ovat osoittaneet, että välilevyrappeuman edetessä takaligamentin pitkittäiset anastomoivat valtimot ahtautuvat ja samanaikaisesti ilmaantuu nikamavälien etulateraaliosiin pieniä, usein osteofyyttien välissä kiemurtelevia, nikamasolmuja yhdistäviä valtimoita. Vaikeasti degeneroituneissa välilevyissä näitä uudissuonia on syvällä anuluksessa (Kauppila 1995b). Myös nikamasolmujen kautta voi rappeutuvaan välilevyyn kasvaa uudissuonia (Hirsch ja Schajowicz 1953). Näin alun perin lähes veretön välilevy muuttuu varsin verisuonikkaaksi. Mikrotasolla on mahdotonta sanoa, missä sairaalloisen degeneraation ja normaalin vanhenemisen välinen raja kulkee. Alun perin kirkas välilevyn ydin samenee, sen vesipitoisuus vähenee ja raja anulukseen häviää. Vastasyntyneellä vain 2 % ytimen soluista on kuolleita; aikuisella kuolleitten solujen määrä on jo 50 % ja vanhuksilla 80 %. Myös yksittäiset makromolekyylit vanhenevat, proteoglykaanien kondroitiinisulfaatti korvautuu osittain kerataanisulfaatilla, ja suurimolekyyliset proteoglykaanit pilkkoutuvat. Terveessä välilevyssä matriksin rakenneosien synteesi ja hajoaminen ovat tasapainossa, mutta degeneroituvassa välilevyssä molekyylien hajoaminen on nopeampaa kuin solujen kyky uusia soluväliainetta. Tyypillistä rappeutuvalle välilevylle on proteolyysi, jossa proteaasit lisääntyvät ja niiden estäjät vähenevät (Goupille ym. 1998). Päätelevyjen mineralisaatio saattaa heikentää ravinteiden diffuusiota, ja hapen puutteen takia laktaattipitoisuus suurenee. Solu- ja aineenvaihduntajätteiden määrä lisääntyy, mikä sekin voi heikentää solujen nutritiota. Tupakointi ja selkävaivat Edellä mainittu tupakoinnin ja suurentuneen selkäsairausriskin välinen suhde ei välttämättä ole kausaalinen, mutta mahdollisen kausaalisuuden selitykseksi on kirjallisuudessa esitetty erilaisia hypoteeseja. Nikotiini vähentää selkänikamien verenkiertoa ja voi haitata välilevyjen aineenvaihduntaa (Frymoyer ym. 1983). Lisäksi nikotiini saattaa keskushermostotasolla alentaa kipukynnystä (Brage ja Bjerkedal 1996). Veren suurentunut CO-hemoglobiinipitoisuus voi heikentää solujen hapensaantia (Holm ym. 1981, Holm ja Nachemson 1984). On myös ajateltu, että tupakoitsijan yskä vaikuttaisi haitallisesti välilevyjen paineolosuhteisiin ja vaurioittaisi selkää. Varsin vakuuttava selkävaivojen selitys on vatsa-aortan ateroskleroosista johtuva selkävaltimoiden ahtautuminen ja tukkeutuminen sekä siitä aiheutuva selän rakenteiden iskemia. Aortan ateroskleroosin esiintyvyys ja vaikeusaste lisääntyvät iän myötä (Sackett ym. 1968, Rissanen 1972), mutta muutokset ilmaantuvat tupakoiville nuoremmalla iällä ja kehittyvät vaikeammiksi kuin tupakoimattomilla (Sackett ym. 1968, Rissanen ym. 1972, Auerbach ja Garfinkel 1980). Tässä saattaa olla osaselitys tupakointiin liittyvälle suurentuneelle selkävaivojen riskille. Tupakka ja proteaasit Tupakoinnin tiedetään lisäävän monien muiden sairauksien ohessa keuhkoemfyseeman, aortan aneurysman, nk. suoran nivustyrän sekä su- 2444 R. Fogelholm ja A. Alho

baraknoidaalivuodon riskiä (Cannon ja Read 1981, 1982, Cannon ym. 1984, Fogelholm ja Murros 1987, McGowan ja Hunninghake 1989, MacSweeney ym. 1994). Myös ihon vanheneminen näyttää nopeutuvan tupakanpolton seurauksena (Rahier ym. 1996). Kaikissa näissä sairauksissa on tupakoitsijoilla syynä mitä ilmeisimmin seerumin proteolyyttisten entsyymien ja niiden estäjien epätasapaino; proteolyyttisten entsyymien aktiivisuus on suurentunut ja toisaalta estäjien aktiivisuus pienetynyt. Proteolyyttiset entsyymit ovat peräisin lähinnä neutrofiilisista valkosoluista, joiden määrä keuhkoalveolien kapillaareissa on tupakansavun vaikutuksesta suurentunut (MacNee ym. 1989) mutta myös monosyyteistä ja verihiutaleista (Blue ja Janoff 1978, Janoff 1985). Tupakan savu on toksista valkosoluille ja vapauttaa niistä verenkiertoon proteaaseja, mm. elastaasia (Abboud ym. 1986, Donaldson ym. 1991). Toisaalta se heikentää α-1-antiproteaasin tehoa (Janoff ja Carp 1977, Laurent ja Bieth 1985). Tässä yhteydessä on todettava, että suurentuneita seerumin elastaasipitoisuuksia ei välttämättä aina todeta kaikilla tupakoitsijoilla (Hind ym. 1991). Pitoisuudet ovat suurimmillaan tunnin kuluttua intensiivisestä tupakoinnista, minkä jälkeen pitoisuudet pienenevät (Abboud ym. 1986). Oma hypoteesimme Olemme päätyneet tupakoitsijoiden suuren selkäsairausriskin selitysmalliin, jota emme ole aikaisemmasta kirjallisuudesta löytäneet. Hypoteesimme mukaan tupakoitsijoiden suurentunut sairastumisriski aiheutuu vuosia jatkuneesta seerumin suurentuneesta proteolyyttisesta aktiivisuudesta joka ylittää nikamavälilevyjen, nivelten rustopintojen ja selän ligamenttien normaalin uusiutumiskyvyn. Seurauksena on näiden kudosten rakenteen rappeutuminen ja rasituksensiedon huononeminen. Nikamavälilevyihin suurimolekyyliset proteolyyttiset entsyymit pääsevät välilevyrappeuman myötä kehittyneiden uudissuonten kautta. On varsin mahdollista, että aortan ateroskleroosista johtuva selän valtimoiden ahtautuminen edeltää proteolyyttisten entsyymien haittavaikutuksia etenkin välilevyihin kohdistuvia mutta tässä tupakoinnin ateroskleroosia nopeuttava vaikutus on mukana. Hypoteesimme varmistaminen vaatii lisätutkimuksia. Kirjallisuutta Abboud R T, Fera T, Johal S, Richter A, Gibson N. Effect of smoking on plasma neutrophil elastase level. J Lab Clin Med 1986; 108: 294 300. An H S, Silveri C P, Simpson J M, ym. Comparison of smoking habits between patients with surgically confirmed herniated lumbar and cervical disc disease and controls. J Spinal Disord 1994; 7: 369 73. Andersson H I, Ejlertsson G, Leden I. Widespread musculosceletal chronic pain associated with smoking. An epidemiological study in a general rural population. Scand J Rehabil Med 1998; 30: 185 91. Arend W P. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv Immunol 1993; 54: 167 227. Auerbach O, Garfinkel L. Atherosclerosis and aneurysm of aorta in relation to smoking habits and age. Chest 1980; 78: 805 9. Blue M L, Janoff M. Possible mechanisms of emphysema in cigarette smokers. Release of elastase from human polymorphonuclear leukocytes by cigarette condensate in vitro. Am Rev Respir Dis 1978; 117: 317 25. Brage S, Bjerkedal T. Musculosceletal pain and smoking in Norway. J Epidemiol Community Health 1996; 50: 166 9. Buckwalter J A. Fine structural studies of human intervertebral disc. Kirjassa: White A A, Gordon S L, toim. Proceedings of the workshop on idiopathic low back pain. St Louis: C V Mosby, 1982, s.108 43. Cannon D J, Casteel L, Reed R C. Abdominal aortic aneurysm, Leriche s syndrome, inguinal herniation, and smoking. Arch Surg 1984; 119: 387 9. Cannon D J, Read R C. Metastatic emphysema. A mechanism for acquiring inguinal herniation. Ann Surg 1981; 194: 270 277. Cannon D J, Read R C. Blood elastolytic activity in patients with aortic aneurysm. Ann Thor Surg 1982; 34: 10 15. Donaldson K, Brown G M, Drost E, Selby C, MacNee W. Does cigarette smoke enhance the proteolytic activity of neutrophils? Ann NY Acad Sci 1991; 624: 325 7. Edwards D R, Murphy G, Reynolds J J, Whitman S E, Docherty A J. Transforming growth factor beta modulates the expression of collagenase and metal loprotease inhibitor. EMBO J 1987; 6: 1899 1904. Fogelholm R, Murros K. Cigarette smoking and subarachnoid haemorrhage: a population-based case-control study. J Neurol Neurosurg Psychiat 1987; 50: 78 80. Frymoyer J W, Pope M H, Costanza M C, Rosen J C, Goggin J E, Wilder D G. Epidemiologic studies of low-back pain. Spine 1980; 5: 419 23. Frymoyer J W, Pope M H, Clements J H, Wilder D G, MacPherson B, Ashikaga T. Risk factors in low-back pain. J Bone Joint Surg 1983; 65-A: 213 8. Goupille P, Jayson M I V, Valat J-P, Freemont A J. Matrix metalloproteinases: the clue to intervertebral disc degeneration? Spine 1998; 23: 1612 26. Haltiala T, Jääskinen J, Suoranta H, Valle M. Magneettikuvaus vai tietokonetomografia selkäsairauksien kuvantamisessa? Suom Lääkäril 1993; 48: 1665 70. Hind C R K, Joyce H, Tennent G A, Pepys M B, Pride N B. Plasma leucocyte elastase concentration in smokers. Clin Pathol 1991; 44: 232 5. Hirsch C, Schajowicz E. Studies on structural changes in the lumbar annulus fibrosus. Acta Orthop Scand 1953; 22: 184 231. Holm S, Maroudas A, Urban J P, Selstam G, Nachemson A. Nutrition of the intervertebral disc: solute transport and metabolism. Connect Tissue Res 1981; 8: 101 9. Holm S, Nachemson A. Nutrition of the intervertebral disc: acute effects of cigarette smoking: an experimental study. Int J Microcirc Clin Exp 1984; 3: 406 11. Janoff A. Elastase in tissue injury. Ann Rev Med 1985; 36: 207 16. Janoff A, Carp H. Possible mechanisms of emphysema in smokers: cigarette smoke condensate suppresses protease inhibition in vitro. Am Rev Respir Dis 1977; 116: 65 72. Tupakointi, seerumin suurentunut proteaasiaktiivisuus ja selkäsairaudet 2445

Kauppila L I. Can low-back pain be due to lumbar-artery disease? Lancet 1995(a); 346: 888 9. Kauppila L I. Ingrowth of blood vessels in disc degeneration. Angiographic and histological studies of cadaveric spines. J Bone Joint Surg 1995(b); 77-A: 26 31. Kauppila L I, McAlindon T, Evans S, Wilson P W F, Kiel D, Felson D T. Disc degeneration/back pain and calcification of the abdominal aorta. A 25-year follow-up study in Framingham. Spine 1997; 22: 1642 7. Kauppila L I, Penttilä A, Karhunen P J, Lalu K, Hannikainen P. Lumbar disc degeneration and atherosclerosis of the abdominal aorta. Spine 1994; 19: 923 9. Kauppila L I, Tallroth K. Postmortem angiographic findings for arteries supplying the lumbar spine: their relationship to low-back symptoms. J Spinal Disord 1993; 6: 124 9. Knight J A, Stephens R W, Bushell G R, Ghosh P, Taylor T K. Neutral protease inhibitors from human intervertebral disc and femoral head articular cartilage. Biochem Biophys Acta 1979; 584: 304 10. Konsensuslausuma. Selkäsairaudet. Duodecim 1996; 112: 2049 58. Laurent P, Bieth J G. Cigarette smoke decreases the rate constant for the association of elastase with α1-proteinase inhibitor by a nonoxidative mechanism. Biochem Biophys Res Commun 1985; 126: 275 81. Leino-Arjas P, Hänninen K, Puska P. Socioeconomic variation in back and joint pain in Finland. Eur J Epidemiol 1998; 14: 79 87. Lindal E, Stefánsson J G. Connection between smoking and back pain findings from an Icelandic general population study. Scand J Rehab Med 1996; 28: 33 8. Liu J, Roughley P J, Mort J S. Identification of human intervertebral disc stromelysin and its involvement in matrix degeneration. J Orthop Res 1991; 9: 568 75. MacNee W, Wiggs B, Belzberg A S, Hogg J C. The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs. N Engl J Med 1989; 321: 924 8. MacSweeney S T R, Powell J T, Greenhalgh R M. Pathogenesis of abdominal aortic aneurysm. Br J Surg 1994; 81: 935 41. McGowan S E, Hunninghake G W. Neutrophils and emphysema. N Engl J Med 1989; 321: 968 70. Melrose J, Ghosh P, Taylor T K, Andrews J L. The serine protease inhibitory proteins of the human intervertebral disc: their isolation, characterization and variation with ageing and degeneration. Matrix 1992; 12: 456 70. Okada Y, Watanabe S, Nakanishi I, ym. Inactivation of tissue inhibitor of metalloproteinases by neutrophil elastase and other serine proteinases. FEBS Lett 1988; 29: 157 60. Rahier S, Piérard-Franchimont C, Piérard G E. La peau du sujet tapagique. Rev Med Liege 1996; 51: 582 5. Rissanen V. Aortic and coronary atherosclerosis in a Finnish autopsy series of violent deaths. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1972. Rissanen V, Pyörälä K, Heinonen O P. Cigarette smoking in relation to coronary and aortic atherosclerosis. Acta Pathol Microbiol Scand (Section A) 1972; 80: 491 500. Sackett D L, Gibson R W, Bross I D J, Pickern J W. Relation between aortic atherosclerosis and the use of cigarettes and alcohol. N Engl J Med 1968; 279: 1413 20. Sedowofia K A, Tomlinson I W, Weiss J B, Hilton R C, Jayson M I. Collagenolytic enzyme systems in human intervertebral disc: their control, mechanism, and their possible role in the initiation of biomechanical failure. Spine 1982; 7: 213 22. Urban J P G, Roberts S. Development and degeneration of the intervertebral discs. Mol Med Today 1995; 1: 329 35. Vincenti M P, Clark I M, Brinckerhoff C E. Using inhibitors of metalloproteinases to treat arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 1115 26. Yamagishi M, Nemoto H, Kikuchi T, Shinmei M. Ruptured human disc tissues produce matrix metalloproteinase-3 and interleukin-1. Trans Ortop Res Soc 1992; 12: 438. RAINER FOGELHOLM, professori r.fogel@saunalahti.fi Pappilantie 10 B 8 02400 Kirkkonummi Jätetty toimitukselle 8.4.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 17.6.1999 ANTTI ALHO, professori, ylilääkäri antti.alho@mail.invalidisaatio.fi Sairaala Orton PL 29 00281 Helsinki 2446