Genetiikkaa neuvoloille

Genetiikkaa neuvoloille 16.11.2017 Lastenneurologian evl Milla-Riikka Hautakangas Sisältö 1. Miksi genetiikka on niin tärkeää? 2. Genetiikan lyhyt oppimäärä 3. Mitä lastenneurologi tekee 4. Hyvä lähete 1

Myotonia congenita (sekä dominantti Thomsenin tauti että resessiivinen ns. Beckerin myotonia) johtuu CLCN1 -kloridikanavageenin mutaatioista, joita tunnetaan yli 100. Resessiiviset mutaatiot ovat yleisimpiä, mutta myös dominantteja mutaatioita esiintyy. Aina periytyminen ei kuitenkaan ole selvää, mikä voi johtua mm. joidenkin dominanttien mutaatioiden alentuneesta penetranssista/epätäydellisestä dominanssista. Lisäksi osa mutaatioista periytyy sekä resessiivissä että dominanteissa suvuissa (Colding- Jørgensen, Muscle & Nerve 32:19-34,2005). MENETELMÄ: Potilaan verinäytteestä eristetystä DNA:sta tutkittiin PCR/restriktioanalyysimenetelmällä CLCN1-geenin kolmen Suomessa yleisimmän pistemutaation esiintymistä. Nämä mutaatiot ovat: c.1238t>g (p.f413c), c.1675c>t (p.a531v) ja c.2680c>t (p.r894x). TULOS: Normaali tulos. Tutkittavalla ei todeta kolmea em. CLCN1-geenin mutaatiota (p.f413c, p.a531v ja p.r894x). Tutkimus ei poissulje muiden harvinaisempien mutaatioiden mahdollisuutta. Laboratoriomme tekee myös CLCN1-geenin koko koodaavan alueen mutaatiohakua ja tutkimus voidaan tehdä meillä jo olevasta DNA-näytteestä. Mikäli laajempaa mutaatiotutkimusta halutaan pyydämme siitä ystävällisesti ilmoittamaan. Kysymyksiä? Äiti kertoo oman isänsä sairastavan lihassairautta ja haluaisi lapsen nyt testattavan, koska tämän nilkat kääntyneet sisäänpäin Vanhemmat muuttaneet Suomeen Yhdysvalloista ja haluavat lapsensa seulottavan perinnöllisten sairausten varalta, koska heidän tutullaan on fenyyliketonuriaa sairastava lapsi Isän sisar on saanut Down-syndroomaa sairastavan lapsen ja isä toivoo nyt tulevaa lastaan testattavaksi 8 kk ikäinen lapsi on motorisesti jäljessä, onko tämä jokin sairaus? Lapsi on poikkeavan näköinen, mitä teen? 2

Yhteistä tulevaisuutta? Sosiaali-ja terveysministeriön genomistrategia vuodelta 2015: Tavoitteena on, että vuonna 2020 Suomessa hyödynnetään genomitietoa tehokkaasti ihmisten terveyden hyväksi. Ihmisen koko perimä selvitetty ensimmäisen kerran vuonna 2003 Yksilön koko genomin voi selvittää nyt 1000-1500 dollarilla Geeni- ja biopankit Vielä pienimuotoista Suomessa kahdeksan biopankkia (biopankit.fi) Merkitys sinulle? Ihmisen genomi Solu, tuma, kromosomit, genomi, DNA 23 paria eli yhteensä 46 kromosomia autosomit: kromosomit 1-22 sukupuolikromosomit: X ja Y 3

Geenilokus ja alleeli Alleeli: tietyn geenipaikan (lokuksen) erilaisia geenivaihtoehtoja Väestössä voi olla useita Kullakin yksilöllä vain kaksi, yksi kummassakin vastinkromosomissa Samanlaiset = homotsygotia Erilaiset = heterotsygotia Yhden vs useamman geenin synnyttämä ominaisuus Silmien väri Korvannipukka Mitoosi ja meioosi Mitoosi Solun sisältämä DNA kahdentuu, solu jakautuu ja syntyy alkuperäistä vastaavat tytärsolut Solumosaikismi Solupopulaatio, joka eroaa geneettisesti muista soluista Monet syövät syntyvät mitoottisten solumuutosten seurauksena! Meioosi Solun sisältämä DNA kahdentuu ja tapahtuu kaksi solujakoa, joiden seurauksena syntyy neljä sukusolua 4

Mikä on geeni? Genomi koostuu n. 3,2 mrd emäsparista n. 22 000 geeniä Geeni exon: geenin koodaava osa intron: osa, joka leikkautuu pois ennen proteiinisynteesiä Transkriptio eli geenin kopiointi: RNA-molekyylin rakentuminen DNAketjun mallin mukaan Translaatio eli luenta: peptidiketjun rakentuminen ribosomissa lähetti- RNA:n tumasta tuoman informaation määräämään aminohappojärjestykseen Epigenetiikka: geenien ilmeneminen tai luenta muuttuu itse geenin säilyessä muuttumattomana Genomin muutokset Mutaatioita tapahtuu kaiken aikaa, mutta solun korjausmekanismit korjaavat ne ennen kuin niistä aiheutuu haittaa Genomissa on muutos noin 300 emäksen välein Kahden ihmisen DNA on 99,9 % samanlaista Mutaation vaikutukset riippuvat siitä, mihin genomin kohtaan se sijoittuu Monogeeniset sairaudet: mutaatio vain yhdessä geenissä Ympäristö ei vaikuta, mutta voi muokata esim. oirekuvaa tai sairastumisikää Monitekijäiset taudit syntyvät useiden perintö- ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksesta 5

Geneettinen koodi DNA:n luenta 5 3 suunnassa Kodonit määräävät proteiiniin liitettävien aminohappojen (20 kpl) järjestyksen Mutaatiotyypit Pistemutaatio ref: 5 ATGCCAGTGGTCAAT 3 mut: 5 ATGCTAGTGGTCAAT 3 Insertio ref: 5 ATGCC AGTGGTCAAT 3 mut: 5 ATGCCTATAGTGGTCAAT 3 Deleetio ref: 5 ATGCCAGTGGTCAAT 3 mut: 5 ATGCCAG GTCAAT 3 Sijainti? Muuttuuko lukukehys (frameshift) vai ei (inframe)? Yhteisnimitys indel Toistojaksomuutos ref: 5 AATTATTATTAT 3 mut: 5 AATTATTATTATTATTAT 3 Duplikaatio ref: 5 ATGCCAGTGGAAT 3 mut: 5 ATGCCAGTCAGTTGGAAT 3 Inversio ref: 5 ATGCCAGTGGTCAAT 3 mut: 5 ATGCGGTGACTCAAT 3 Translokaatio ref: 5 ATGCCAGTGGTCAAT 3 mut: 5 ATAGTGGTCAAGCCT 3 6

Suomalainen tautiperintö Pullonkaula, perustajavaikutus ja sattuma: Nykyinen väestö on muodostunut hitaasti ns. perustajaväestöstä viimeisen 2000-3000 vuoden kuluessa Asutuksen levitessä itä-ja pohjoisosiin 1500-luvun jälkeen sattuma muokkasi uusien väestökeskittymien geenirakenteita Suomalaiseen tautiperintöön kuuluu 36 monogeenisesti periytyvää tautia, jotka ovat Suomessa tavallisempia kuin muualla maailmassa Toisaalta eräät muualla suhteellisen yleiset taudit ovat meillä harvinaisia tai puuttuvat kokonaan Perheentuvan portaat www.findis.org Autosominen periytyminen Taudin aiheuttava muutos sijaitsee autosomissa eli kromosomeissa 1-22 Periytyy samalla tavoin mieheltä ja naiselta Autosominen vallitseva eli dominoiva periytyminen Yksi virheellinen geenimuoto eli alleeli riittää aiheuttamaan sairauden heterotsygotia Sairaan henkilön lapsilla 50 % todennäköisyys periä sairaus Esiintyy jokaisessa sukupolvessa 7

Akondroplasia Periytymistapa: autosominen vallitseva Yleisyys 1:15 000 40 000 Luuston kasvuhäiriö Pistemutaatio 1138 G>A FGFR3- geenissä FGFR3-geeni (fibroblast growth factor receptor 3) tuottaa solukalvon läpi ulottuvaa reseptoria, joka välittää eri kasvutekijöiden säätelemiä signaaleja Luussa toimiva isomuoto rajoittaa luun muodostusta mutaation seurauksena reseptori toimii liian aktiivisesti Yli 90 % tapauksista ensimmäisiä suvussaan de novo eli sporadinenmuutos Autosominen periytyminen Autosominen peittyvä eli resessiivinen periytyminen Sairaus ilmenee vain, jos yksilö on geenivirheen suhteen homotsygootti Sairaan henkilön vanhemmat ovat usein oireettomia kantajia Kun perheeseen on syntynyt sairas lapsi, tulevien lasten sairastumisriski on 25 % Periytymistapa hankala tunnistaa: Ei joka sukupolvessa Harvinaisia riski sairaan lapsen saamiseen kasvaa, jos vanhemmat samaa sukua 8

Aspartylglucosaminuria eli AGU-tauti Kromosomissa 4 olevan AGA-geenin mutaatioeenivirheen vuoksi tiettyä valkuaisainetta, aspartyyliglukosamiinia, kertyy soluihin Kertymä vahingoittaa erityisesti hermosolujen toimintaa Vastasyntynyt vaikuttaa terveeltä, mutta jo leikki-iässä oppimiskyky hidastuu ja ero ikätovereihin kasvaa Keski-iässä AGU- henkilöt ovat vaikeasti kehitysvammaisia Keskimääräinen elinikä on alle 50 vuotta Vuosittain Suomessa syntyy 1 4 AGU-lasta AGU kuuluu suomalaiseen tautiperintöön, sairaita henkilöitä tiedetään olevan Suomessa noin 270 Sukupuolikromosomeihin kytkeytynyt periytyminen X-kromosomaalinen dominoiva periytyminen Esiintyy molemmilla sukupuolilla, yleisempi naisilla Naisilla lievempi, oireet vaihtelevammat Sairaan miehen kaikki tyttäret sairastuvat, pojat terveitä X-kromosomaalinen resessiivinen periytyminen Lähes yksinomaan miehillä Sairaan pojan vanhemmat yleensä terveitä, mutta äiti kantaja Sairaan miehen kaikki tyttäret kantajia, pojat terveitä Poikkeus: saattaa esiintyä myös naisella, mikäli isä sairas ja äiti kantaja tai X- kromosomin inaktivaatio on tapahtunut poikkeavalla tavalla 9

X-kromosomaalinen periytyminen Fabryn tauti a-galaktosidaasi A (a-gal A) -nimisen entsyymin puute (GLA geenin mutaatio) a-gal A on lysosomaalinen entsyymi, Fabryn tauti ryhmitelläänkin nykyisin lysosomaaliseksi kertymäsairaudeksi Sairauden taustalla olevia geenimutaatioita on kuvattu jo yli 300 Diagnoosia epäiltäessä a-gal A - entsyymiaktiivisuuden tutkiminen on ensisijainen tutkimus Monioireinen ja etenevä: Kivut, luomien ja nilkkojen turvotus, heikentynyt hikoilu (hypohidrosis) tai hikoilemattomuus (anhidrosis), ihooireet (angiokeratoomat), silmäoireet, turvotukset silmäluomissa ja nilkoissa, sydämen tai munuaisten vajaatoiminta X-adrenoleukodystrofia (X- ALD) Hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen aineenvaihdunnan häiriöstä johtuva tauti Xq28-kromosomialueella sijaitsevan ABCD1-geenin virhe aiheuttaa peroksisomaalisen kalvoproteiinin (ALDp) rakennevian tai koko proteiinin puuttumisen Oireiden ja löydösten perusteella voidaan erottaa kolme eri muotoa: Aivoja vaurioittava adrenoleukodystrofia Selkäydintä ja ääreishermoja vaurioittava adrenomyeloneuropatia Lisämunuaisia vaurioittava Addisonin tauti. Mitokondriaalinen periytyminen Mitokondriot solun energiatuotannon keskeisiä organelleja Oma perimä mtdna (16 569 bp, 1% solun kokonais- DNA:sta) 37 geeniä: 13 proteiinia (oksidatiivisen fosforylaation alayksiköitä), 22 trna:ta ja kaksi rrna:ta koodittavaa geeniä Segregaatio ja heteroplasmia 10

Mitokondriaalinen periytyminen mtdna periytyy ainoastaan äidiltä sairaan miehen jälkeläiset siten aina terveitä Tunnetaan yli 30 patogeenistä mtdna:n mutaatiota Harvinaisia sairauksia: solun energiantuoton vajaus, lihas ja keskushermosto kärsivät herkimmin Patogeeniset mutaatiot lähes aina heteroplasmisia Kynnysvaikutus: energiatuotannon aleneminen jossain vaiheessa laskee alle sen arvon, joka tarvitaan solun normaalien toimintojen ylläpitoon Vain osa mitokondriotaudeista johtuu mutaatioista mtdna:ssa: myös tuman geenit koodaavat mitokondriaalisten proteiinien alayksiköitä! Harvinaiset ja epätyypilliset periytymistavat Y-kromosomaalinen periytyminen Harvinaisia Vain miehillä periytyy sairaalta mieheltä tämän kaikille pojille Y-kromosomin muutoksista aiheutuva hedelmättömyys Yleisyys noin 1:2000 1:3000 Azoospermia factor alueet A, B ja C (AZFa, AZFb, AZFc) Deleetiot aiheuttavat häiriöitä siittiöiden kehityksessä, alueella useita geenejä Aiheutuu tavallisesti uusista mutaatioista 11

Harvinaiset ja epätyypilliset periytymistavat Trinukleotiditoistot ja antisipaatio Esim.CAGCAGCAGCAGCAG eli (CAG)n Tunnetaan parikymmentä sairautta, jotka selittyvät tautigeeneissä olevilla toistojaksomuutoksilla Antisipaatio: Geneettinen sairaus esiintyy voimakkaampana nuoremmissa sukupolvissa verrattuna vanhempiin Fragile X-oireyhtymä Tavallisin perinnöllinen kehitysvammaisuuteen johtava tila Periytyy X-kromosomaalisesti dominoivana Yleisyys pojilla 1:1000-5000, tytöillä 1: 2000-2500 Oireet vaihtelevat yksilöittäin: Näkyy lievästä vaikeaan vaihtelevana kehitysvammaisuutena Usein lieviä dysmorfisia piirteitä: pitkänomaiset kasvot, ulkoneva otsa ja alaleuka, suuret ulkonevat korvalehdet ja suurentuneet kivekset Naisilla oireet yleensä lievempiä Kantajista 1/3 oireita Mutaatio on paikannettu FMR1 geeniin Nukleotiditoistojakso (CGG)n, jossa ilmenee kokovaihtelua Fragiili X -potilailla kyseinen toistojakso (CGG)n on merkittävästi pidentynyt ja metyloitunut geenin ilmentyminen estyy Naisilla alentunut penetranssi 12

Harvinaiset ja epätyypilliset periytymistavat Perimän leimautuminen engl. Genomic imprinting Joskus se, kumpi geeniparin geeneistä on solussa aktiivisena riippuu siitä, sijaitseeko geeni äidiltä vai isältä perityssä kromosomissa: osa genomista on leimattu Leimautumista säädellään DNA:n metylaation avulla: metyloitu geeni inaktivoituu Normaali ilmiö Voi johtaa sairauteen, jos ainoa toimiva alleeli inaktivoituu tai se menetetään kokonaan mutaation seurauksena Prader-Willin (PWS) ja Angelmanin (AS) oireyhtymät Yleisyydet noin 1:10 000 30 000 Synnynnäisiä monianomaliaoireyhtymiä Mikrodeleetio kromosomissa 15 PWS-potilailla deleetio isältä peräisin olevassa kromosomissa, äidin kromosomi inaktiivisena AS-potilailla deleetio äidiltä peräisin olevassa kromosomissa, isän kromosomi inaktiivisena Uniparentaalinen disomia Kromosomiparin molemmat kromosomit ovat peräisin yhdeltä vanhemmalta Syynä meioottinen jakautumishäiriö 13

Geneettinen seulonta Sikiöseulonnat: Yhdistelmäseulonnassa saadaan selville 21- ja 18-trisomian laskennallinen riski (myös useimmat 13-trisomiaraskaudet jäävät riskiryhmään) Riskin laskenta: äidin ikä ja raskauden kesto, sikiön niskaturvotus 10. 12. raskausviikolla, äidin verinäytteen istukkaperäisen hormonin beetaketjun (hcg-β) ja raskaudenaikaisen plasmaproteiini A:n (PAPP-A) pitoisuus 8. 11. raskausviikolla Riski on suurempi kuin 1/250, äidille tarjotaan istukka-, lapsivesitai NIPT-tutkimusta Ongelma yhdistelmäseulonnassa on, että noin 95 %:ssa seulontapositiivisista raskauksista on kromosomitutkimuksen tulos normaali! 21-trisomioista tällä menetelmällä tunnistetaan noin 85 %. Downin syndrooma eli trisomia 21 Downin oireyhtymä on yleisin kehitysvamman syy Suomessa syntyy vuosittain noin 70 Down-lasta Maapallolla syntyy vuosittain noin 220 000 Down-lasta Johtuu yleensä 21. kromosomipariin liittyneestä ylimääräisestä kromosomista (karyotyyppi on 47 XX + 21 tai 47 XY + 21) Downin syndrooma merkitsee alttiutta erilaisille sairauksille tai oireille Synnynnäiset sydänviat, ruoansulatuskanavan kehityshäiriöt, epilepsia, purentaongelmat, yliliikkuvat nivelet, lihasten velttous, autoimmuunisairaudet kuten diabetes, keliakia, psyykkiset ongelmat kuten masennus Yleisimmin keskivaikea kehitysvamma vastaten 6-8 vuotiaan lapsen kehitystasoa 14

Aineenvaihduntaseula Aminohappojen aineenvaihdunnan sairaudet: Fenyyliketonuria (PKU), homokystinuria, hyperornitinemia-gyrata-atrofia (HOGAtauti), tyrosinemia tyyppi 1 ja vaahterasiirappitauti (MSUD) Endokrinologiset sairaudet: Synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu (CAH) Orgaanisten happojen aineenvaihdunnan häiriöt: Synnynnäinen B12-vitamiinin puutos, glutaarihappovirtsaisuus tyyppi I (GA I), isovaleerihappovirtsaisuus, metyylimalonihappovirtsaisuus ja propionihappovirtsaisuus. Rasvahappojen aineenvaihdunnan häiriöt: CACT (karnitiini-asyylikarnitiinitranslokaasin puutos), CPT (karnitiinipalmityylitransferaasin puutos) tyyppi I, CPT (karnitiinipalmityylitransferaasin puutos) tyyppi II, CUD (karnitiinin kuljetushäiriö), glutaarihappovirtsaisuus tyyppi II (GA II), MCAD (keskipitkäketjuisten rasvahappojen asyyli-coa-dehydrogenaasin puutos), LCHAD (pitkäketjuisten rasvahappojen 3-hydroksi-asyyli-CoA dehydrogenaasin puutos)/tfp (Trifunctional Protein Deficiency) ja VLCAD (hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen asyyli-coa-dehydrogenaasin puutos). Ureasyklin häiriöt: Sitrullinemia, arginiinimeripihkahappouria (ASA-uria) ja argininemia Harvinaiset ja epätyypilliset periytymistavat X-kromosomin inaktivaatio (lyonisaatio) Noin kahden viikon iässä naispuolisen alkion jokaisessa solussa jompikumpi X-kromosomeista inaktivoituu Naisella osassa hänen solujaan toimivat isältä perityn ja osassa äidiltä perityn X-kromosomin geenit solumosaiikki Mikäli toisessa X-kromosomissa on geenivirhe, osassa naisen soluista on kuitenkin normaalisti toimiva geeni! Esimerkki: heikentynyt puna-vihervärinäkö Punaista ja vihreää valoa aistivien tappisolujen näköpigmenttejä koodaavat geenit sijaitsevat X-kromosomissa Naisilla voi olla retinassa osassa soluista paternaalisen ja osassa maternaalisen X-kromosomin tuottamat näköpigmentit naiset usein oireettomia kantajia, pojilla heikentynyt puna-vihervärinäkö 15

Geeniperimän muutokset: Milloin kromosomitutkimus? Dysmorfiset eli poikkeavat piirteet Epämuodostumat (useita) Kehitys poikkeavaa: kehitysviivästymä, kehitysvamma Vastasyntynyt: failure to thrive, hypotonia, imemiskyky heikko, pituuden ja painon kehitys huonoa Geenivirheiden diagnostiikka Molekyylikaryotyypitys Mikrosiru-VGH (vertaileva genominen hybridisaatio), array-cgh, acgh (comparative genomic hybridization) Selvitetään koko genomin laajuisesti geenien kopiolukumuutoksia Epäily mikrodeleetioista, kromosomivioista yms. Korvaamassa perinteisiä kromosomitutkimuksia Arvioitu, että voidaan löytää geneettinen syy kehitysvammaisuuteen 10 % tapauksista! 16

Geenivirheiden diagnostiikka: Molekyyligeneettiset tutkimukset Uuden sukupolven sekvensointimenetelmät (NGS eli next generation sequencing) Sekvensoidaan yhtä aikaa suurimäärä (miljoonia) n. 200 emäksen mittaisia DNA-fragmentteja = rinnakkaissekvensointi WES (whole eksome sequencing) eli eksomisekvensointi WGS (whole genome sequencing) eli koko genomin sekvensointi Lastenneurologia Lastenneurologi on erikoistunut kehitysiässä ilmenevien keskushermoston, ääreishermoston ja lihaksiston oireiden ja sairauksien tutkimiseen ja hoitoon Ohjaa tarvittaessa jatkotutkimuksiin esim. pään kuvantamiseen, kromosomitutkimukset yms. Lastenneurologiaan kuuluvat aivojen sairauksien lisäksi aivojen kehitykselliset häiriöt sekä kuntoutus Tyypillisiä lastenneurologisia oireita ovat mm. erilaiset kohtaukselliset oireet ja päänsärky Tavallisia lastenneurologisia ongelmia ovat esimerkiksi viivästynyt puheen tai muiden taitojen kehitys. 17

Hyvä lähete Sukuanamneesi Perheessä ja lähisuvussa sairauksia? Menehtyneitä lapsia? Vanhemmat sukua toisilleen? Raskaus Lapsen varhaisvaiheet Syömisongelmat Kasvu Kehitys Virstanpylväät kuten kävely, ensimmäiset sanat Oireet ja löydökset Ole spesifinen! Kerro mikä mietityttää!! Soita ensin, jos et tiedä Kysymyksiä? Äiti kertoo oman isänsä sairastavan lihassairautta ja haluaisi lapsen nyt testattavan Vanhemmat muuttaneet Suomeen Yhdysvalloista ja haluavat lapsensa seulottavan perinnöllisten sairausten varalta, koska heidän tutullaan on fenyyliketonuriaa sairastava lapsi Isän sisar on saanut Down-syndroomaa sairastavan lapsen ja isä toivoo nyt tulevaa lastaan testattavaksi 8 kk ikäinen lapsi on motorisesti jäljessä, onko tämä jokin sairaus? Lapsi on poikkeavan näköinen, mitä teen? 18

Geenivirheiden diagnostiikka: Molekyyligeneettiset tutkimukset PCR (polymerase chain reaction) eli polymeraasiketjureaktio RFLP (restriction fragment length polymorphism) eli katkoskirjoanalyysi Western Blot Geenivirheiden diagnostiikka: Molekyyligeneettiset tutkimukset Sanger sekvensointi Pystytään lukemaan lyhyet geenipätkät: muutama tuhat emästä MLPA (multiplexligation-dependent probe amplification) Kerralla voidaan lukea useita geenialueita Monia sovelluksia: metylaatiotutkimukset yms. 19

Molekyylikaryotyypitys 1p36 deleetio syndrooma 1:5000-1:10 000 0,5-1,2 % etiologialtaan epäselvissä kehitysvammoissa Kliiniset piirteet Kehitysviivästymä, kehitysvamma Tyypilliset kasvonpiirteet: mikrokefalia, suorat kulmakarvat, epikantuspoimut, leveä nenänselkä, raajojen ja luuston poikkeavuudet Sydämen kehityshäiriöt, kardiomyopatia, aivojen epämuodostumat, epilepsiakohtaukset (EEGpoikkeavuudet käytännössä kaikilla!), kuulonalenema Eksomisekvensointi: esimerkki Potilaan näyte eksomisekvensoitiin Tunnistettiin 16 124 varianttia joista 14 597 tunnettuja ja 1 527 uusia variantteja 7158 aiheutti aminohappomuutoksen Bioinformatiikkaa käyttäen etsittiin variantteja, jotka Selittävät resessiivisen periytymismallin Aiheuttavat aminohappomuutoksen tai on ennustettu olevan haitallinen Konservoituneella alueella Lopulta 8 varianttia, joita tutkittiin tarkemmin kirjallisuuden ja toiminnallisten kokeiden avulla 20

Tietolähteitä/Luettavaa GeneReviews - NCBI Bookshelf: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk1116/ OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disordershttps: https://www.omim.org/ NCBI (The National Center for Biotechnology) - Information advances science and health by providing access to biomedical and genomic information: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ GeneCards Human gene database: http://www.genecards.org FinDis Finnish Disease Database: http://findis.org/ ExAC Browser (Beta) Exome Aggregation Consortium: http://exac.broadinstitute.org/ Suomalaiset kontrollit Aittomäki K, Moilanen J. Lääketieteellinen genetiikka 1. painos 2016 Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics 4th edition 2011 Vento J, Schmidt JL. Genetic testing in child neurology. Semin Pediatr Neurol 2012; 19:167-2. Tutkijaksi? 21