Alzheimerin taudin merkkitekijöiden käyttö muistisairauksien diagnostiikassa

Anne Remes, Mika Leikola, Kari Majamaa, Matti Nikkanen, Lotta-Iiris Ruokonen, Minna Rusanen, Tero Tapiola, Pauli Ylikotila, Anna-Maija Vallittu ja Tuula Pirttilä ALKUPERÄISTUTKIMUS Alzheimerin taudin merkkitekijöiden käyttö muistisairauksien diagnostiikassa Tausta: Alzheimerin tauti on yleisin dementiaoireiston syy. Muistisairauksien mahdollisimman varhainen diagnostiikka on todettu kustannustehokkaaksi. Varhainen diagnostiikka on haastavaa, eikä sen tulisi perustua pelkästään poissulkututkimuksiin. Tavanomaisten tutkimusmenetelmien lisäksi diagnostiikassa on mahdollista käyttää aivo-selkäydinnesteestä määritettäviä Alzheimerin taudin merkkitekijöitä. Tutkimuksessa selvitimme likvorin merkkitekijöiden käyttöä ja hyötyä muistisairauksien diagnostiikassa. Aineisto ja menetelmät: Tutkimuksessa kerättiin tiedot 452 potilaasta, joiden aivo-selkäydinnesteestä oli määritetty Alzheimerin taudin merkkitekijät vuosien 2005 2007 aikana. Sairauskertomustiedoista selvitettiin oireiden kesto, arviot neuropsykologisen tutkimuksen tuloksista, aivojen kuvantamislöydöksistä sekä likvoritutkimuksen aiheista ja tuloksista. Lisäksi tutkijalääkäri arvioi, oliko likvoritutkimuksista hyötyä ja vaikuttivatko ne kliiniseen päätöksentekoon ja diagnostiikkaan. Tulokset: Aivo-selkäydinnesteestä määritetyt Alzheimerin taudin merkkitekijät olivat useammin poikkeavat niillä potilailla, joilla oli episodisen muistin häiriö. Merkkitekijöiden muutokset eivät korreloineet hippokampusatrofiaan. Lähes kaikissa tapauksissa tutkijalääkärit arvioivat, että merkkitekijöiden määrittämisestä oli hyötyä ja sillä oli vaikutusta kliiniseen päätöksentekoon. Likvorin merkkitekijöiden tulokset vaikuttivat lopulliseen diagnoosiin erityisesti Alzheimer-potilailla. Päätelmät: Likvorin merkkitekijöistä on diagnostista hyötyä, ja tutkimusta kannattaa harkita potilaille, joilla tarvitaan lisätukea Alzheimerin taudin diagnoosiin. Alzheimerin tauti (AT) on etenevä aivosairaus ja yleisin dementiaoireiston syy. McKhannin ym. (1984) kriteerien perusteella todennäköisen AT:n diagnoosi voidaan tehdä potilaalle, jolla on dementiaoireisto ja muut dementiaa aiheuttavat syyt on suljettu pois. Muistihäiriön lisäksi potilaalla tulee olla muita tiedonkäsittelyn ongelmia, kuten afaattisia oireita, agnosiaa tai toiminnanohjauksen vaikeuksia. Kriteerien perusteella AT on ensisijaisesti poissulkudiagnoosi. Tieto etenevistä muistisairauksista on lisääntynyt huomattavasti kriteerien julkaisemisen jälkeen ja muiden keskeisten muistisairauksien kuten vaskulaarisen dementian, lewynkappaletaudin ja frontotemporaalisen dementian (FTD) taudinkuvat tunnetaan nyt paremmin. Lisäksi on syytä muistaa, että dementiaoireiston taustalla on usein sekapatologia ja esimerkiksi vaskulaariset muutokset ovat yleisiä AT:n neuropatologisten muutosten yhteydessä. Nykykäsityksen mukaan AT:n diagnoosi tulisi tehdä mahdollisimman varhain, jo ennen kuin dementiatasoinen oireisto on kehittynyt. McKhannin kriteerien perusteella tehty AT:n diagnoosi viivästyy merkittävästi, joten nämä diagnostiset kriteerit ovat vanhentuneet. Kansainvälinen asiantuntijaryhmä on laatinut AT:n uudet diagnostiset kriteerit, joiden avulla diagnoosi voidaan tehdä jo ennen dementiatasoista oirekuvaa (Dubois ym. 2007) (taulukko 1). AT:n varhainen diagnosointi on haastavaa. Episodisen muistin etenevä häiriö on taudille tyypillinen, mutta pelkästään sen perusteella ei diagnoosia voida tehdä. Lievässä kognitiivisessa heikentymisessä (MCI) (Petersen ym. 1995) potilaalla on ikään suhteutettuna poikkeava muistihäiriö mutta ei dementia-asteista oirekuvaa. AT:n ilmaantuvuus on näillä henki- 2215 Duodecim 2009;125:2215 22

ALKUPERÄISTUTKIMUS Taulukko 1. Todennäköisen Alzheimerin taudin diagnostiset kriteerit (Dubois ym. 2007). Kohdan A lisäksi tulee täyttyä yksi tai useampi kohdista B E. A. Varhainen ja merkittävä episodisen muistin häiriö Etenee vähintään 6 kk:n aikana Objektiivinen näyttö episodisen muistin häiriöstä Episodisen muistin häiriö voi esiintyä yksin tai yhdessä jonkin muun Alzheimerin taudin varhaisen kognitiivisen muutoksen kanssa B. Magneettitutkimus osoittaa sisemmän ohimolohkon surkastumisen C. Likvorin merkkiainepitoisuudet poikkeavat (pieni Aß42- pitoisuus, fosforyloituneen tau-proteiinin suurentunut pitoisuus tai tau-proteiinin suurentunut kokonaispitoisuus) D. PET-tutkimuksessa todetut Alzheimerin tautiin sopivat löydökset E. Autosomissa vallitsevasti periytyvä Alzheimerin taudin geenivirhe Poissulkukriteerit: Äkillinen alku, varhainen kävelyvai keus, epileptiset kohtauk set, persoonallisuuden muuttuminen Paikallinen neurologinen löydös, varhainen ekstrapyramidaalioireisto Muu sairaus, joka selittää muistioireet (muu dementia, depressio, aivoverenkierron häiriö, muu selittävä magneettikuvauslöydös) 2216 löillä huomattavan suuri. MCI on heterogeeninen oireyhtymä, jonka syyt ja ennuste vaihtelevat (Pirttilä 2008). Lukuisat tutkimukset kuitenkin osoittavat, että aivo-selkäydinnesteen merkkitekijöiden avulla voidaan löytää ne potilaat, joilla MCI liittyy varhaiseen AT:hen. Hippokampusatrofia on tyypillinen löydös aivojen magneettikuvauksessa AT:ssä, ja se tukee taudin diagnoosia. Hippokampusatrofian toteaminen MCI-potilaalla lisää AT:n todennäköisyyttä 2 7-kertaiseksi (Pirttilä 2008). Hippokampusatrofia ei kuitenkaan ole AT:lle spesifinen muutos, vaan se voi liittyä myös muihin aivosairauksiin. AT:n keskeiset aivomuutokset liittyvät kahden proteiinin beeta-amyloidi 42:n (Ab42) ja liiallisesti fosforyloituneen tau-proteiinin poikkeavaan aggregoitumiseen. Näitä proteiineja esiintyy normaalisti liukoisena aivo-selkäydinnesteessä. Motter ym. (1995) osoittivat ensimmäisinä, että Ab42-pitoisuus on merkitsevästi pienentynyt AT-potilailla ja että edellä mainittujen kahden merkkitekijän yhdistelmä erottelee AT-potilaat terveistä. Tämä löydös on varmistettu useissa tutkimuksissa (Blennow ja Hampel 2003), ja tuoreimmat tutkimukset osoittavat yhdistelmän ennustavan hyvin AT:tä MCIpotilailla (Hansson ym. 2006, Herukka ym. 2007). Göteborgin neurokemian laboratorio alkoi ensimmäisenä tarjota merkkitekijöiden määrityksiä diagnostiseen käyttöön 2000-luvun alussa, ja tuoreen selvityksen mukaan määrityksiä tehdään nykyään 18 Euroopan maassa. Muistisairauden diagnoosi perustuu nykyään eri sairauksien tyyppipiirteiden tunnistamiseen ja diagnoosia tukeviin laboratoriolöydöksiin (Dubois ym. 2007). AT:n diagnoosi voidaan tehdä potilaalle, jolla on paheneva episodisen muistin häiriö ja jolla todetaan sairaudelle tyypillinen laboratoriolöydös, kuten poikkeavuudet aivo-selkäydinnesteen merkkitekijöissä. Näitä merkkitekijöitä on käytetty AT:n diagnostiikassa viime vuosien aikana Suomessa ja muualla. Kuopion yliopiston aivotutkimuskeskuksessa on tehty AT:n merkkitekijöiden määrityksiä aivo-selkäydinnesteestä vuodesta 2005 lähtien. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää merkkitekijöiden käyttöä ja hyötyä muistisairauksien diagnostiikassa. Aineisto ja menetelmät Kuopion yliopiston kliinisen tutkimuskeskuksen aivotutkimusyksikössä aloitettiin likvorin Alzheimermerkkitekijätutkimukset kansallisena palvelutoimintana vuoden 2005 alussa. Määritysmenetelmä standardoitiin laboratoriolaatujärjestelmien edellyttämällä tavalla ja ulkopuolinen auditointi suoritettiin 31.11.2005. Eri sairaaloista lähetetyistä 1 100 potilaan näytteistä oli määritetty 31.8.2007 mennessä AT:n merkkitekijät diagnostisena määrityksenä. Tähän tutkimukseen pyydettiin mukaan ne yksiköt, joista oli tullut vähintään 50 näytettä. Näistä kuusi sairaalaa osallistui, ja niistä kerättiin tiedot 452 potilaasta (OYS 51 potilasta, KYS 115, Turun kaupunginsairaala ja TYKS 145, Kuusankosken aluesairaala 60 ja Koskelan sairaala 81). Kuopion yliopiston aivotutkimusyksikön laboratoriohoitaja toimitti kuhunkin sairaalaan hoitavalle lääkärille näiden potilaiden tunnistetiedot. Hoitavat lääkärit täyttivät kyselylomakkeen ja toimittivat sen yhteyshenkilölle (AR), joka kokosi lomakkeista lopullisen tiedoston. Potilaan perustiedoista lomakkeisiin A. Remes ym.

merkittiin vain ikä ja sukupuoli, joten heitä ei voitu tunnistaa. Kukin taho haki luvan sairauskertomustiedon käyttöön oman klinikan ylilääkäriltä. Lomakkeilla kerättyihin tietoihin kuuluivat oireiden kesto, lääkärin arvio neuropsykologisen tutkimuksen tuloksista, radiologin lausunnossa antama arvio aivojen kuvantamislöydöksistä sekä likvoritutkimuksen aiheista ja tuloksista. Lisäksi kysyttiin hoitavan lääkärin arvioita siitä, oliko likvoritutkimuksista hyötyä ja vaikuttivatko ne kliiniseen päätöksentekoon ja diagnostiikkaan. Merkkiaineet oli määritetty vasta-ainepohjaisella menetelmällä (Innotests β-amyloid (1-42), Phospho-Tau (181P), htau Ag, Innogenetics), ja poikkeavien löydösten raja-arvot perustuivat laajalla aineistoilla tehtyyn tutkimukseen (Herukka ym. 2005 ja 2007). Tulosten analysoitiin käytettiin χ 2 -testiä SSPS-tilasto-ohjelmalla. Tulokset Diagnostiset tutkimukset. Potilaiden keskiikä oli 66,9 v ja naisia oli joukossa 255 (taulukko 2). Yli puolella potilaista tutkimusten syynä oli epäily AT:stä ja 34,2 %:lla orgaanisen syyn pois sulkeminen. MMSE-pisteiden keskiarvo oli 22,9. Neuropsykologisen tutkimuksen tulos oli kirjattu 392 potilaalla, ja heistä episodisen muistin häiriö oli todettu 77 %:lla ja toiminnanohjauksen häiriö 62 %:lla. Kuvantamistutkimuksista tietokonetomografia (TT) oli tehty noin puolelle potilaista, magneettikuvaus (MK) 311:lle (68,7 %) ja molemmat 91:lle. Kymmenelle potilaalle ei ollut tehty rakenteellista kuvausta. Atrofiamuu- Taulukko 2. Muistisairauksien diagnostiikassa kerätyt kyselytiedot aineiston potilaista. Merkkiainetutkimuksen aihe Orgaanisen syyn pois sulkeminen AT-epäily Muu Yhteensä Tieto jäänyt merkitsemättä lomakkeeseen Potilaita (%) 155 (34,2) 235 (51,9) 61 (13,5) 452 Ikä, v (SD) 64,5 (11,8) 69,9 (9,0) 62,8 (11,9) 66,9 (10,9) 8 Sukupuoli (miehiä/naisia) 60/94 103/130 30/31 194/255 4 MMSE-pistemäärä (SD) 22,9 (4,9) 22,8 (4,4) 23,1 (5,0) 22,9 (4,5) 47 Neuropsykologia Episodisen muistin häiriö (%) 72 (59,5) 191 (88,8) 39 (70,9) 302 (77) 61 Toiminnanohjauksen häiriö (%) 72 (59,5) 138 (63,9) 34 (69,8) 243 (62) 61 Kuvantamistutkimukset TT 62 119 39 220 3 MK 112 158 40 311 3 SPET 28 17 15 60 2 Hippokampusatrofia todettu (%) 44 (28,9) 105 (44,7) 15 (24,6) 164 (36,2) 3 Ei lausuttu (%) 21 (13,8) 26 (11,1) 4 (6,6) 51 (11,3) Likvoritutkimus Ab42 1 Tehty 155 234 57 447 Poikkeava löydös (%) 49,7 62,4 26,3 53,4 Tau 1 Tehty 115 162 55 333 Poikkeava löydös (%) 30,4 51,9 23,6 39,6 Fosfo-tau 6 Tehty 117 193 41 351 Poikkeava löydös (%) 25,6 42,0 24,4 34,5 Jokin merkkiaineista poikkeava (%) 66,5 74,4 37,3 66,7 AT-profiili (%) 16,8 39,2 12,3 27,9 SD = keskihajonta, MMSE = Mini-mental state examination, TT = tietokonetomogafia, MK = magneettikuvaus, SPET = yksifotoniemissiotomografia, Ab42 = beeta-amyloidi 42, Tau = tau-proteiini, Fosfo-tau = fosforyloitunut tau-pro teiini, AT = Alzheimerin tauti Alzheimerin taudin merkkitekijöiden käyttö muistisairauksien diagnostiikassa

ALKUPERÄISTUTKIMUS toksia oli todettu 53,6 %:lla, hippokampusatrofia 36,2 %:lla ja valkean aineen muutoksia 36,4 %:lla. Arvio hippokampusatrofiasta puuttui radiologin lausunnoista 11,3 %:lla. Suurimmalta osalta potilaista oli määritetty kaikki kolme aivo-selkäydinnesteen merkkitekijää (beeta-amyloidi 42, tau-proteiini ja fosforyloitunut tau-proteiini). Poikkeava löydös vähintään yhdessä merkkitekijässä todettiin kahdella kolmasosalla ja yleisin poikkeava löydös oli Ab42:n pienentynyt pitoisuus. Tätä löydöstä yhdessä suuren tau-proteiinipitoisuuden tai fosforyloituneen tau-proteiinin pitoisuuden kanssa todettiin 27,9 %:lla (taulukko 3). Poikkeavien löydösten määrä oli merkitsevästi suurempi niillä potilailla, joilla määritys oli tehty AT-epäilyn takia, ja vähäisin tapauksissa, joissa määritys oli tehty jostakin muusta syystä kuin epäiltäessä orgaanista aivotautia. Yleisimmät diagnoosit olivat AT, muu dementia, MCI ja muu neurologinen sairaus (taulukko 4). Lopullinen diagnoosi oli jäänyt Taulukko 3. Episodisen muistin häiriön, hippokampusastofian ja poikkeavien merkkiainelöydösten yhteydet. Episodisen muistin häiriö Hippokampusatrofia Kyllä (%) Ei (%) p-arvo Kyllä (%) Ei (%) p-arvo Episodisen muistin häiriö 128/153 (83,7) 151/207 (72,9) 0.047 Hippokampusatrofia 128/279 (45,9) 25/81 (30,9) 0,047 Ab42 poikkeava 163/298 (54,7) 33/89 (37,1) 0,004 84/162 (51,9) 121/231 (52,4) 0,36 Tau poikkeava 99/220 (45,0) 10/57 (17,5) <0,001 44/98 (44,9) 70/188 (37,2) 0,41 Fosfo-tau poikkeava 103/266 (38,7) 12/72 (16,7) <0,001 47/140 (33,6) 69/188 (36,7) 0,35 Jokin merkkiaineista 205/300 (68,3) 48/89 (53,9) 0,016 111/163 (68,1) 146/232 (62,9) 0,15 poikkeava AT-profiili 98/297 (33,0) 4/88 (4,5) <0,001 46/160 (28,8) 66/231 (28,6) 0,75 Lyhenteet kuten taulukossa 2. Taulukko 4. Poikkeavien löydösten esiintyvyys eri diagnoosiryhmissä. Tieto diagnoosista puuttui 126 tapauksessa (27 %). AT FTD Muu dementia MCI Muu sairaus Psykiatrinen Ei-orgaaninen Epäselvä Potilaita (%) 132 (29,1) 34 (7,5) 22 (4,9) 43 (9,5) 26 (5,7) 22 (4,9) 35 (7,7) 13 (2,9) Ikä, v (SD) 68,6 (9,3) 63,3 (8,3) 72,4 (6,8) 70 (8,9) 63,1 (18,3) 58,2 (8,4) 61,3 (13,9) 61,6 (6,5) Miehiä/naisia 50/80 20/14 8/14 19/24 17/9 5/17 13/22 6/7 MMSE (SD) 21,8 (4,9) 20,9 (6,0) 22,6 (3,6) 25,7 (2,5) 22,5 (2,8) 24 (4,1) 26,2 (3,2) 23,8 (5,5) Neuropsykologia Episodisen muistin 92 80 87,5 69,4 55,6 43,8 45,5 61,5 häiriö (%) Toiminnanohjauksen 71,1 93,3 87,5 47,2 72,2 43,8 45,5 53,8 häiriö (%) Kuvantamislöydös Hippokampus atrofia (%) 42,4 47,1 54,5 28,6 30,8 9,5 20 30,8 Ei tietoa (%) 14,4 8,8 18,2 9,5 34,6 29,5 2,9 15,4 Likvorilöydös Ab42 poikkeava (%) 84 23,5 45,5 51,2 58,3 4,5 8,6 25 Tau poikkeava (%) 72 36,8 12,5 32,4 31,8 14,3 3,8 16,7 Fosfo-tau poikkeava (%) 65,3 12,5 7,1 34,4 0 10 10,3 10 Jokin merkkiaine poikkeava (%) 98,5 41,2 50 67,4 69,2 18,2 14,3 45,5 AT-profiili (%) 61,5 5,9 4,5 16,3 12,5 0 2,9 0 FTD = frontotemporaalinen dementia, MCI = lievä kognitiivinen heikentyminen, muut lyhenteet kuten taulukossa 2. A. Remes ym.

merkitsemättä lomakkeeseen 126 tapauksessa. Likvorin merkkitekijöiden poikkeavuus oli yleisintä potilailla, joiden lopullinen diagnoosi oli AT tai MCI. Jos vähintään yksi merkkitekijä oli poikkeava, niin 60,2 % sai AT-diagnoosin ja 13,4 %:n diagnoosi oli lievä kognitiivinen heikentyminen. Muutoksia aivo-selkäydinnesteessä esiintyi vain harvoilla sellaisilla potilailla, joilla ei diagnosoitu orgaanista sairautta. Merkkitekijät ja episodinen muisti. Merkkitekijät olivat merkitsevästi useammin poikkeavat niillä, joilla oli episodisen muistin häiriö riippumatta hippokampusatrofian esiintymisestä (taulukko 3 ja 4). AT-profiili oli vain neljällä potilaalla, joilla ei ollut episodisen muistin häiriötä. AT-profiililla tarkoitetaan Ab42:n pientä pitoisuutta yhdessä suuren tauproteiiniarvon tai fosforyloituneen tau-proteiinin suuren pitoisuuden kanssa. Yhteensä 151 potilaalla oli episodisen muistin häiriö mutta AT-diagnoosia tukevaa hippokampusatrofiaa ei todettu. Heistä 31,1 % kuitenkin sai AT-diagnoosin, ja diagnoosi oli merkitsemättä kolmasosalla. Merkkitekijöiden määrityksen jälkeen AT:n osuus tässä ryhmässä kasvoi merkitsevästi, jos merkkitekijöissä nähtiin poikkeavuutta. Niistä sadasta potilaasta, joilla episodisen muistin häiriön lisäksi jokin selkäydinnesteen merkkitekijöistä oli poikkeava, 46 oli saanut AT-diagnoosin, mutta vain yksi niistä, joilla merkkitekijät olivat normaalit. Niistä, joilla todettiin AT-profiili, kaksi kolmasosaa sai AT-diagnoosin. Merkkitekijät ja hippokampusatrofia. Muutoksia merkkitekijöissä todettiin yhtä usein hippokampusatrofiapotilailla kuin muillakin. Hippokampusatrofia ilman episodisen muistin häiriötä oli 25 potilaalla. Heistä vain neljä sai AT-diagnoosin, ja kolmella näistä potilasta jokin selkäydinnesteen merkkitekijöistä oli poikkeava. Yhteensä 128 potilaalla oli sekä episodisen muistin häiriö että hippokampusatrofia, ja heistä 35,9 % sai AT-diagnoosin, 7,8 %:lla diagnoosi oli MCI ja diagnoosi puuttui lomakkeesta lähes kolmasosalta. Tapauksissa, joissa lisäksi jokin merkkitekijöistä oli poikkeava (88 potilasta), 51,1 % sai AT-diagnoosin, mutta niistä, joilla kaikki merkkitekijät olivat normaalit (40 potilasta), vain yksi oli saanut AT-diagnoosin. Näistä potilaista yhdeksällä diagnosoitiin FTD, seitsemällä jokin muu dementia ja viidellä MCI. Yhtä lukuun ottamatta kaikki potilaat, joilla oli episodisen muistin häiriö ja hippokampusatrofia ja likvorin ATprofiili, saivat AT-diagnoosin. Merkkitekijöiden arvioitu hyöty. Lähes kaikissa tapauksissa (89 %) tutkijalääkärit arvioivat, että likvorin merkkitekijöiden määrittämisestä oli hyötyä, ja 80 % arvioi sillä olleen vaikutusta kliiniseen päätöksentekoon. Yli puolet oli sitä mieltä, että löydökset vaikuttivat lopulliseen diagnoosiin. Merkkitekijöiden tulokset vaikuttivat lopulliseen diagnoosiin erityisesti AT-potilailla (73 %). Merkkitekijöillä arvioitiin olleen vaikutusta diagnoosiin myös yli puolella niistä potilaista, joiden lopullinen diagnoosi oli ei-orgaaninen syy, ja 23 %:lla psykiatrisen diagnoosin saaneista. Kaikissa diagnostisissa ryhmissä merkkitekijöillä arvioi tiin olleen merkitystä kliinisessä päätöksenteossa. Päätelmät Tutkimuksen perusteella aivo-selkäydinnesteen merkkitekijöistä näyttäisi olevan hyötyä kliinisessä päätöksenteossa ja vaikutusta diagnoosiin erityisesti AT:n varmistamisessa. Merkkitekijöiden muutokset olivat yleisimmät niillä potilailla, joiden lopullinen diagnoosi oli AT. Lähes kaikki potilaat, joilla oli episodisen muistin häiriö ja merkkitekijöissä AT-profiili, olivat saaneet AT:n diagnoosin riippumatta siitä, esiintyikö heillä hippokampusatrofiaa. Myös uusien kriteereiden mukaan AT:n diagnoosi voidaan tällöin tehdä. Diagnostisen luotettavuuden arviointia ja tulosten yleistettävyyttä rajoittavat aineiston valikoituneisuus ja seurannan puute. On ilmeistä, että määritystä käytettiin lähinnä tapauksissa, joissa diagnoosi oli jäänyt epäselväksi tavanomaisten tutkimusten jälkeen. Osalla potilaista oli epätyypillinen taudinkuva (episodinen muisti normaali) ja osalla lievä muistihäiriö mutta kuvantamislöydös ei antanut tukea diagnoosille. Tähän viittaa se, että hippokampusatrofia todettiin vain 44,7 %:lla Alzheimerin taudin merkkitekijöiden käyttö muistisairauksien diagnostiikassa

ALKUPERÄISTUTKIMUS YDINASIAT 88Aivo-selkäydinnesteen merkkitekijöiden määrityksestä on hyötyä erityisesti Alzheimerin taudin diagnosoinnissa. 88Merkkitekijämäärityksen tuloksen tulkinta saattaa olla helpompaa kuin hippokampusatrofian arviointi. 8 8 Muistisairauksien varhainen diagnosointi on kannattavaa, koska se takaa varhaisen hoidon järjestämisen. niistä potilaista, joille määritys oli tehty ATepäilyn takia. Yhteensä neljäsosalla potilaista oli sekä episodisen muistin häiriö että hippokampusatrofia. AT:n uusien kriteerien mukaan näille potilaille olisi voitu tehdä AT:n diagnoosi (Dubois ym. 2007). Huomattava osa näistä potilaista oli kuitenkin alkuun saanut muun diagnoosin, ja kahden potilaan tila oli tulkittu jopa normaaliksi. Näillä potilailla merkkitekijöiden määrityksestä näytti olevan merkitystä lopullisen diagnoosin tekemisessä. Yhtä lukuun ottamatta kaikki potilaat, joilla oli episodisen muistin häiriön ja hippokampusatrofian lisäksi AT-profiili merkkitekijöissä, olivat saaneet ATdiagnoosin. Tapauksissa, joissa kaikki merkkitekijät olivat normaalit, lopullinen diagnoosi oli muu etenevä muistisairaus kuin AT kaikilla potilailla yhtä lukuun ottamatta. Kolmasosalla potilaista määritys oli tehty orgaanisen syyn pois sulkemiseksi, ja näistä potilaista yli puolella oli episodisen muistin häiriö. Uusien kriteereiden mukaan diagnoosi voidaan tehdä, jos potilaalla on episodisen muistin häiriö ja merkkitekijät ovat poikkeavat. Valtaosa heistä sai AT-diagnoosin, mutta yksittäisillä potilailla lopullinen diagnoosi saattoi olla jokin muu dementia. Lopullisen diagnoosin osuvuutta ei kuitenkaan voida arvioida, koska seurantatieto puuttuu. Kliinis-patologiset tutkimukset viittaavat siihen, että merkkitekijät heijastelevat aivopatologiaa. Selkäydinnesteen Ab42-pitoisuus on käänteisessä suhteessa aivojen amyloidipatologian kanssa (Strozyk ym. 2003), ja aivoselkäydinnesteen AT-profiili liittyy vahvasti aivojen Alzheimer-patologiaan (Engelborghs ym. 2008). Omassa tutkimuksessamme olemme myös havainneet korrelaation aivojen ja likvorin proteiinimuutosten välillä (Tapiola ym. 2009). Yhtä lukuun ottamatta kaikilla potilailla, joilla oli likvorin AT-profiili, oli neuropatologisesti varmistettu Alzheimerin tauti. Joissakin tutkimuksissa on todettu, että merkkitekijöiden muutoksia kehittyy myös muissa sairauksissa kuin AT:ssä. Erityisesti tau-proteiinin pitoisuus voi kasvaa monissa eri aivosairauksissa (Blennow ja Hampel 2003). Näiden kliinisten aineistojen heikkoutena on se, että piilevää AT:n aivopatologiaa ei voida sulkea pois. Tämä vaikeuttaa testin spesifisyyden arviointia, koska kliinistä oirekuvaa lukuun ottamatta vertailuun ei ole kultaista standardia. Olemme tähän mennessä tehneet määrityksen yli 1 000 näytteestä. Määritysten välinen ja laboratorioiden välinen variaatio on vähäisin fosforyloituneen tau-proteiinin määrityksessä. Ab42:n määritys on ongelmallisempi, ja siinä esiintyy merkittävästi enemmän vaihtelua. Tämän takia on tär keää, että määritystä tekevillä laboratorioilla on omat viitearvot. Koska kysymyksenasettelu on useimmiten tuki AT-diagnoosille, tarvitaan Ab42:n lisäksi vähintään tau-proteiinin tai fosforyloituneen tau-proteiinin määritys. Näistä ensin mainittu on jonkin verran sensitiivisempi mutta jälkimmäinen spesifisempi AT:lle. Tuoreen tutkimuksen mukaan tau-proteiinien ja Ab42:n suhde saattaisi olla paras tutkimus (Fagan ym. 2007), mutta toistaiseksi emme ole laskeneet viitearvoa tälle suhteelle. AT:tä epäiltäessä kannattaa ensiksi määrittää Ab42 ja fosforyloitunut tau-proteiini ja tarvittaessa myös tau-proteiini. Viimeksi mainitun pitoisuus on suurentunut osalla potilaista, joilla fosforyloituneen tau-proteiinin pitoisuus on normaali. Pelkästään viimeksi mainitun määritystä voidaan harkita potilaille, joilla tarvitaan tukea epäilylle orgaanisesta aivosairaudesta. Tau-proteiini on aksonaalisen vaurion merkkitekijä, ja sitä vuotanee solun sisältä likvoriin eri syistä johtuvan soluvaurion yhteydessä, kuten akuutin aivovamman tai aivoinfarktin jälkeen (Hesse ym. 2000, Öst A. Remes ym.

ym. 2006). Creutzfeldt Jakobin taudissa tauproteiinin pitoisuus on usein monikymmenkertainen verrattuna muihin sairauksiin mutta fosforyloituneen tau-proteiinin pitoisuus on normaali (Riemenschneider ym. 2003). Aivo-selkäydinnesteen merkkitekijät korreloivat hippokampusatrofiaan (Herukka ym. 2008), mutta merkkitekijöiden ja todetun hippokampusatrofian diagnostista lisäarvoa ei ole verrattu. Molempien tutkimusten sensitiivisyys lieväoireisilla potilailla on kohtalainen (Pirttilä 2008). Yhdessä tuoreessa tutkimuksessa aivo-selkäydinnesteen muutokset MCI-potilailla ennakoivat AT:n kehittymistä paremmin kuin hippokampusatrofia (Schoonenboom ym. 2008). Likvoritutkimusten tulosten tulkinta on myös yksiselitteisempää kuin lievän hippokampusatrofian arviointi, joka edellyttää harjaantuneisuutta kuvien tulkinnassa. Toki aivojen kuvantaminen kuuluu aina muistipotilaan perustutkimuksiin, eikä likvoritutkimus korvaa kuvantamista. Uusien Dubois n ym. (2007) määrittämien AT:n diagnostisten kriteerien mukaan aivo-selkäydinnesteen merkkitekijöiden merkitys korostuu AT:n diagnostiikassa niillä potilailla, joilla todetaan etenevä episodisen muistin häiriö ilman hippokampusatrofiaa. Diagnoosiin pääseminen on tärkeää tapauksissa, joissa muistihäiriö pahenee jatkuvasti. Tutkimukset viittaavat siihen, että diagnosoimaton sairaus tulee kalliiksi. Tähän viittaa mm. se, että juuri ennen diagnoosia avoterveydenhuollon palveluista syntyvät muut kuin muistisairauden diagnostiikkaan liittyvät kustannukset ovat merkitsevästi suuremmat kuin heti diagnoosin tekemisen jälkeen aiheutuvat (Albert ym. 2002). Tilanteen selkiytyminen ja organisoidun hoidon aloittaminen vähentänevät palveluiden turhaa käyttöä. Myös toistuvien neuropsykologisten tutkimusten vähenemisestä syntyy säästöä. Toisaalta väärää AT:n diagnoosia ei pidä tehdä. Lopuksi Taulukko 5. Likvorin merkkitekijöiden määrityksen aiheita. Etenevä muistihäiriö, kun diagnoosi ei muuten selviä Epätyypillinen taudinkuva ja epäily Alzheimerin taudista Alzheimerin taudin osoittaminen potilailla, joilla on muita kognitiiviseen suorituskykyyn vaikuttavia tekijöitä vaskulaarimuutokset lewynkappaletaudin piirteitä normaalipaineinen hydrokefalus psykiatriset oireet runsas ja pitkäaikainen alkoholinkäyttö Epäily Creutzfeldt Jakobin taudista AT on kallis sairaus, mutta diagnostisten tutkimusten kustannukset muodostavat alle 2 % kokonaiskustannuksista. Aivo-selkäydinnesteen merkkitekijöistä on diagnostista hyötyä, ja tutkimusta kannattaa harkita potilaille, joilla tarvitaan lisätukea Alzheimerin taudin diagnoosiin tai eräissä harvinaisemmissa tapauksissa (taulukko 5). On kuitenkin tärkeä muistaa, ettei määrityksen avulla ole mahdollista sulkea pois etenevää aivosairautta, vaikka sillä voidaan saada vahvistusta diagnoosille. Kahden merkkitekijän määritys on suhteellisen edullinen tutkimus se maksaa suurin piirtein saman verran kuin aivojen kuvantaminen. Varhaiseen diagnoosiin kannattaa pyrkiä, koska hallittu hoitoprosessi on kokonaisuutena edullisin vaihtoehto. * * * Kiitämme dosentti Kati Juvaa arvokkaista kommenteista. ANNE REMES, dosentti, apulaisopettaja Oulun yliopisto, neurologian klinikka PL 5000, 90014 Oulun yliopisto MIKA LEIKOLA, LL, erikoislääkäri Koskelan sairaala KARI MAJAMAA, professori PAULI YLIKOTILA, LL TYKS MATTI NIKKANEN, ylilääkäri TERO TAPIOLA, LT Kuusankosken aluesairaala LOTTA-IIRIS RUOKONEN, LK OYS MINNA RUSANEN, LL KYS ANNA-MAIJA VALLITTU, LT, erikoislääkäri Turun kaupunginsairaala TUULA PIRTTILÄ, professori, palvelulaboratorion johtaja KYS ja Kuopion yliopisto, Mediteknia 2221 Alzheimerin taudin merkkitekijöiden käyttö muistisairauksien diagnostiikassa

KIRJALLISUUTTA Albert SM, Glied S, Andrews H, Stern Y, Mayeux R. Primary care expenditures before the onset of Alzheimer s disease. Neurology 2002;59:573 8. Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer s disease. Lancet Neurol 2003;2:605 13. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, ym. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer s disease: revising the NINCDS- ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007;6:734 46. Engelborghs S, De Vreese K, Van de Casteele T, ym. Diagnostic performance of a CSF-biomarker panel in autopsyconfirmed dementia. Neurobiol Aging 2008;29:1143 59. Fagan AM, Roe CM, Xiong C, Mintun MA, Morris JC, Holtzman DM. Cerebrospinal fluid tau/beta-amyloid(42) ratio as a prediction of cognitive decline in nondemented older adults. Arch Neurol 2007;64:343 9. Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer s disease in patients with mild cognitive impairment: a followup study. Lancet Neurol 2006;5:228 34. Herukka SK, Hallikainen M, Soininen H, Pirttilä T. CSF Abeta42 and tau or phosphorylated tau and prediction of progressive mild cognitive impairment. Neurology 2005;64:1294 7. Herukka SK, Helisalmi S, Hallikainen M, Tervo S, Soininen H, Pirttilä T. CSF Abeta42, Tau and phosphorylated Tau, APOE4 allele and MCI type in progressive MCI. Neurobiol Aging 2007;28:507 14. Herukka SK, Pennanen C, Soininen H, Pirttilä T. CSF Abeta42, tau and phosphorylated tau correlate with medial temporal lobe atrophy. J Alzheimers Dis 2008:14:51 7. Hesse C, Rosengren L, Vanmechelen E, ym. Cerebrospinal fluid markers for Alzheimer s disease evaluated after acute ischemic stroke. J Alzheimers Dis 2000;2:199 206. McKhann G, Drachman D, Folstein M, ym. Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s disease. Neurology 1984;34:939 44. Motter R, Vigo-Pelfrey C, Kholodenko D, ym. Reduction of beta-amyloid peptide42 in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer s disease. Ann Neurol 1995;38:643 8. Petersen RC, Smith GE, Ivnik RJ, ym. Apolipoprotein E status as a predictor of the development of Alzheimer s disease in memory-impaired individuals. JAMA 1995;273:1274 8. Pirttilä T. Lievä kognitiivinen heikentyminen ennusteeltaan heterogeeninen oireyhtymä. Duodecim 2008;124:159 66. Riemenschneider M, Wagenpfeil S, Vanderstichele H, ym. Phospho-tau/total tau ratio in cerebrospinal fluid discriminates Creutzfeldt-Jakob disease from other dementias. Mol Psychiatry 2003;8:343 7. Schoonenboom NS, van der Flier WM, Blankenstein MA, ym. CSF and MRI markers independently contribute to the diagnosis of Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 2008;29:669 75. Strozyk D, Blennow K, White LR, Launer LJ. CSF Abeta 42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a population-based autopsy study. Neurology 2003;60:652 6. Tapiola T, Alafuzoff I, Herukka SK, ym. Cerebrospinal fluid {beta}-amyloid 42 and tau proteins as biomarkers of Alzheimertype pathologic changes in the brain. Arch Neurol 2009;66:382 9. Öst M, Nylen K, Csajbok L, ym. Initial CSF total tau correlates with 1-year outcome in patients with traumatic brain injury. Neurology 2006;67:1600 4. Sidonnaisuudet ANNE REMES: on osallistunut lääkealan yrityksen koulutuksen suunnitteluun ja toiminut luennoitsijana (MerckSerono), toiminut yrityksen asiantuntijana (Lundbeck, BiogenIdec) MIKA LEIKOLA: ei sidonnaisuuksia KARI MAJAMAA: ulkomaan kongressimatka lääkealan yrityksen rahoittamana (Glaxo-Smith-Kline) PAULI YLIKOTILA: ulkomaan kongressimatka lääkealan yritysten rahoittamana (Boehringer Ingelheim, Bristol- Myers, UCB pharma) MATTI NIKKANEN: ulkomaiseen kongressiin lääkealan yrityksen maksamana (Boehringer-Ingelheim, Orion), kutsuttuna luennoitsijana lääkealan yrityksen järjestämässä tilaisuudessa (Boehringer-Ingelheim) TERO TAPIOLA: ei sidonnaisuuksia LOTTA-IIRIS RUOKONEN: ei sidonnaisuuksia MINNA RUSANEN: ulkomaan kongressimatka lääkealan yrityksen rahoittamana (Novartis, Orion)] ANNA-MAIJA VALLITTU: ulkomaan kogressimatka eri lääkealan yritysten rahoittamana (Lundbeck, UCB, Pfizer) TUULA PIRTTILÄ: vastuu merkkitekijöiden kaupallisesta palvelusta Summary Use of CSF biomarkers in the diagnostics of memory diseases Alzheimer s disease is the most common cause of dementia. Early diagnosis of diseases leading to dementia is cost-effective. However, early diagnosis of Alzheimer s disease may be difficult and should not be based on exclusion of other reasons for dementia. A decreased CSF amyloid ß-peptide-42 level together with elevated tau or phosphorylated tau levels can differentiate patients with AD from control subjects or patients with other neurologic conditions with relatively high accuracy. We evaluated the use of these biomarkers in 452 patient cohort during 2005-2007 in clinical practice. Cerebrospinal fluid biomarkers seem to be useful especially to confirm Alzheimer s disease diagnosis. 2222