18p-deleetio oireyhtymä

Transkriptio

1 Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota. 18p-deleetio oireyhtymä Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, Norio-keskus Avainsanat 18p-deleetio-oireyhtymä, kromosomin 18 lyhyen haaran häviämä, kromosomin 18 lyhyen haaran deleetio, 18p-monosomia, 18p-miinus -oireyhtymä, 18p, 18p-oireyhtymä Lyhyesti Ihmisellä on normaalisti 23 paria kromosomeja, joista toinen tulee äidiltä ja toinen isältä. Silloin kun toisesta 18-kromosomista puuttuu lyhyt haara osittain tai kokonaan, kyseessä on 18p-deleetio-oireyhtymä. Oirekuva on vaihteleva, mutta tavallisia oireita ovat lievä lyhytkasvuisuus, puheen kehityksen viive ja lievä tai keskivaikea kehitysvamma. N %: lla potilaista on aivojen keskiviivarakenteen rakenteellinen poikkeavuus (holoprosenkefalia). Hyvin pienellä osalla 18p-deleetio-henkilöistä on lievä oirekuva, esimerkiksi ainoastaan oppimisvaikeuksia. Kromosomipalan katkoskohta voidaan nykyaikaisilla tutkimusmenetelmillä selvittää tarkkaan, mutta johtopäätösten teko oirekuvan vaikeusasteen suhteen on haasteellista. Historiaa Ensimmäisen tapausselostuksen 18p-deleetiooireyhtymästä julkaisi ranskalainen perinnöllisyyslääkäri Jean de Grouchy vuonna Oirekuvaus Ihmisen kromosomiston eli karyotyypin muutokset ovat melko yleisiä. Vastasyntyneistä n. 0,6 %:lla on jokin kromosomimuutos. Osa näistä muutoksista on harmittomia, mutta osa muutoksista aiheuttaa oireita. Tavallisia muutoksia ovat kromosomipalan häviämät (deleetiot) ja kahdentumat (duplikaatiot). Tavallisesti muutokset syntyvät sukusolujen syntyvaiheessa kromosomien jakautumishäiriön seurauksena. 18pdeleetiossa kromosomin lyhyt haara puuttuu osittain tai kokonaan. Kehitysviive, kehitysvamma 18p-deleetio aiheuttaa tavallisesti kehitysvammaisuutta, jonka vaikeusaste on yleensä lievä tai keskivaikea. Kirjallisuudessa on kuvattu joitakin 18p-deleetio-henkilöitä, joilla älyllinen kehitys on ollut normaalirajoissa, mutta osalla on ollut oppimisvaikeuksia. Tyypillistä 18p-deleetiossa on puheenkehityksen erityisvaikeus, joka saattaa lievittyä iän myötä. Tavallisimmin sanoja alkaa tulla 1 v 3 kk:n iästä alkaen, mutta joillakin vasta 4-vuotiaana. Jotkut lapset tarvitsevat tueksi tukiviittomia ja kuvakommunikaatioita. Kuitenkin useimmilla lausetasoista puhetta ilmenee 3-vuotiaana. Yleensä lapset oppivat lukemaan ja kirjoittamaan. Tyypillisesti lukeminen ja kuullun ymmärtäminen on parempaa kuin puheen tuottaminen. Äännevirheet ovat tavallisia. Psykologisissa testeissä kielelliset suoritukset ovat yleensä huonompia kuin tehtäväsuoritukset. Joillakin lapsilla on autistista käyttäytymistä. Useimmat oppivat kävelemään ja juoksemaan, mutta liikesuorituksissa ja toiminnassa ilmenee usein hitautta. Uiminen on monelle mieluisa urheilulaji. Kasvu Syntymäpaino on yleensä normaalirajoissa. Lyhytkasvuisuus on tavallista (80 %:lla), ja yleensä se alkaa vasta syntymän jälkeen. Joskus lyhytkasvuisilla 18p-deleetio-lapsilla todetaan kasvuhormonin puutetta (n. 20 %:lla).

2 Aivojen rakenteelliset poikkeavuudet Keskushermoston synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia on n %:lla potilaista. Kyseessä on yleensä aivojen keskiviivarakenteen rakenteellinen poikkeavuus (holoprosenkefalia). Lievä rakennevika voi aiheuttaa häiriöitä väliaivojen ja aivolisäkkeen toiminnassa, mikä johtaa hormonaalisiin häiriöihin kuten kasvuhormonin puutokseen ja sukurauhasten toimintaa säätelevien hormonien häiriöihin. Lievässä muodossa keskiviivan kehityshäiriö voi aiheuttaa hampaiston poikkeavuuden, niin että yläetuhampaita on vain yksi kappale. Muita rakenteellisia poikkeavuuksia 18p-deleetioon liittyy suhteellisen harvoin muiden elinten rakennepoikkeavuuksia. Joillakin potilailla on huuli-suulakihalkio tai lievä synnynnäinen sydänvika. Joskus todetaan lievä merkityksetön kuopparinta tai kampurajalka. Selkärangan ryhtivirhe - selän sivusuuntainen käyryys (skolioosi) tai taaksepäin suuntauva liiallinen käyryys (kyfoosi) - on tavallista yleisempää. Ryhtivirhe voi johtua oireyhtymään liittyvästä lihasvelttoudesta (hypotoniasta), mutta röntgenkuvauksessa on hyvä sulkea pois mahdollinen nikamien kehityshäiriö. Tyriä esiintyy tavallista useammin. Pojilla voidaan todeta laskeutumattomat kivekset tai hypospadia eli virtsaputken pään poikkeava sijainti siittimen alapuolella. Sen sijaan karsastus ja silmän taittovika ovat varsin yleisiä oireita. Ulkonäköpiirteet 18p-deleetio-lasten ulkonäköpiirteissä on paljon samankaltaisuutta. Kallo on usein muodoltaan pyöreä ja pää saattaa olla myös hieman keskimääräistä pienempi. Oireyhtymälle tyypilliset kasvonpiirteet tulevat yleensä selvemmiksi leikkiiästä lähtien. Seuraavassa on kuvattu tyypillisiä piirteitä: Silmäluomessa on tyypillisesti silmän sisänurkan peittävä ihopoimu (epikantuspoimu) ja synnynnäinen riippuluomi (ptoosi). Nenänselkä on usein matala ja leveä, ja poskipäät matalat. Suu on usein suurehko, ylähuuli lyhyt ja alahuuli esille tuleva. Suunpielet ovat monesti kääntyneet alaspäin. Leuka on yleensä pienehkö ja kaula lyhyt. Korvalehdet ovat usein ulkonevat. Joillakin on pälvikaljuisuutta. Muita piirteitä Syömisongelmia voi esiintyä varhaisvaiheissa. Ne voivat johtua alentuneesta lihasjänteydestä, korkeasta suulaesta tai ruokatorven refluksista, eli mahahapon joutumisesta ruokatorveen. N. 20 %:lla on ruokatorvirefluksi. Myös vatsaoireita, kuten ripulia tai ummetusta, voi esiintyä. Noin puolella on immunoglobuliini A:n osittainen tai täydellinen puutos. Heillä esiintyy tavallista suurempaa infektioherkkyyttä esimerkiksi välikorvan tulehduksille. Lapsuusiän astma on tavallista yleisempää. 18p-deleetio näyttäisi altistavan autoimmuunisairauksille, kuten insuliinipuutosdiabetekselle, kilpirauhastulehdukselle ja nivelreumalle. Kilpirauhasen vajaatomintaa esiintyy n. 10 %:lla ja se voi ilmaantua missä iässä tahansa. Tahdosta riippumattomia lihasnykäyksiä (dystoniaa), joka yleensä alkaa nuoruusiässä, todetaan harvoin, myös epilepsia on harvinaista. Murrosiän kehitys on yleensä normaali. Ennuste Valtaosa 18p-deleetio-lapsista käy erityiskoulua. Tavallisen opetuksen piirissä olevat voivat tarvita tukitoimenpiteitä oppimisvaikeuksien vuoksi. Vaikea holoprosenkefalia voi aiheuttaa lapsen kuoleman vastasyntyneenä. Jos vakavaa holoprosenkefaliaa ei ole, elinennuste on samanlainen kuin keskivertoväestössä. Mistä 18p-deleetiooireyhtymä aiheutuu? Oireyhtymä on n. 80 %: ssa tapahtunut sattumalta uutena muutoksena jommassa kummassa niistä sukusoluista, joista henkilö on saanut alkunsa. Noin 20 %: ssa kyseessä on muu syy. Yhtenä syynä voi olla toisella vanhemmalla oleva ja hänelle oireita 2

3 aiheuttamaton kromosomien järjestyspoikkeavuus, yleensä kahden kromosomin välinen siirtymä, eli kromosomien translokaatio. Vanhemmalla oleva translokaatio on ns. tasapainoisessa muodossa, jolloin kromosomimateriaalia ei ole hävinnyt tai tullut lisää, mutta lapsella on riski saada ns. epätasapainoinen translokaatio, mikä voi ilmetä juuri 18p-oireyhtymänä. haaran kärkeä, jolloin pienempi kromosomipala on hävinnyt. Oirekuva riippuu katkoskohdan sijainnista ja siitä, mitä geenejä deleetion seurauksena on hävinnyt. Jos katkoskohdan sijainti on raidan 18p11.22 ja 18-kromosomin kärkiosan välisellä alueella, oppimisvaikeudet ovat yleensä epätodennäköisiä tai lieviä. Yleisyys 18p-oireyhtymän yleisyydeksi arvioidaan noin 1: vastasyntynyttä. Se näyttäisi olevan hieman yleisempi tytöillä kuin pojilla, sillä julkaistuista potilastapauksista 60 % koskee tyttöjä. Diagnostiikka Ihmisen perimä sijaitsee solujen tumassa olevien kromosomien DNA:ssa. Kromosomeja on yhteensä 23 paria, joista toinen tulee äidiltä ja toinen isältä. Kromosomeissa sijaitsee noin geeniä pareittain, niin ikään toinen äidiltä ja toinen isältä. 18p-deleetio voidaan todeta kromosomitutkimuksella. Isokokoinen deleetio eli häviämä voi joskus tulla ilmi kromosomien mikroskooppitutkimuksella. Kuitenkaan monesti oireyhtymä ei näy mikroskooppitutkimuksessa, vaan vaatii uudenaikaisemman tutkimusmenetelmän. Nykyään diagnoosi tehdään monesti molekyylikaryotyypityksellä, eli tarkennetussa kromosomitutkimuksessa, jolloin katkoskohdan tarkka sijainti voidaan määrittää. Molekyylikaryotyypitys on DNA-pohjainen tutkimusmenetelmä, jossa voidaan saada selville kromosomeissa olevia kerrannaislukumuutoksia. Molekyylikaryotyypityksellä voidaan todeta keskimäärin noin 50 kertaa pienempiä kromosomipalan häviämiä (deleetioita) ja kahdentumia (duplikaatioita) kuin mitä mikroskooppitutkimuksella on mahdollista todeta. Kromosomin katkoskohta Tavallisesti katkoskohta sijaitsee 18-kromosomin raidassa 18p11.1, jolloin suuri pala 18-kromosomin lyhyttä haaraa on hävinnyt (Kuva 1.). Katkoskohta voi sijaita myös lähempänä kromosomin lyhyen Kuva 1. Hoito 18p-deleetion hoito on oireenmukaisesta. Esimerkiksi ruokatorvirefluksin oireita voivat helpottaa pienet annokset, hidas syöminen ja sängyn tyynypäädyn nostaminen muuta sänkyä korkeammalle. Kasvuhormonihoito on usein tuloksellista pituuden lisäämiseksi. Puheterpiassa voidaan korjata äännevirheitä. Alhaisen lihasjäntevyyden vuoksi voidaan antaa fysioterapiaa. Perinnöllisyys 18p-oireyhtymä ei yleensä ole perinnöllinen. N. 80 % tapauksista on sukunsa ainoita. Kuitenkin kaikille potilaiden vanhemmille ehdotetaan 3

4 kromosomitutkimusta vanhempien kromosomien tarkistamiseksi, koska joihinkin tapauksiin liittyy suurentunut uusiutumisriski perheessä. Kun vanhemmalla on kromosomien järjestyspoikkeavuus Jos lapsen 18p-deleetio johtuu toisella vanhemmalla olevasta kromosomien järjestyspoikkeavuudesta (yleensä translokaatio), myös perheen seuraavissa raskauksissa on suurentunut riski 18p-deleetiolle. Jos vanhemmalla on translokaatio, lapselta on 18pdeleetion lisäksi yleensä todettu myös jokin muu kromosomin kerrannaislukumuutos. Perhe saa perinnöllisyyslääkäriltä tietoa asian merkityksestä omassa tilanteessaan. Lisäksi perinnöllisyyslääkäri neuvoo pyydettäessä myös sukulaisia Perinnöllisyyslääkärin tutkimuksissa voidaan tarkemmin selvittää, ketkä suvun jäsenet kantavat tasapainoisessa muodossa olevaa kromosomien uudelleen järjestäytymistä, ja täten riskiä epätasapainoisen translokaation esiintymiselle seuraavassa raskaudessa. Kun vanhemmalla on 18p-deleetio Kirjallisuudessa on kuvattu sellaisia sukuja, joissa 18p esiintyy kahdessa peräkkäisessä sukupolvessa siten, että se on sekä äidillä että lapsella. Jos vanhemmalla on 18p-deleetio, lapsi saa sen 50 %:n todennäköisyydellä. Toisaalta 50 %:n lapsi ei saa deleetiota todennäköisyydellä. Sikiödiagnostiikka Jos kromosomipoikkeavuuden riski perheen tuleville lapsille osoittautuisi suurentuneeksi, voidaan vahempien sitä halutessa tutkia sikiön kromosomit raskauden aikana istukka- tai lapsivesitutkimuksella. 18p- oireyhtymä Suomessa Seuranta 18p-deleetion vuoksi henkilöt käyvät esimerkiksi oppimisen ongelmien takia lastenneurologin seurannassa, lyhytkasvuisuuden vuoksi lastenendokrinologilla ja luuston rakenteellisten poikkeavuuksien takia lastenkirurgilla. Kilpirauhasen vajaatoimintariskin vuoksi kilpirauhasarvoja tulisi seurata säännöllisesti. Perinnöllisyyslääkäri diagnosoi ja antaa tietoa oireyhtymästä ja sen perinnöllisyydestä. Perinnöllisyyslääkäripalveluita on saatavilla kaikista yliopistosairaaloiden perinnöllisyysneuvontaa antavista yksiköistä, Norio-keskuksesta ja ruotsinkieliselle väestölle tarkoitetusta Folkhälsanin perinnöllisyysklinikasta. Vertaistuki Vertaistukea sekä sopeutumisvalmennuskursseja perheille tarjoaa esimerkiksi Norio-keskus. 4

5 Internet-sivuja ja kirjallisuutta Turleau C. Review: monosomy 18P. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008:3:4: 18p deletions, UNIQUE: Kornetintie 8, Helsinki