Nikotiini ja neurologiset sairaudet haitallisellakin aineella voi olla hyödyllisiä ominaisuuksia

KATSAUS Seppo Kaakkola ja Raimo Tuominen Nikotiini ja neurologiset sairaudet haitallisellakin aineella voi olla hyödyllisiä ominaisuuksia Nikotiinia ja sen agonisteja on tutkittu monen neurologisen sairauden ehkäisyssä ja hoidossa. Eläinkokeiden ja epidemiologisten tutkimusten perusteella nikotiini saattaa estää Parkinsonin taudin syntyä. Nikotiini ja sen agonistit voivat vähentää Parkinsonin taudin motorisia oireita ja dyskinesioita, mutta kliinistä näyttöä tarvitaan lisää. Äskettäin osoitettiin nikotiinilaastarin parantavan lievästä kognitiivisesta heikentymästä kärsivien potilaiden oireita. Alzheimerin taudissa -selektiivisellä agonistilla on havaittu olevan positiivisia vaikutuksia kognitiivisiin oireisiin. Nikotiiniagonisti epibatidiini on kokeellisissa tutkimuksissa osoittautunut voimakkaaksi analgeetiksi, mutta kliiniseen käyttöön ei ole saatu turvallista yhdistettä. Eräiden yöllisten otsa lohkoepilepsioiden taustalla on nikotiinireseptorien mutaatioita. Osittainen nikotiiniagonisti varenikliini saattaa lievittää ataksiaoireita. Lupaavista kokeellisista tutkimuksista huolimatta varsinainen kliininen läpimurto nikotiiniryhmän aineilta toistaiseksi puuttuu. 1654 Kaikki tunnemme tupakoinnin terveysvaarat. Tiedämme myös, että tupakansavun pää asiallinen keskushermostoon vaikuttava aine on nikotiini. Sen haitallisiin ominaisuuksiin kuuluu riippuvuuden kehittyminen, jonka mekanismeista on hiljan kirjoitettu Duodecimissa (Mustonen 2004, Korhonen ja Kaprio 2012). Harvemmat sen sijaan tietävät, että nikotiinilla ja sen kaltaisilla aineilla voi olla myös hyödyllisiä ominaisuuksia, joita tutkitaan muun muassa useiden neurologisten (TAULUKKO 1) ja psykiatristen sairauksien hoidossa ja ehkäisyssä (Arneric ym. 2007). Nikotiinin vaikutukset välittyvät asetyylikoliinin nikotiinireseptorien kautta. Reseptoreja on useita eri alatyyppejä, ja niiden lukumäärä, ominaisuudet ja esiintyminen hermojärjestelmissä vaihtelevat. Koska nikotiini on reseptorivaikutukseltaan epä selektiivinen ja sen käyttöön liittyy monia ongelmia, voisivat selektiiviset, vain tiettyihin nikotiinireseptorien muotoihin vaikuttavat yhdisteet olla hyvä vaihtoehto kliiniseen käyttöön. Useita kymmeniä yhdisteitä onkin kehitetty, mutta toistaiseksi vain osittainen agonisti varenikliini on kliinisessä käytössä tupakoinnin vierotushoidossa (Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus: Käypä hoito -suositus 2012). Aivojen asetyylikoliinin nikotiinireseptorit Asetyylikoliinin vaikutukset hermostossa välittyvät muskariini- ja nikotiinireseptorien kautta, joita molempia keskushermostossa on runsaasti, muskariinireseptoreita tosin TAULUKKO 1. Nikotiinin ja sen agonistien mahdollisia vaikutuksia neurologisissa sairauksissa. Sairaus Parkinsonin tauti Alzheimerin tauti Lievä kognitiivinen heikentymä (MCI) Kipu MS-tauti Yöllinen otsalohkoepilepsia Ataksia Unihäiriöt Vaikutus Neuroprotektiivinen Motoristen oireiden vähentyminen Dyskinesioiden vähentyminen Kognition parantuminen Neuroprotektiivinen? Kognition parantuminen Kivun lievittyminen Neuroprotektiivinen? Kohtausten väheneminen Ataksiaoireiden vähentyminen Yöunen heikentyminen Levottomat jalat -oireilun lisääntyminen Duodecim 2013;129:1654 60

* α5 α6 α6 β3 α6 β3 α6β3 KUVA 1. Keskushermoston tavallisimmat nikotiinireseptorityypit. Reseptorit koostuvat viidestä solukalvon läpäisevästä alayksiköstä, joiden keskellä olevan ionikanavan kautta solun ulkoinen natrium ja kalsium virtaavat soluun ja kalium virtaa solusta ulos. huomattavasti enemmän. Nikotiinireseptorit ovat ionikanavareseptoreita, jotka koostuvat viidestä alayksiköstä. Niitä tunnetaan 12 erilaista (α2 10, 4), ja niistä voi muodostua lukuisia erilaisia reseptorityyppejä. Aivoissa yleisimpiä ovat * ja (KUVA 1) (Paterson ja Nordberg 2000). Nikotiinireseptoreita ilmentyy monien hermojärjestelmien soluissa, ja niiden kautta aivojen kolinerginen järjestelmä (asetyylikoliinin välityksellä) voi säädellä muiden hermovälittäjäaineiden synteesiä tai vapautumista (Dani ja Bertrand 2007). Suurin osa nikotiinireseptoreista on presynaptisia, ja niiden stimulaatio lisää sekä asetyylikoliinin että muiden hermovälittäjäaineiden vapautumista (esim. dopamiinin, GABA:n ja glutamaatin) (TAULUKKO 2) (Dani ja Bertrand 2007). KUVASSA 2 on kaavamainen esitys nigrostriataalisessa dopamiinijärjestelmässa esiintyvistä, pääosin presynaptisista reseptorityypeistä. Nikotiinin ja asetyylikoliinin vaikutukset kuitenkin eroavat toisistaan. Asetyylikoliini on hyvin nopeasti hajoava välittäjäaine, ja sen fysiologiset vaikutukset nikotiinireseptoreissa ovat lähes aina agonistisia. Hermolihasliitoksessa nikotiini on pienillä annoksilla agonistinen, kuten asetyylikoliini, mutta annoksen kasvaessa se aiheuttaa depolarisaatiosalpauksen, jolloin lihas lamaantuu. Aivojen nikotiinireseptorit ovat noin 50 kertaa herkempiä nikotiinin vaikutuksille kuin esimerkiksi hermo-lihasliitoksen reseptorit. Aivoissa nikotiinialtistus aiheuttaa nopeasti resepto rien desensitisaation, joka muistuttaa depolarisaatiosalpausta mutta joka korjautuu nopeammin (Mustonen 2004). Myös reseptorien alttius desensitisaatiolle vaihtelee: aivojen -reseptorit desensitisoituvat pienemmillä nikotiinipitoisuuksilla kuin -reseptorit. Toisaalta suuremmilla nikotiinipitoisuuksilla -reseptorit desensitisoituvat muita nopeammin. Aivoissa desensitisaatio voi tapahtua myös pienillä agonistipitoisuuksilla ilman reseptorien aktivaatiota (Dani ja Bertrand 2007). Kehitettäessä nikotiinireseptoreihin vaikuttavia agonisteja on jatkuvan reseptoriak TAULUKKO 2. Nikotiinireseptorien aktivaation vaikutukset eräiden välittäjäaineiden vapautumiseen ja toiminnalliseen muutokseen. Vapautuva välittäjäaine Asetyylikoliini GABA Glutamaatti Dopamiini Noradrenaliini 5-hydroksitryptamiini Vaikutus Aktivoiva Estävä Aktivoiva Aktivoiva tai estävä Aktivoiva Aktivoiva tai estävä 1655 Nikotiini ja neurologiset sairaudet haitallisellakin aineella voi olla hyödyllisiä ominaisuuksia

KATSAUS 1656 tivaation aiheuttama desensitisaatio otettava huomioon (Buccafusco ym. 2009). Toisaalta alituinen nikotiinialtistus aiheuttaa etenkin -reseptorien määrän lisääntymisen aivoissa, mikä saattaa muuntaa nikotiiniagonistien vaikutuksia. Myös nikotiinireseptoreihin vaikuttavien lääkeaineiden farmokinetiikalla voi olla merkitystä. Nikotiini ei käytännössä hajoa aivoissa ollenkaan, vaan sen vaikutukset loppuvat aineen uudelleen jakaantumiseen erityisesti rasvakudokseen ja mak sa metaboliaan, jossa syntyy kotiniinia (Hukkanen ym. 2005). Tämäkin tosin on suhteellisen nopeaa, koska nikotiini kulkeutuu hyvin no peas ti pois aivoista verenkierron mukana. Nikotiini ja Parkinsonin tauti Monien epidemiologisten tutkimusten mukaan pitkäaikaiseen tupakointiin liittyy lähes 50 % pienempi riski sairastua Parkinsonin tautiin (Noyce ym. 2012). Tupakoitsijoiden muita suurempi kuolleisuus ja lyhyempi elinikä ei selitä tätä ehkä hieman yllättävääkin löydöstä. Varmuudella ei tiedetä, mikä on havainnon biologinen tausta. Tupakansavussa on tuhansia erilaisia kemikaaleja, mutta erityisen runsaasti siinä on nikotiinia. Monet tutkijat pitävät sitä Parkinsonin taudin syntyä ehkäisevänä tai hidastavana eli neuroprotektiivisena aineena (Quik ym. 2012). On ehdotettu, että neuroprotektiivinen vaikutus välittyisi α2β4*- tai -tyyppisten nikotiinireseptorien kautta tai esimerkiksi mitokondrioiden välityksellä. Nikotiini aktivoi myös hermoston kasvutekijöiden tuotantoa, ja tätä kautta se voisi vähentää hermosolujen kuolemista (Mudo ym. 2007). Vaikka nikotiinilla on osoitettu olevan neuroprotektiivisia vaikutuksia useissa Parkinsonin taudin eläinmalleissa (Quik ym. 2012), tutkimusnäyttö ihmisaineistoissa puuttuu. Alkamassa on vuoden kestävä kontrolloitu tutkimus, jossa varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavat käyttävät nikotiini- ja lumelaastaria (Boyd ja Oertel 2012). Nikotiinin on osoitettu vapauttavan aivojen dopamiinia, ja se on vähentänyt motorisia löydöksiä useissa Parkinsonin taudin eläinmalleissa ( Janhunen ja Ahtee 2007). Tällä GABA α6β3, α6β3, α6 * α6* GABA Glutamaatti Glutamaatti *, α5 * Dopamiini Ach Aivokuori Striatum Substantia nigra KUVA 2. Nikotiinireseptorien jakauma nigrostriataalisessa dopamiinijärjestelmässä. Kuva on yksinkertaistettu, eikä kaikkia reseptorityyppien sijaintia tiedetä tarkasti. perusteella nikotiinia on tutkittu oireita helpottavana eli symptomaattisena lääkkeenä Parkinsonin taudissa. Avoimissa kerta-annos- tai lyhytaikaisissa moniannostutkimuksissa nikotiini on useimmiten vähentänyt motorisia oireita (Quik ym. 2008, Thiriez ym. 2011). Sen sijaan kolmessa neljästä kontrolloidusta tutkimuksesta ei ole todettu merkittävää vaikutusta (Thiriez ym. 2011). Pitkäaikaisissa tutkimuksissa on käytetty joko nikotiinipurukumia tai -laastaria. Päivittäinen nikotiiniannos on vaihdellut 6 mg:sta 14 mg:aan, ja potilailla on ollut käytössä yleensä myös levodopaa. Näillä annoksilla nikotiini on ollut hyvin siedetty. On arveltu, että negatiiviset tulokset johtuvat liian pienestä nikotiinimäärästä. Yhdessä avoimessa tutkimuksessa nikotiinia annettiin suurina annoksina (ad 105 mg/vrk 4 viikon ajan) ihon kautta annosteltuna (Villafane ym. 2007). Vasta yli 45 mg:n päivittäisellä annoksella havaittiin positiivista vaikutusta motorisiin oireisiin. Suuret nikotiiniannokset aiheuttivat kuitenkin lähes kaikille potilaille pahoinvointia, oksente S. Kaakkola ja R. Tuominen

lua, ortostaattista hypotensiota ja unettomuutta. Muutamassa tutkimuksessa ainoastaan tupakoivat potilaat hyötyivät nikotiinista. Tämä sopii yhteen terveistä ihmisistä koostuvissa aineistoissa tehtyjen PET-tutkimusten kanssa, joissa on havaittu, että nikotiini lisää dopamiinin vapautumista striatumissa vain tupakoivilla (Takahashi ym. 2008). Kaiken kaikkiaan hoitotulokset ovat ristiriitaisia ja nikotiinin mahdollisen symptomaattisen vaikutuksen osoittaminen vaatisi parempia kontrolloituja pitkäaikaistutkimuksia. Voi olla, että nikotiinin dopamiinia vapauttava teho ei riitä vähentämään motorisia oireita erityisesti pidempään sairastaneilla, joilla dopamiinihermoja on jo muutoinkin vähän jäljellä. PETtutkimusten ja post mortem -aivonäytteiden perusteella tiedetään, että myös *- ja α6*-tyyppisten nikotiinireseptorien määrä on vähentynyt Parkinson-potilaiden striatumissa ja mustatumakkeessa (substantia nigra). Sen sijaan -reseptorien määrä striatumissa näyttäisi säilyvän ennallaan (Quik ym. 2008). Yhdessä kontrolloidussa tutkimuksessa on käytetty altinikliinia (SIB-1508Y), joka on selektiivinen *-reseptorityypille (The Parkinson Study Group 2006). Potilailla ei ollut muuta Parkinson-lääkitystä kuin selegiliini. Neljän viikon käytön aikana altinikliinilla ei ollut merkittävää vaikutusta motorisiin oireisiin verrattuna lumeeseen. Apinakokeissa altini kliini on ollut selvästi tehokkaampi levodopaan yhdistettynä kuin yksistään (Schneider ym. 1998), mutta potilailla ei tällaista yhdistelmää ole tutkittu kontrolloidussa asetelmassa. Muista nikotiinireseptorien selektiivisistä agonisteista ei ole toistaiseksi saatavilla tuloksia Parkinsonin taudissa. Eläinkokeissa on osoitettu, että nikotiini ja nikotiiniagonisti varenikliini vähentävät levodopan aiheuttamia dyskinesioita (Quik ym. 2008). Ihmisen osalta näyttö puuttuu, mutta yksi kliininen tutkimus nikotiinista on tehty; tulokset ovat julkaisematta. Nikotiini ja muistisairaudet YDINASIAT 88Suurin osa keskushermoston nikotiinireseptoreista on presynaptisia, ja ne vaikuttavat usein välittäjäaineiden vapautumiseen. 88Nikotiini saattaa estää tai hidastaa Parkinsonin taudin syntyä. 88Nikotiinin agonisteilla voi olla merkitystä muistisairauksien ja Parkinsonin taudin sekä mahdollisesti myös kipujen ja ataksian hoidossa. 8 8 Varenikliini on toistaiseksi ainoa kliiniseen käyttöön hyväksytty nikotiinin osittaisagonisti, jonka virallinen käyttöaihe on tupakoinnista vieroitus. Tupakointi lisää Alzheimerin taudin riskiä (Rusanen ym. 2011). Tässä sairaudessa nikotiinireseptorien on osoitettu vähentyvän aivokuoressa ja hippokampuksessa ja määrän pienentyminen korreloi kognitiivisen tilan huonontumiseen (Buckingham ym. 2009). Reseptoreista eniten vähentyy *-alatyyppi ja niukimmin tai ei ollenkaan -alatyyppi. Alzheimerin taudissa kertyvän beeta-amyloidin (Aβ 1 42) haitalliset vaikutukset saattavat ainakin osaksi välittyä nikotiinireseptorien kautta, ja nikotiinin on osoitettu estävän näitä vaikutuksia (Buckingham ym. 2009). Vaikka teoreettisesti nikotiinilla tai sen agonisteilla voisi olla neuroprotektiivista vaikutusta Alzheimerin taudin synnyssä, yhtään kliinistä tutkimusta asiasta ei ole tehty eikä tutkimusrekistereissä ole asiasta suunnitelmiakaan. Nikotiini saattaa parantaa muun muassa tarkkaavuutta, keskittymiskykyä ja työmuistia erityisesti tupakoivien keskuudessa (Patja ja Verkkoniemi 2006). Tältä pohjalta nikotiinia ja sen johdoksia on tutkittu myös oireita vähentävinä lääkkeinä muistisairauksissa. Hiljattain julkaistiin kontrolloitu tutkimus, jossa nikotiinia annettiin ihon läpi (15 mg/ vrk) 6 kk:n ajan tupakoimattomille, lievästä kognitiivisesta heikentymästä (mild cognitive impairment, MCI) kärsiville henkilöille (Newhouse ym. 2012). Nikotiini paransi suoriutumista tarkkaavuutta, psykomotorista nopeutta ja muistia mittaavista tehtävistä merkitsevästi enemmän kuin lume. Henkilöt sietivät 1657 Nikotiini ja neurologiset sairaudet haitallisellakin aineella voi olla hyödyllisiä ominaisuuksia

KATSAUS 1658 hoidon hyvin, eikä nikotiinin käytön lopettamiseen liittynyt vieroitusoireita. Samantapainen tulos on saatu jo aiemmin neljän viikon nikotiinihoidon jälkeen ikään liittyvässä muistin huonontumisessa (White ja Levin 2004). Nikotiini lienee ensimmäinen lääkeaine, jolla on osoitettu olevan tehoa MCI-potilaiden muistihäiriöissä. Myös Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla nikotiinia on kokeiltu, mutta tulokset ovat olleet vaihtelevia (Patja ja Verkkoniemi 2006). Cochrane-arviossa todetaankin, että tutkimusten taso on ollut heikko eikä toistaiseksi ole saatu näyttöä, että nikotiini olisi hyödyllinen Alzheimerin taudin oireiden hoidossa (Lopez-Arrieta ja Sanz 2010). Parhaillaan on menossa useita kliinisiä tutkimuksia erityisesti -selektiivisten agonistien vaikutuksista taudin oireisiin (Wallace ja Porter 2011). Myös varenikliinia tutkitaan kliinisissä kokeissa Alzheimerin taudissa. Aiem min on julkaistu kuuden Alzheimer-potilaan kontrolloitu tutkimus, jossa käytettiin kuuden tunnin mittaista laastarihoitoa *- selektiivisellä agonistilla ABT-418:lla (Potter ym. 1999). Aineella oli merkittävää positiivista vaikutusta erityisesti verbaaliseen oppimiseen. Uudempien aineiden kliinisiä tuloksia on toistaiseksi saatavilla vähän. Alustavia vaiheen 2b tutkimustuloksia on julkaistu partiaalisesta -reseptorin agonistista EVP-6124:stä (Hilt ym. 2012). Tutkimuksessa annettiin kaksoissokkoutetusti 6 kk:n ajan kolmea eri annosta EVP-6124:ää ja lumetta 409:lle lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavalle potilaalle. Suurin EVP-6124-annos paransi merkitsevästi kognitiota (ADAS-Cog-asteikko) ja kliinistä toimintakykyä (CDR-DB-asteikko). Sen sijaan toisella -selektiivisellä agonistilla RG3487:llä ja *-selektiivisellä agonistilla ispronikliinilla (AZD3480) ei ole saatu merkittävää tehoa kognitioon vaiheen 2b kontrolloiduissa tutkimuksissa (Frölich ym. 2011, Masterman ym. 2012). Alzheimerin tautiin ei ole pitkään aikaan saatu uusia lääkehoitoja, ja EVP-6124:n positiiviset tulokset antavat hieman toivoa siitä, että nikotiinireseptorien kautta vaikuttavalla lääkkeellä voisi olla tulevaisuutta taudin hoidossa. Nikotiinin ja nikotiiniagonistien vaikutuksia muissa muistisairauksissa, kuten lewynkappaletaudissa, Parkinsonin tautiin liittyvässä muistisairaudessa ja otsa-ohimolohkorappeumassa, on tutkittu erittäin vähän, eikä mitään päätelmiä pystytä vielä tekemään. Nikotiini ja kipu Nikotiinilla ja erityisesti *- ja -se lektiivisellä agonistilla epibatidiinilla on osoitettu olevan analgeettisia tai antinosiseptiivisiä vaikutuksia useissa eläinmalleissa (Decker ja Meyer 1999). Tutkimusten perusteella *- reseptorityyppi olisi tärkein kivun välittymisessä. Eläinkokeissa epibatidiini ja sen johdokset ovat olleet jopa noin 200 kertaa morfiinia tehokkaampia. Siksi tämän ryhmän aineisiin on pantu paljon toivoa, jotta kliiniseen käyttöön saataisiin tehokas analgeetti, jolla ei olisi opiaatteihin liittyviä ongelmia. Epibatidiini aktivoi myös ganglioiden α3β4-reseptoreja ja se on liian toksinen ihmiskäyttöön. Ihmispotilailla nikotiinia on tutkittu eniten leikkauksen jälkeisen kivun lievityksessä (Shi ym. 2010). Aine on annettu joko transdermaalisesti laastarilla tai nenään suihkeena. Tulokset ovat olleet ristiriitaisia, ja useammassa tutkimuksessa nikotiinilla on ollut analgeettista vaikutusta ainoastaan tupakoimattomien keskuudessa. Tutkimusten perusteella vaikuttaa siltä, ettei nikotiinista tule lääkettä kivun lievitykseen. Nikotiiniagonistien soveltuvuutta kivun hoitoon on tutkittu ihmisaineistoissa vain vähän turvallisten yhdisteiden puutteen vuoksi. *-selektiivinen agonisti ABT-894 ei osoittautunut tehokkaaksi diabeettisessa neuropaattisessa kivussa (Rowbotham ym. 2012). Aiemmin samanlaisessa tutkimuksessa epäselektiivisempi yhdiste ABT-594 oli merkitsevästi tehokkaampi kivun lievittäjä kuin lume. Toksisuutensa vuoksi se ei kuitenkaan soveltunut jatkotutkimuksiin (Rowbotham ym. 2009). Lupaavista eläinkoetuloksista huolimatta 20 vuoden aikana kliiniseen käyttöön ei ole saatu tehokasta nikotiinireseptorien kautta vaikuttavaa analgeettia. S. Kaakkola ja R. Tuominen

Nikotiini ja MS-tauti Useimmissa asiaa selvittäneissä tutkimuksissa tupakointi on lisännyt MS-taudin riskiä ja pahentanut taudin oireita ( Jafari ja Hintzen 2011). Toisaalta hiirimallissa nikotiini on ollut MS-taudilta suojaava aine (Shi ym. 2009). Kliinisiä tutkimuksia nikotiinin tai sen agonistien vaikutuksista MS-taudin syntyyn tai oireisiin ei ole käytettävissä. Nikotiini ja epilepsia Vallitsevasti periytyvä yöllinen otsalohkoepilepsia on harvinainen sairaus, jonka syyksi on paljastunut nikotiinireseptoreita koodaavien geenien mutaatiot (Uusimaa ym. 2009). Mutaatioita on havaittu -, - ja α2-alayksiköitä koodaavissa geeneissä. Tämä tauti oli ensimmäinen geenivirheeltään tunnistettu epilepsia, ja se osoitti, että epilepsian taustalla voi olla ionikanavan vika. Mutaatiot lisäävät nikotiinireseptorin herkkyyttä asetyylikoliinille (gainof-function) (Marini ja Guerrini 2007). Tupakointi tai jatkuva nikotiinin anto vähentää potilaiden yöllisiä kohtauksia, minkä ajatellaan johtuvan nikotiinin aiheuttamasta reseptoreiden desensitisaatiosta (Marini ja Guerrini 2007). Hoidon kannalta tärkein lääke on karbamatsepiini, joka suurimmalla osalla potilaista vähentää yöllisiä kohtauksia huomattavasti. Nikotiini ja ataksia Pikkuaivoissa on melko paljon erityyppisiä nikotiinireseptoreita (Paterson ja Nordberg 2000). Reseptorien toiminnallisesta merkityksestä tiedetään varsin vähän. Hiirellä nikotiiniagonistit estävät etanolin aiheuttamaa ataksiaa, ja vaikutus näyttäisi välittyvän *- ja - reseptorien kautta (Taslim ym. 2011). Eläinkokeet viittaavat siihen, että nikotiinin ja etanolin välille kehittyy ristitoleranssia niitä pitkäaikaisesti annettaessa. Tupakointi ja alkoholin käyttö on tavallinen yhdistelmä ihmisellä, mutta siitä ei ole tietoa, vaikuttaako pitkäaikainen tupakointi tai nikotiinin saanti alkoholin aiheuttaman pikkuaivovaurion syntyyn. Osalla ataksiaa sairastavista potilaista tupakointi on lisännyt oireita tilapäisesti (Gardner ym. 2009). Vastikään kontrolloidussa tutkimuksessa osoitettiin, että osittainen nikotiiniagonisti varenikliini vähensi spinoserebellaarista ataksiaa (tyyppi 3) sairasta vien potilaiden oireita (Zesiewicz ym. 2012). Tämä on mielenkiintoinen alustava havainto, koska ataksiaan ei ole ollut tarjolla tehokasta lääkehoitoa. Nikotiini ja unihäiriöt Tupakointi lyhentää yöunta, vaikeuttaa nukahtamista, huonontaa unen laatua sekä lisää apneoita, jalkojen yöllistä liikehäiriötä ja levottomien jalkojen riskiä ( Jaehne ym. 2009). Suurella todennäköisyydellä nämä muutokset johtuvat tupakan nikotiinista. Tätä tukevat samansuuntaiset havainnot tupakoimattomille henkilöille ihon läpi annetun nikotiinin ai heuttamista unimuutoksista ( Jaehne ym. 2009). Lopuksi Erityisesti degeneratiivisiin neurologisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tautiin, on saatu viime vuosina vain vähän uusia lääkkeitä. Nikotiinireseptorien kautta vaikuttavat aineet saattavat tuoda uusia hoitomahdollisuuksia näihin tauteihin. Vaikutelmamme kuitenkin on, että lääketehtaiden panostus tämän ryhmän lääkkeisiin ei ole kovin voimakasta. Parkinsonin taudin osalta on myös kiintoisaa nähdä, onko nikotiini neuroprotektiivinen aine. Lähinnä kokeellisten tutkimusten perusteella nikotiinin agonisteilla saattaa olla terapeuttista merkitystä myös kipujen ja ataksian hoidossa. SEPPO KAAKKOLA, professori, osastonylilääkäri HYKS, neurologian klinikka RAIMO TUOMINEN, professori Helsingin yliopisto, farmasian tiedekunta, farmakologian ja toksikologian osasto Sidonnaisuudet Seppo Kaakkola: Asiantuntijapalkkio (Medicina OY, Kandidaattikustannus Oy, Kustannus Oy Duodecim), luentopalkkio (Biotie therapies, Boehringer-Ingelheim, Orion-Pharma, UCB), koulutus/ kongressikuluja yrityksen tuella (Abbot, Allergan, Boehringer- Ingelheim) Raimo Tuominen: Asiantuntijapalkkio (Lääketietokeskus Oy, Medicina Oy), luentopalkkio (Lääketietokeskus Oy) 1659 Nikotiini ja neurologiset sairaudet haitallisellakin aineella voi olla hyödyllisiä ominaisuuksia

KATSAUS KIRJALLISUUTTA Arneric SP, Holladay M, Williams M. Neuronal nicotinic receptors: a perspective on two decades of drug discovery research. Biochem Pharmacol 2007;74:1092 101. Boyd J, Oertel W. Disease-modifying potential of transdermal nicotine in early Parkinson s disease (NIC-PD). NCT01560754, 2012. www.clinicaltrials.gov Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV Jr. Desensitization of nicotinic acetylcholine receptors as a strategy for drug development. J Pharmacol Exp Ther 2009;328:360 70. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA, Sattelle DB. Nicotinic acetylcholine receptor signalling: roles in Alzheimer s disease and amyloid neuroprotection. Pharmacol Rev 2009;61:39 61. Dani JA, Bertrand D. Nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic cholinergic mechanisms of the central nervous system. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007;47: 699 729. Decker MW, Meyer MD. Therapeutic potential of neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as novel analgesics. Biochem Pharmacol 1999; 58:917 23. Frölich L, Ashwood T, Nilsson J, Eckerwall G. Effects of AZD3480 on cognition in patients with mild-to-moderate Alzheimer s disease: a phase IIb dose-finding study. J Alzheimers Dis 2011;24:363 74. Gardner RC, Alcalay RN, Schmahmann JD. Transient exacerbation of ataxia with smoking: a prevalence survey. Mov Disord 2009;24:937 8. Hilt DC, Gawryl M, Koenig G, ym. Positive effects on cognition and clinical function in mild to moderate Alzheimer s disease patients with a selective alpha-7 nicotinic partial agonists: interpretation of effects based on a pk/pd model. Tiivistelmä. Kirjassa: 5th conference clinical trials on Alzheimer s disease, 29. 31.10.2012 Monte Carlo, s. 25. Hukkanen J, Jacob P, 3rd, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev 2005; 57:79 115. Jaehne A, Loessl B, Barkai Z, Riemann D, Hornyak M. Effects of nicotine on sleep during consumption, withdrawal and replacement therapy. Sleep Med Rev 2009;13:363 77. Jafari N, Hintzen RQ. The association between cigarette smoking and multiple sclerosis. J Neurol Sci 2011;311:78 85. Janhunen S, Ahtee L. Differential nicotinic regulation of the nigrostriatal and mesolimbic dopaminergic pathways: implications for drug development. Neurosci Biobehav Rev 2007;31:287 314. Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Duodecim 2012; 128:1065 71. Lopez-Arrieta JM, Sanz FJFS. Nicotine for Alzheimer s disease. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 2, Art. No.:CD001749. DOI:10.1002/14651858.CD001749. Marini C, Guerrini R. The role of the nicotinic acetylcholine receptors in sleeprelated epilepsy. Biochem Pharmacol 2007; 74:1308 14. Masterman D, Awipi T, Ashford E, ym. A nicotinic-alpha-7 partial agonist as adjunctive therapy to stable donepezil. Tiivistelmä. Kirjassa: 5th conference clinical trials on Alzheimer s disease, 29. 31.10.2012 Monte Carlo, s. 44 5. Mudo G, Belluardo N, Fuxe K. Nicotinic receptor agonists as neuroprotective/neurotrophic drugs. Progress in molecular mechanisms. J Neural Transm 2007; 114:135 47. Mustonen T. Tupakkariippuvuuden neu ro biologinen tausta. Duodecim 2004; 120:145 52. Newhouse P, Kellar K, Aisen P, ym. Nicotine treatment of mild cognitive impairment: a 6-month double-blind pilot clinical trial. Neurology 2012;78:91 101. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, ym. Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Ann Neurol 2012;72: 893 901. The Parkinson Study Group. Randomized placebo-controlled study of the nicotinic agonist SIB-1508Y in Parkinson disease. Neurology 2006;66:408 10. Paterson D, Nordberg A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol 2000;61:75 111. Patja K, Verkkoniemi A. Tupakka, nikotiini ja kognitiiviset toiminnot. Duodecim 2006;122:665 9. Potter A, Corwin J, Lang J, Piasecki M, Lenox R, Newhouse PA. Acute effects of the selective cholinergic channel activator (nicotinic agonist) ABT-418 in Alzheimer s disease. Psychopharmacology (Berl) 1999; 142:334 42. Quik M, O Leary K, Tanner CM. Nicotine and Parkinson s disease: implications for therapy. Mov Disord 2008;23: 1641 52. Quik M, Perez XA, Bordia T. Nicotine as a potential neuroprotective agent for Parkinson s disease. Mov Disord 2012;27: 947 57. Rowbotham MC, Arslanian A, Nothaft W, ym. Efficacy and safety of the alpha4beta2 neuronal nicotinic receptor agonist ABT-894 in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 2012;153:862 8. Rowbotham MC, Duan WR, Thomas J, Nothaft W, Backonja MM. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of ABT-594 in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 2009;146:245 52. Rusanen M, Kivipelto M, Quesenberry CP, Jr., Zhou J, Whitmer RA. Heavy smoking in midlife and long-term risk of Alz heimer disease and vascular dementia. Arch Intern Med 2011;171:333 9. Schneider JS, Pope-Coleman A, Van Velson M, Menzaghi F, Lloyd GK. Effects of SIB-1508Y, a novel neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonist, on motor behavior in parkinsonian monkeys. Mov Disord 1998;13:637 42. Shi FD, Piao WH, Kuo YP, Campagnolo DI, Vollmer TL, Lukas RJ. Nicotinic attenuation of central nervous system inflammation and autoimmunity. J Immunol 2009;182:1730 9. Shi Y, Weingarten TN, Mantilla CB, Hooten WM, Warner DO. Smoking and pain: pathophysiology and clinical implications. Anesthesiology 2010;113: 977 92. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, ym. Enhanced dopamine release by nicotine in cigarette smokers: a double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11:413 7. Taslim N, Söderström K, Dar MS. Role of mouse cerebellar nicotinic acetylcholine receptor (nachr) alpha(4)beta(2)- and alpha(7) subtypes in the behavioral cross-tolerance between nicotine and ethanol-induced ataxia. Behav Brain Res 2011;217:282 92. Thiriez C, Villafane G, Grapin F, Fenelon G, Remy P, Cesaro P. Can nicotine be used medicinally in Parkinson s disease? Expert Rev Clin Pharmacol 2011;4: 429 36. Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2012 [päivitetty 19.1.2012]. www. kaypahoito.fi Uusimaa J, Gaily E, Ignatius J, Lehesjoki AE. Genetiikan nykymahdollisuudet epilepsian diagnostiikassa. Duodecim 2009; 125:2521 30. Wallace TL, Porter RH. Targeting the nicotinic alpha7 acetylcholine receptor to enhance cognition in disease. Biochem Pharmacol 2011;82:891 903. White HK, Levin ED. Chronic transdermal nicotine patch treatment effects on cognitive performance in age-associated memory impairment. Psychopharmacology (Berl) 2004;171:465 71. Villafane G, Cesaro P, Rialland A, ym. Chronic high dose transdermal nicotine in Parkinson s disease: an open trial. Eur J Neurol 2007;14:1313 6. Zesiewicz TA, Greenstein PE, Sullivan KL, ym. A randomized trial of varenicline (Chantix) for the treatment of spinocerebellar ataxia type 3. Neurology 2012;78: 545 50. Summary Nicotine and neurologic diseases even a noxious substance may possess beneficial properties According to investigations, nicotine and its agonists may prevent the development of Parkinson s disease and reduce motor symptoms and dyskinesias in Parkinson s disease. It was shown recently that a transdermal nicotine patch reliefs the symptoms in patients suffering from mild cognitive impairment. In Alzheimer s disease an -selective agonist has been found to have positive effects on cognitive symptoms. Mutations of nicotinic receptors are underlying certain nocturnal frontal lobe epilepsies. The partial nicotine agonist varenicline may alleviate ataxia symptoms. S. Kaakkola ja R. Tuominen