Kohti rintasyövän säästävämpää leikkaus- ja sädehoitoa

RINTASYÖPÄ Marjut Leidenius ja Leila Vaalavirta Kohti rintasyövän säästävämpää leikkaus- ja sädehoitoa 1198 Rintasyövän leikkaus- ja sädehoidon tavoitteena on minimoida taudin uusiutumisen riski rinnassa, rintakehän seinämässä tai imusolmukealueilla. Taudin uusiutumat ahdistavat potilasta ja huonontavat eloonjäämisennustetta. Sekä paikallis- että imusolmukeuusiutumien riski on vähentynyt huomattavasti viimeisten kymmenen vuoden aikana. Keskittämisen myötä parantunut leikkaushoidon taso, uudet sädehoitotekniikat sekä aiempaa laajemmin käytetty ja tehokkaampi liitännäislääkehoito ovat tämän suotuisan kehityksen taustalla. Säde- ja leikkaus hoitoon liittyy kuitenkin pitkäaikaista sairastavuutta, ja tämän välttämiseksi rintasyöpäpotilaan leikkaushoidon laajuutta ja sädehoidon aiheita on arvioitava jatkuvasti. Rintaa säästävä kirurgia vakiinnutti asemansa rintasyövän hoidossa jo 1980-luvulla. Säästävän leikkauksen jälkeen rintaan saattaa jäädä satelliittipesäkkeitä, jotka johtavat taudin uusiutumiseen leikatussa rinnassa. Tästä syystä säästävään leikkaukseen liitetään sädehoito. Satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet sen vähentävän uusiutumia 65 75 % riippumatta potilaiden ja rintasyöpätapauksien erityispiirteistä, kuten iästä, hoidon ajankohdasta tai rintasyövän biologista profiilia kuvastavista tekijöistä (Pierce 2001). Tiedot sädehoidon vaikutuksesta kokonaisennusteeseen ovat pitkään olleet ristiriitaisia. Lancetissa 2005 ilmestyneen meta-analyysin mukaan säästävän leikkauksen jälkeinen sädehoito ei ole ainoastaan vähentänyt uusiutumia vaan myös selvästi parantanut ennustetta tuottaen absoluuttisen 5 %:n eloonjäämisedun (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group 2005). Meta-analyysin mukaan yksi potilas voidaan pelastaa rintasyöpäkuolemalta ehkäisemällä neljä paikallista uusiutumaa. Leikkaus- ja sädehoidolla sekä niiden laajuudella ja laadulla on merkitystä sekä taudin uusiutumiin että eloonjäämisennusteeseen. Kuitenkin molempiin hoitoihin liittyy merkittävää pitkäaikaista sairastavuutta (Leidenius ym. tässä numerossa). Lisäksi viime aikoina sekä paikalliset että imusolmukeuusiutumat ovat käyneet harvinaisiksi liitännäislääkehoitojen aiempaa paremman tehon ja laajemman käytön ansiosta (Cabioglu ym. 2005). Uusiutumisriskiä vähentää myös hoidon keskittämisen myötä parantunut kirurgian laatu. Rintasyövän taudinkuvakin on muuttunut sitten 1980-luvun, mikä johtuu rintasyöpäseulonnasta sekä kuvantamismenetelmien kehittymisestä ja aiempaa paremmasta saatavuudesta. Nykyisin rintasyöpä todetaan huomattavan usein jo oireettomassa vaiheessa. Tästä syystä leikkausmenetelmien ja sädehoidon aiheita täytyy arvioida jatkuvasti uudelleen, jotta hoidolla ei aiheutettaisi tarpeetonta sairastavuutta. Muuttuva kainalokirurgia Kainalon imusolmuketyhjennys eli evakuaatio oli 1990-luvun lopulle asti ainoa luotettava tapa todeta rintasyövän metastasointi imusolmukkeissa. Evakuaation tiedetään ehkäisevän tehokkaasti syövän uusiutumista kainalon alueella, ja se näyttää tarjoavan noin 5 %:n absoluuttisen eloonjäämisedun (Orr 1999). Toisaalta potilas, jolla ei ole kainolametastasointia, ei hyödy evakuaatiosta vaan altistuu toimenpiteeseen liittyvälle sairastavuudelle. Duodecim 2010;126:1198 1203

Tästä syystä vartijasolmukebiopsia on korvannut pitkälti kainaloevakuaation rintasyövän imusolmukelevinneisyyden selvittelyssä. Vartijasolmukebiopsiaan liittyy valitettavasti vääriä negatiivisia löydöksiä eli tapauksia, joissa vartijasolmuke on terve vaikka kainalossa on metastasointia. Väärien negatiivisten löydöksien osuus on keskimäärin 8 % kaikista kainaloon metastasoituneista tapauksista (Kim ym. 2006). Näiden takia on pelätty, että seurannassa todetaan huomattavan monilla potilailla kainalometastasointi, jos kainalo jätetään evakuoimatta vartijasolmukebiopsian tulokseen luottaen. Vartijasolmukebiopsian perusteella hoidetuista ei ole vielä pitkäaikaista seurantaa, mutta noin 3 5 vuoden jälkeen kainalometastastaaseja on todettu keskimäärin 0,4 %:lla potilaista, joilla biopsialöydös on ollut negatiivinen. Tämä on selvästi harvinaisempaa kuin voisi väärien negatiivisten löydösten osuuden perusteella olettaa (van der Ploeg ym. 2008). Vartijasolmukebiopsioita on tehty Suomessa nyt noin kymmenen vuotta, ja ne ovat käypää hoitoa yksipesäkkeisen, enintään 3 cm:n läpimittaisen rintasyövän hoidossa (Rintasyövän hoito ja seuranta: Käypä hoito -suositus 2007). Koska vartijasolmukebiopsian jälkeiset uusiutumat ovat olleet oletettua harvinaisempia, suurimmassa osassa yhdysvaltalaisista ja eurooppalaisista keskuksista vartijasolmukebiopsia tehdään kaikille rintasyöpäpotilaille, joilla ei ole todettu kainalometastasointia ennen leikkausta. Tutkimustulokset vartijasolmukebiopsiasta koskevat kuitenkin pääasiassa potilaita, joilla on pieni, yksipesäkkeinen kasvain, eli niitä, joilla imusolmukemetastaasien esiintyvyys on vähäinen. Alustavien tulosten perusteella vartijasolmukebiopsia on luultavasti turvallinen myös potilailla, joilla on yli kolmen sentin kokoinen tai monipesäkkeinen rintasyöpä (Meretoja ym. 2009, Veronesi ym. 2009). Jos vartijasolmukkeessa todetaan rintasyövän etäpesäke, tehdään kainaloevakuaatio. Tällöin selviää myös metastaattisten imusolmukkeiden lukumäärä, joka vaikuttaa ennusteeseen sekä liitännäishoitojen ja erityisesti sädehoidon suunnitteluun. Metastaattiset vartijasolmukkeet ovat kuitenkin ainoita etäpesäkkeitä noin 50 %:lla potilaista, eli enintään puolet vartijasolmukepositiivisista potilaista hyötyy evakuaatiosta. Lisämetastaaseja ennustavia riskitekijöitä ovat primaarikasvaimen suuri koko ja siihen liittyvä suoni-invaasio, vartijasolmukemetastaasin koko sekä metastaattisten vartijasolmukkeiden lukumäärä (Degnim ym. 2003). Muun muassa näiden riskitekijöiden perusteella on luotu matemaattisia malleja eli nomogrammeja, joiden perusteella voidaan ennustaa lisämetastaasien todennäköisyyttä. Yhdysvalloissa Memorial Sloan-Kettering -syöpäkeskuksessa nomogrammin kehittäminen ja käyttöönotto vähensi kainaloevakuaatioiden määrää (Park ym. 2007). Uusiutumia kainalossa todettiin 2 %:lla, mikä oli jonkin verran enemmän kuin evakuaatiopotilailla (0,4 %). Toisaalta yhdysvaltalaiseen SEER-tietokantaan perustuvassa tuoreessa tutkimuksessa ei todettu evakuaation tuottavan etua vartijasolmukepositiivisilla potilailla kainalon alueen uusiutumien tai eloon jäämisen suhteen (Bilimoria ym. 2009). Kainaloevakuaation haitoista ja hyödyistä vartijasolmukepositiivisilla potilailla on kuitenkin tehtävä lisäselvityksiä ennen kuin evakuaatiosta voidaan luopua. Sädehoito rintaa säästävän leikkauksen jälkeen Sädehoito annetaan potilaalle säästävän leikkauksen ja mahdollisen solunsalpaajahoidon jälkeen. Säästävän leikkauksen jälkeen sädehoito annetaan yleensä koko rinnan alueelle, vaikka suurin osa uusiutumista todetaan aiemman leikkausalueen läheisyydessä (KUVA) (Clark ym. 1996). Pelkästään leikkausalueelle kohdennettu sädehoito saattaa olla riittävä useimmille potilaille. Tällainen sädehoito voidaan toteuttaa yhtenä, leikkauksen aikana annettavana fraktiona tai useampana fraktiona leikkauksen jälkeen. Pelkästään leikkausalueelle kohdennettu sädehoito on kuitenkin vielä kokeellista mutta parhaillaan useiden kliinisten tutkimusten kohteena. Yhdysvaltojen sädehoitoyhdistyksen (ASTRO) tuoreessa konsensuslausunnossa on määritetty poti- 1199 Kohti rintasyövän säästävämpää leikkaus- ja sädehoitoa

RINTASYÖPÄ sädehoitoa käytetään nykyään jo varsin yleisesti myös rinnan sädehoidossa. Tutkimusten mukaan sen avulla saatava tasaisempi annosjakauma vähentää myös välittömiä haittavaikutuksia (Pignol ym. 2008, Barnett ym. 2009). 1200 Kuva. Tietokonetomografiapohjainen annossuunnitelma säästävästi leikatun rinnan sädehoidossa. lasryhmä, jolle näin kohdennetun sädehoidon katsotaan olevan hyväksyttävä. Lausunnossa tosin korostettiin, että potilaita on syytä informoida tähänastisten tutkimusten lyhyistä seuranta-ajoista verrattuna koko rinnan sädehoitoon (Smith ym. 2009) Sädehoito on vähentänyt paikallisten uusiutumien määrää kaikissa potilasryhmissä myös silloin, kun tervekudosmarginaalit ovat olleet erittäin runsaat ja potilaat on valittu huolellisesti useiden ennustetekijöiden avulla (Schnitt ym. 1996, Holli ym. 2009). Tosin yli 70-vuotiailla hormonireseptoripositiivista syöpää sairastavilla sädehoito voidaan todennäköisesti korvata tamoksifeenilla, jos kasvain on kooltaan alle 20 mm, leikkausmarginaalit ovat puhtaat eikä kainalossa ole imusolmukemetastaaseja (Fyles ym. 2004, Hughes ym. 2004, Pötter ym. 2007). Säästävän leikkauksen jälkeisessä koko rinnan sädehoidossa on totunnaisesti annettu 50 Gy:n kokonaisannos 25 fraktiossa. Antamalla harvemmin mutta suurempia kertaannoksia, kuten yhteensä 40 42 Gy 15 16 fraktiossa, on saavutettu yhtä hyviä kosmeettisia tuloksia paikallisten uusiutumien lisääntymättä (Whelan ym. 2002 ja 2007, The START Trialists Group ym. 2008). Näin toteutetun sädehoidon kesto lyhenee viidestä viikosta kolmeen. Tässä nk. hypofraktioidussa sädehoidossa ympäröivien kudosten annosjakauman tasaisuus on tärkeä pyrittäessä minimoimaan sädehoidon mahdollisia myöhäishaittoja. Uudemmista tekniikoista intensiteettimuokattua Sädehoito rinnan poiston jälkeen Säästävän leikkauksen jälkeisen sädehoidon rooli on jo varsin vakiintunut, mutta sen tarve rinnan poiston jälkeen on edelleen kiistanalainen. Rinnan poiston jälkeinen sädehoito vähentää paikallisia uusiutumia, rintasyöpäkuolleisuutta ja kokonaiskuolleisuutta liitännäislääkehoidosta riippumatta (Early Breast Cancer Trialists Collaboration Group 2005). Toisaalta uusiutumisriskin ollessa vähäinen sädehoidon tarjoama absoluuttinen eloonjäämisetu jää kuitenkin vähäiseksi. Rinnan poiston ja kainaloevakuaation jälkeisistä uusiutumista suurin osa, 50 70 %, todetaan rintakehän etuseinämässä. Uusiutumista 20 40 % on solisalueella, kun taas kainalon alueella niitä on selvästi harvemmin (alle 5 %). Parasternaaliset uusiutumat ovat myös harvinaisia (Wallgren ym. 2003). Sädehoito suunnitellaan rinnan poiston jälkeen yksilöllisesti käyttäen tietokonetomografiaan (TT) perustuvaa annossuunnittelua. Sädehoito kohdistetaan rintakehän etuseinämään eli leikkausonteloon ja harkinnan mukaan myös imusolmukealueille eli kainaloon, solisalueelle ja parasternaalialueelle. Rinnan poiston jälkeisessä sädehoidossa käytetään 45 50 Gy:n kokonaisannosta 25 fraktiossa. Rinnan poiston jälkeen sädehoitoa tulisi harkita, jos paikallisen uusiutuman riski on suurempi kuin 20 % eli jos metastaattisia imusolmukkeita on todettu neljä tai useampia. Sen hyöty on kiistanalainen potilailla, joilla on 1 3 metastaattista solmuketta ja joille on tehty huolellinen kainaloevakuaatio. Sädehoidon tarpeellisuutta tässä ryhmässä selvitetään parhaillaan satunnaistetuissa tutkimuksissa. Uusiutumisriskin on arvioitu ylittävän 20 % myös, jos kasvaimen koko on yli 5 cm, jos syöpä kasvaa ihoon, rintalihakseen tai rintakehän seinämään tai jos leikkausmarginaalit ovat olleet positiiviset tai niukat. Uusiutumisriski M. Leidenius ja L. Vaalavirta

voi olla yli 20 % myös alle 5 cm:n kokoisissa, biologisesti aggressiivisissa kasvaimissa, vaikka imusolmukemetastaaseja ei olisi lainkaan (Wallgren ym. 2003). Sädehoito imusolmukealueille Imusolmukealueiden turhaa hoitamista tulee välttää, sillä näiden alueiden sädehoito nykytekniikkoja käyttämälläkin voi aiheuttaa potilaalle erilaisia pitkäaikaishaittoja. Huolella evakuoidun kainalon sädehoito potilailla, joilla on todettu kainalossa metastasointi, on edelleen kiistanalainen. Siksi hoitokäytännöt vaihtelevat sairaaloittain. Imusolmukealueiden sädehoidon tarpeellisuus tulee harkita aina tapauskohtaisesti ja sädehoidon tulee pohjautua TT-pohjaiseen yksilölliseen annossuunnitteluun. Imusolmukealueiden sädehoidossa käytetään yleensä 50 Gy:n kokonaisannosta 1,8 2 Gy:n päiväfraktioin. Annoksen suurentamisen hyödystä ei ole näyttöä, mutta annoksen kasvaessa myös komplikaatioiden riski kasvaa. Metastaattisten imusolmukkeiden suhteellinen osuus on todennäköisesti hyvä kriteeri, jos halutaan soveltaa satunnaistettujen tutkimusten tuloksia käytännön potilastyöhön. Jos metastaattisten solmukkeiden osuus on suurempi kuin 20 25 % tutkituista, on kainalon sädehoito suositeltavaa (Katz ym. 2001, Truong ym. 2005). Parasternaalialueen sädehoito on myös kiistanalainen ja hoitokäytännöt vaihtelevat. Menossa on kuitenkin useita kliinisiä tutkimuksia, joissa selvitetään hoidon tarpeellisuutta. Hoitoa pidetään nykyään kiistatta tarpeellisena, jos alueella on todettu metastaattisia imusolmukkeita. Neoadjuvanttihoidolla kohti säästävämpää leikkaushoitoa YDINASIAT 88Rintasyövän leikkaus- ja sädehoidon laadulla ja laajuudella on merkitystä, koska paikallis- ja imusolmukeuusiutumat huonontavat eloonjäämisennustetta. 88Vartijasolmukebiopsia on korvannut kainalon imusolmuketyhjennyksen imusolmukemetastaasien diagnostiikassa. 8 8 Uusiutumat rintakehän seinämässä ja kainalossa ovat nykyisin harvinaisia, mutta näkemykset imusolmukealueiden ja rinnan poiston jälkeisen sädehoidon tarpeesta vaihtelevat. Paikallisesti laajalti levinneen ja tulehduksellisen rintasyövän hoito aloitetaan lääkityksellä, jolloin puhutaan neoadjuvanttihoidosta. Yleensä käytetään solunsalpaajia. Endokriininen hoito on vaihtoehtona iäkkäille potilaille, joiden kasvain on hormonireseptoripositiivinen. Lääkehoidon ansiosta kasvain useimmiten pienenee siten, että rinta voidaan poistaa puhtain tervekudosmarginaalein ja haavan sulku onnistuu suoraan. Monissa eurooppalaisissa ja yhdysvaltalaisissa rintasyöpäyksiköissä neoadjuvanttihoitoja käytetään myös pienentämään kasvainta, jotta voitaisiin tehdä säästävä leikkaus rinnan poiston asemasta. Hoitovaste on riittävän hyvä rinnan säästämistä ajatellen arviolta 25 %:lla potilaista, joiden alun perin on arvioitu tarvitsevan rinnan poistoa (Buchhoz ym. 2003). Vaste solunsalpaajahoitoon on parempi, jos kyseessä on hormonireseptorinegatiivinen kasvain. Erityisen hyvä vaste saavutetaan, jos kasvain on HER-2- positiivinen ja neoadjuvanttihoitoon liitetään trastutsumabi (Untch ja von Minckwitz 2009, Bono ja Joensuu tässä numerossa). Suomessa neoadjuvanttihoitoa on käytetty rinnan poiston välttämiseksi toistaiseksi vain harvoin. Neoadjuvanttihoidon jälkeen on monesti todettu kasvaimen pienentymisen tai täydellisen häviämisen lisäksi myös kainalon imusolmukemetastaasien hävinneen. Neoadjuvanttihoidon jälkeinen kainaloleikkaus on totunnaisesti ollut evakuaatio. Nykyisin monissa keskuksissa tehdään ensin vartijasolmukebiopsia ja vain löydöksen ollessa positiivinen kainalo tyhjennetään hoidonjälkeisen rintaleikkauksen yhteydessä. Toinen vaihtoehto on tehdä vartijasolmukebiopsia rintaleikkauksen yhteydessä eli lääkehoidon jälkeen. 1201 Kohti rintasyövän säästävämpää leikkaus- ja sädehoitoa

RINTASYÖPÄ Tällöin tavoitteena on hoitovasteen hyödyntäminen paitsi rinnan myös kainalon alueella. Uusien, tehokkaampien lääkehoitojen myötä on todennäköistä, että entistä useampi potilas selviää säästävällä leikkauksella ja välttyy tarpeettoman kainaloevakuaation aiheuttamalta sairastavuudelta. Toistaiseksi ei ole kuitenkaan tietoa vartijasolmukebiopsian turvallisuudesta ajatellen uusiutumia kainalon alueella tai eloon jäämistä riippumatta siitä, tehdäänkö biopsia ennen neoadjuvanttihoitoa vai vasta sen jälkeen. Lopuksi Imusolmukemetastasointi on ollut pitkään tärkein rintasyövän ennusteeseen vaikuttava tekijä. Se on ollut myös tärkein liitännäislääkehoidon aihe. Viime vuosina on kuitenkin yhä enemmän alettu tiedostaa, että rintasyöpä ei ole yksi sairaus vaan ryhmä sairauksia, jotka poikkeavat tosistaan kulultaan ja ennusteeltaan. Lääkehoitoa harkittaessa kiinnitetään yhä enemmän huomiota primaarikasvaimen biologiseen luonteeseen, joka saattaa vaikuttaa ennusteeseen imusolmukestatusta enemmän ja ennakoi vastetta erilaisiin lääkehoitoihin. Lääkehoidon lisäksi myös kirurgialla ja sädehoidolla on vaikutusta rintasyövän ennusteeseen. Arviot vaikutuksen suuruudesta perustuvat kuitenkin 1980-luvun alkupuolen potilasaineistoihin. Sekä rintasyövän tautikirjo että lääkehoidot ovat muuttuneet merkittävästi noista ajoista. Paikallisten ja imusolmukeuusiutumien määrä on vähentynyt huomattavasti. Emme myöskään tiedä, vaikuttavatko nämä uusiutumat eloonjäämisennusteeseen nykyisin samalla tavalla kuin 1980-luvulla. Tarvitaan lisää tietoa siitä, miten primaarikasvaimen biologia vaikuttaa uusiutumistaipumukseen rinnassa ja kainalossa sekä eloonjäämisennusteeseen. Tämän tiedon avulla toivomme pystyvämme tulevaisuudessa suunnittelemaan leikkauksen ja sädehoidon siten, että vältytään tarpeettomalta sairastavuudelta altistamatta potilasta paikalliselle uusiutumalle tai rintasyöpäkuolemalle. MARJUT LEIDENIUS, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n rintarauhaskirurgian yksikkö PL 140, 00029 HUS, Helsinki LEILA VAALAVIRTA, LT, apulaisylilääkäri HYKS, syöpätautien klinikka PL 180, 00029 HUS, Helsinki Sidonnaisuudet Marjut Leidenius: Ulkomaan kongressimatkoja terveydenhuollon ja/tai lääkealan yritysten rahoittamana (Novartis Oy, GE Healthcare Oy). Toiminut Novartis Oy:n asiantuntijana. LEILA VAALAVIRTA: Osallistunut esimiehen määräämänä ulkomaisiin kongresseihin lääkeyritysten rahoittamana. Toiminut MSD:n asiantuntijana. Summary Towards more conservative surgical and radiation therapy of breast cancer Surgery and radiation therapy in breast cancer aim to minimize the risk of disease relapse in the breast, chest wall or lymph node regions. Relapses cause distress for the patients and worsen the survival rates. The risk of relapse has decreased considerably during the last ten years. The improved standard of surgical treatment brought about by centralized care, new techniques of radiotherapy as well as the more widely applied and more effective adjuvant drug therapy underlie this favorable development. The extent of surgical therapy and indications of radiotherapy require continuous evaluation in order to avoid prolonged morbidity. 1202 M. Leidenius ja L. Vaalavirta

Kirjallisuutta Barnett GC, Wilkinson J, Moody AM, ym. A randomised controlled trial of forward-planned radiotherapy (IMRT) for early breast cancer: baseline characteristics and dosimetry results. Radiother Oncol 2009;92:34 41. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Hansen NM, ym. Comparison of sentinel lymph node b iopsy alone and completion axillary lymph node dissection for node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:2946 53. Buchholz TA, Hunk KK, Whitman GJ, Sahin AA, Hortobagyi GN. Neoadjuvant chemotherapy for breast carcinoma: multidisciplinary considerations of benefits and risks. Cancer 2003;98:1150 60. Cabioglu N, Hunt KK, Buchholz TA, ym. Improving local control with breastconserving therapy: a 27-year single-institution experience. Cancer 2005;104:20 9. Clark RM, Whelan T, Levine M, ym. Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillarydissection for node-negative breast cancer:an update. J Natl Cancer Instit 1996;88:1659 64. Degnim AC, Griffith KA, Sabel MS, ym. Clinicopathologic features of metastasis in nonsentinel lymph nodes in breast cancer. Cancer 2003;98:2307 15. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trial. Lancet 2005;366:2087 106. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA ym. Tamoxifen with or without breast ir radiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004;351:963 70. Holli K, Hietanen P, Saaristo R, ym. Radiotherapy after segmental resection of breast cancer with favorable prognostic features:12-year follow-up results of a randomized trial. J Clin Oncol 2009;27:927 32. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, ym. Cancer and Leukemia Group B; Radiation Therapy Oncology Group; Eastern Cooperative Oncology Group. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004;351:971 7. Katz A, Buchholz TA, Thames H, ym. Recursive partitioning analysis of locoregional recurrence patterns following mastectomy: implications for adjuvant irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:397 403. Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma: a meta-analysis. Cancer 2006; 106:4 16. Meretoja TJ, Leidenius MH, Heikkilä PS, Joensuu H. Sentinel node biopsy in breast cancer patients with large or multifocal tumors. Ann Surg Oncol 2009;16:1148 55. Orr RK. The impact of prophylactic node dissection on breast cancer survival a Bayesian meta-analysis. Ann Surg Oncol 1999;6:108 16. Park J, Fey J, Naik A, ym. A declining rate of completion axillary dissection in sentinel lymph node-positive breast cancer patients is associated with the use of a multivariate nomogram. Ann Surg 2007;245:462 8. Pierce LJ. Treatment Guidelines and Techniques in delivery of Postmastectomy Radiotherapy in Management of Operable Breast Cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30:117 24. Pignol JP, Olivotto I, Rakovitch E, ym. A Multicenter randomized trial of breast intensity-modulated radiation therapy to reduce acute radiation dermatitis. J Clin Oncol 2008;26:2085 92. van der Ploeg IM, Nieweg OE, van Rijk MC, ym. Axillary recurrence after a tumour-negative sentinel node biopsy in breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis of the literature. Eur J Surg Oncol 2008;34:1277 84. Pötter R, Gnant M, Kwasny W ym. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Lumpectomy plus tamoxifen or anatrozole with or without whole breast irradiation in women with favourable early breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:334 40. Rintasyövän hoito ja seuranta [verkkodokumentti]. Käypä hoito -suositus. Suomen rintasyöpäryhmä ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2007 [päivitetty 1.11.2007]. www.kaypahoito.fi. Schnitt SJ, Hayman J, Gelman R, ym. A prospective study of conservative surgery alone in the treatment of selected patients with stage I breast cancer. Cancer 1996;77:1094 100. Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA, ym. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:987 1001. The START Trialist`s Group: The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for the treatment of early breast cancer: a randomized trial. Lancet 2008;371:1098 107. Truong PT, Yong CM, Abnousi F, ym. Lymphovascular invasion is associated with reduced locoregional control and survival in women with node-negative breast cancer treated with mastectomy and systemic therapy. J Am Coll Surg. 2005;200:912 21. Untch M, von Minckwitz G. Recent advances in systemic therapy: advances in neoadjuvant (primary) systemic therapy with cytotoxic agents. Breast Cancer Res 2009;11:203. Veronesi U, Galimberti V, Paganelli G, ym. Axillary metastases in breast cancer patients with negative sentinel node biopsy: a follow-up of 3548 cases. Eur J Cancer 2009,45:1381 8. Wallgren A, Bonetti M, Gelber RD ym. International Breast Cancer Study Group Trials I through VII. Risk factors for locoregional recurrence among breast cancer patients: results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII. J Clin Oncol 2003;21:1205 13. Whelan T, MacKenzie R, Julian J, ym. Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1143 50. Whelan T, Piggnol JP, Julian J, ym. Long -term results of a randomized trial of accelerated hypofractionated whole breast irradiation following breast conserving surgery in women with node negative breast cancer. Breast Cancer 2007;106:S6. 1203