Diffuusi alveolivaurio ja organisoituva pneumonia

KATSAUS Elisa Lappi-Blanco, Airi Jartti, Katriina Kahlos ja Riitta Kaarteenaho Diffuusi alveolivaurio ja organisoituva pneumonia 876 Akuutti tai subakuutti keuhkovaurio voi johtua monesta eri syystä ja olla joko idiopaattinen tai tunnetusta syystä johtuva. Tavallisimmat histologiset tyypit ovat diffuusi alveolivaurio (DAD) ja organisoituva pneumonia (OP). Usein tehohoitoon johtavan DAD:n voivat aiheuttaa monenlaiset infektiot, keuhkojen lääkereaktiot tai interstitiaalisten keuhkosairauksien akuutit pahenemisvaiheet. Taudinmääritykseen ja hoitoon osallistuu useiden erikoisalojen lääkäreitä. Tärkein diagnostinen tutkimus on keuhkojen ohutleiketietokonetomografia (HRTT). Kirurginen keuhkobiopsia otetaan harvoilta potilailta. Keuhkovaurioiden terminologia on vakiintumassa, ja sen yhtenäinen käyttäminen edistää näiden vaikeasti sairaiden potilaiden taudinmääritystä ja hoitoa. Keuhkovaurio on usein tavallisiin sairauksiin liittyvä patofysiologinen tapahtuma, ja se voi olla joko akuutti, subakuutti tai krooninen. Se voi liittyä tunnettuun laukaisevaan tekijään tai olla idiopaattinen. Akuutin keuhkovaurion histologinen reaktio on yleisimmin diffuusi alveolivaurio (DAD). Organisoituva pneumonia (OP) voi esiintyä sekä akuutin että subakuutin keuhkovaurion yhteydessä. Molemmissa tärkeä erotusdiagnostinen ongelma on usein alahengitystieinfektio tai keuhkojen lääkereaktio. Keuhkovaurion patogeneesi Keuhkovaurio alkaa alveoliseinämän epiteelin ja kapillaarien endoteelin vauriolla. Alveolitilaan vapautuu eritettä, jonka organisoituessa muodostuu sidekudosta (1). Tulehdussolujen aktivaatio aiheuttaa muutoksia sytokiinien erittymisessä, matriksin metalloproteinaasien ilmentymisessä ja todennäköisesti myös hyytymisjärjestelmässä (2, 3, 4). DAD:n etiologia ja kliinisiä ilmentymiä DAD kuvattiin lähes sata vuotta sitten influenssavirusinfektion yhteydessä (5) ja sittemmin suurentuneisiin happipitoisuuksiin liittyen (6, 7) ja Pneumocystis- ja sytomegalovirusinfektioiden yhteydessä (8, 9). Myös lintuinfluenssaan (H5N1), SARSiin ja sikainfluenssaan (H1N1) menehtyneillä potilailla on ollut tavallisimmin DAD (10, 11, 12, 13). Nykyään tunnetaan lukuisia biologisia, fysikaalisia ja kemiallisia tekijöitä, jotka voivat laukaista DAD:n (INTERNETOHEISAINEISTON TAU- LUKKO 1) (14). Tunnetuin laukaisevan syyn aiheuttama DAD:n kliininen ilmentymä on vaikea äkillinen hengitysvajaus, ARDS (acute respiratory distress syndrome). Akuutti interstitiaalinen pneumonia (AIP), joka luokitellaan idiopaattisiin interstitiaaleihin pneumonioihin, on kliiniseltä kuvaltaan kuin ARDS, mutta siinä ei ole löydettävissä laukaisevaa tekijää (15, 16). Useat krooniset interstitiaaliset keuhkosairaudet saattavat myös pahentua äkisti, jolloin taudinkuva alkaa muistuttaa äkillistä hengitysvajausta. Tällaisia keuhkosairauksia ovat esimerkiksi idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF), asbestoosi, allerginen alveoliitti ja sidekudostauteihin liittyvä keuhkosairaus. Akuuttien pahenemisvaiheiden yhteydessä keuhkokudokseen tulee jopa perustaudin muutokset peittävä DAD. Akuutti pahenemisvaihe on yleisin IPF:ssä, jossa sen ilmaantuvuus on kolmen vuoden kuluttua 21 % (17). Sekä ARDS, AIP että kroonisten interstitiaalisten keuhkosairauksien akuutit pahenemisvaiheet ovat Duodecim 2014;130:876 81 = Artikkeliin liittyy internetoheisaineistoa

A B KUVA 1. DAD obduktionäytteissä. A) Akuutin eksudatiivisen vaiheen tyypillinen histologinen piirre on soluttomien hyaliinimembraanien esiintyminen. Alveoliseinämissä ja alveolitiloissa on nestettä, verenvuotoa ja fibriinikertymiä. B) Proliferatiivisessa vaiheessa fibroblastit ja myofibroblastit lisääntyvät. Alveolitiloihin ja alveoli seinämiin syntyy tuoretta sidekudosta. eteneviä tehohoitoa vaativia sairauksia, jotka voivat johtaa kuolemaan. DAD:n histologia. Diffuusin alveolivaurion histologia jakautuu eksudatiiviseen, proliferatiiviseen (organisoituvaan) ja fibroottiseen vaiheeseen (KUVA 1). Eksudatiivisen vaiheen keskeisin piirre ovat hyaliinimembraanit. Alveoliseinämissä ja alveolitiloissa on fibriinikertymiä, ja pienissä keuhkovaltimoissa on trombeja. Proliferatiivisessa vaiheessa syntyy tuoretta sidekudosta, mikä voi johtaa fibroottiseen vaiheeseen ja pysyvään keuhkon rakennehäiriöön (18). DAD:n radiologinen diagnostiikka. DAD on radiologisesti yleensä permeabiliteettiödeema, joka voidaan jakaa akuuttiin keuhkovaurioon ja ARDS:ään. HRTT korreloi hyvin DAD:n eri vaiheisiin (KUVA 2) (19). Eksudatiivisessa vaiheessa keuhkokuvassa ja TT:ssä nähdään laajoja bilateraalisia mattalasivarjostumia ja/tai konsolidaatioita, jotka ovat aluksi läiskäisesti jakautuneita mutta muodostavat myöhemmin yhtenäisiä, painovoimaa noudattelevia varjostumia. Myöhäisessä proliferatiivisessa ja fibroottisessa vaiheessa esiintyy traktionbronkiektasioita, keuhkon tilavuuden pienenemistä ja arkkitehtuurin vääristymistä ja fibroottisessa vaiheessa myös retikulaarista juosteista kuviolisää sekä pieniä kystia. IIP:n pahenemisvaiheessa esiintyy molemminpuolista laaja-alaista mattalasivarjostusta mahdollisesti myös paikallisia konsolidaatioita (20). Akuuttien muutosten lisäksi taustalla on vanhoja fibroosimuutoksia. Tärkeimmät diffuusien keuhkovarjostumien erotusdiagnostiset vaihtoehdot ovat hydrostaattinen keuhkoödeema, diffuusi keuhkoverenvuoto, pneumonia, akuutti lääkeainereaktio ja akuutti allerginen alveoliitti. Radiologinen diagnoosi suhteutetaan potilaan kliinisiin löydöksiin ja laboratioriotutkimuksiin yhteistyössä hoitavien lääkäreiden kanssa. OP:n etiologia ja kliiniset ilmentymät OP on tavallisin subakuutti keuhkovaurio. Idiopaattisesta muodosta käytettiin aiemmin nimitystä bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), mutta nykyisin suositellaan kryptogeenista organisoituvaa pneumoniaa (COP) (15, 16). COP ilmaantuu yleensä viikkojen tai kuukausien aikana ja muistuttaa huonosti paranevaa pneumoniaa. Kortikosteroidihoidolla on yleensä hyvä vaste, mutta relapsit ovat tavallisia (21). Sekundaarinen OP on esimerkiksi sädehoidon, lääkkeiden ja infektoiden aiheuttama (22), jolloin mahdol- 877 Diffuusi alveolivaurio ja organisoituva pneumonia

KATSAUS A B C lisen kortikosteroidin lisäksi tulee laukaiseva tekijä eliminoida (INTERNETOHEISAINEISTON TAULUKKO 2). OP:n histologia. Histopatologinen OP esiintyy esimerkiksi bakteeripneumonian, vaskuliitin tai keuhkosyövän yhteydessä. Alveoleissa on tarkkarajaisia tuoreita sidekudoskertymiä (KUVA 3). COP on tyypillisesti läiskäinen ja ympäröivän keuhkokudoksen rakenne on normaali (23). OP:n radiologinen diagnostiikka. Tavallisimmat radiologiset löydökset OP:ssa ja COP:ssa ovat peri bronkiaaliset ja subpleuraaliset konsolidaatiot (24, 25). Varjostumat ovat useimmiten bilateraalisia ja tavallisimmin keski- ja alalohkoissa (KUVA 4). OP muodostaa harvoin mattalasivarjostumaa ympyröiviä rengasmaisia varjostumia, niin sanottuja käänteisiä halovarjostumia (26). Tärkein erotusdiagnoosi on tavanomainen keuhkokuume. Mikäli pneumonian varjostuma ei häviä mikrobilääkehoidolla, on syytä epäillä COP:ta. Muita tärkeitä erotusdiagnooseja ovat keuhkon adenokarsinooma, lymfooma, vaskuliitit ja krooninen eosinofiilinen keuhkokuume. 878 KUVA 2. DAD radiologisesti. Potilas hakeutui sairaalaan kuumeilun ja hakkaavan yskän vuoksi, ja hänellä todettiin H1N1-keuhkokuume. Hänelle kehittyi vaikea hengitysvajaus ja happeutumishäiriö ARDStyyppisen keuhkovaurion pohjalta. Potilas kuntoutui yli kuukauden kestäneen tehohoidon ja respiraattorihoidon jälkeen. A) Eksudatiivisen vaiheessa nähdään symmetriset mattalasivarjostumat ja basaaliset konsolidaatiot ilmabronkogrammeineen. B) Proliferatiivisessa vaiheessa basaaliset konsolidaatiot ovat ohentuneet ja interlobulaariseptoissa nähdään paksuuntumista. Keuhkojen anteriorisissa osissa on sentrilobulaarista mattalasivarjostumaa. C) Fibroottisessa vaiheessa keuhkojen anteriorisiin osiin on kehittynyt retikulaarista kuviolisää ja traktiobronkiektasioita, mutta basaaliosien keuhkokuvioitus on normaalistunut ja säästynyt fibroosilta. AFOP AFOP (akuutti fibrinoosinen organisoituva keuhkokuume) on 2000-luvulla aikuisilla ja lapsilla kuvattu suuren kuolleisuuden omaava akuutti keuhkoreaktio, jossa aiemmin terveelle henkilölle kehittyy nopeasti vaikea hengitysvajaus (INTERNETOHEISAINEISTON KUVA 1) (27, 28). AFOP:n on todettu olevan myös yksi keuhkosiirteen kroonisen toiminnanvajauksen muoto (29). AFOP liittyy yleensä infektioihin, lääke- tai työperäisiin altistuksiin, SLE:hen tai kantasolusiirtoon. AFOP on mahdollisesti DAD:n variantti. Histologisissa näytteissä esiintyy intra-alveolaarisia pallomaisia fibriinikertymiä ilman hyaliinimembraaneja tai sidekudosmuodostusta (27) ja radiologias sa on kuvauksia yksittäisestä keuhkonoduluksesta ja retikulonolulaarisista varjostumista laaja-alaisiin diffuuseihin keuhkokonsolidaa tioihin. Radiologisista muutoksista on toistaiseksi vähän julkaisuja. E. Lappi-Blanco ym.

KUVA 3. OP:n histologiassa alveoleissa on tarkkarajaisia tuoreita sidekudoskertymiä, jotka voivat työntyä alveolitiloista toiseen. COP:ssa tulehdussolukkoa on tyypillisesti vähän. Diagnostiikkaa KUVA 4. COP TT-tutkimuksessa. Tupakoimattomalla naisella esiintyi väsymystä ja ruokahaluttomuutta. Thoraxkuvan perusteella epäiltiin keuhkokuumetta. Potilas sai hoidoksi useita laajakirjoisia mikrobilääkehoitoja viikkojen ajan tuloksetta. COP-epäilyn vuoksi aloitettiin kortikosteroidi, josta oli hyvä paranemisvaste. Diagnoosivaiheen TT:ssä nähdään molemminpuoliset periferiaan rajautuvat konsolidaatiot, joissa on ilmabronkogrammia ja joita ympäröi mattalasivarjostus. DAD ja OP esiintyvät monien tautitilojen yhteydessä, joskus yhdessäkin, ja niiden etiologia on yhtenevä. Laukaiseva tekijä on suljettava pois, ennen kuin tautia voidaan pitää idiopaattisena. Erotusdiagnostiikassa huomioi daan muun muassa infektiot, lääkereaktiot, keuhkoverenvuoto, sydän- ja verisuoniperäisen sairauden keuhkomanifestaatiot ja kroonisen interstitiaalisen keuhkosairauden akuutti pahenemisvaihe. Krooninen interstitiaalinen keuhkosairaus voi ilmetä akuuttina hengitysvajauksena. Diagnostiikka on vaikeaa. Epäselvissä tilanteissa kannattaa tehdä kirjallisuus- ja tietokantahakuja etiologian selvittämiseksi. Lääkkeiden aiheuttamista keuhkoreaktioista löytyy tietoa internetsivustolta www.pneumotox.com. OP on taudinkulultaan usein DAD:ta hitaampi, ja COP ja OP ovat yleensä parantuvia sairauksia. OP:n kaltaiset keuhkoreaktiot ovat yleisiä. Lääkereaktiota, esimerkiksi biologisten lääkkeiden aiheuttamana, voidaan epäillä kliinisen kuvan ja radiologian perusteella. Kliinisessä työssä tärkein diagnostinen tutkimus on HRTT, jonka osuvuus paranee asiantuntevan keuhkoradiologin tulkitsemana. Bronkoskopia, keuhkohuuhtelu (BAL) ja transbronkiaalibiopsia voivat olla tarpeen infektion sulkemiseksi pois, mutta kaikkien potilaiden kohdalla toimenpiteet eivät ole mahdollisia hengitysvajauksen vuoksi. Kirurgisesti otettavaa torakoskooppista (VATS) tai avointa keuhkobiopsiaa tarvitaan harvoin. Koska IPF on usein erotusdiagnostisena vaihtoehtona akuuteissa ja subakuuteissa keuhkoreaktioissa, olisi histologinen näyte tällöin tarpeen useista lohkoista (30). Kun kirurgiseen keuhkobiopsiaan päädytään, tulee riskit suhteessa hyötyyn harkita. Lähetetietojen tulee olla kattavat, mutta histologian merkitys arvioidaan yhteistyössä patologin, keuhkolääkärin ja keuhkoradiologin kanssa. Kroonisen keuhkovaurion päälle kehittyvät akuutit keuhkovauriot voivat olla diagnostisesti vaikeita (INTERNETOHEISAINEIS- TON KUVA 2). 879 Diffuusi alveolivaurio ja organisoituva pneumonia

KATSAUS YDINASIAT 88Diffuusi alveolivaurio (DAD) on tavallisin akuutti keuhkovaurio, jonka kliininen ilmentymä on yleensä vaikea äkillinen hengitysvajaus (ARDS). 88Organisoituva pneumonia (OP) on tavallisin subakuutti keuhkovaurio. 88Keuhkovauriot voivat olla idiopaattisia tai tunnetusta syystä johtuvia, ja ne liittyvät usein tavallisiin sairauksiin. 88Keuhkovaurioiden diagnostiikassa tärkein tutkimus on HRTT. 88Keuhkovaurioiden diagnostiikka ja hoito edellyttävät eri erikoisalojen välistä yhteistyötä. Lopuksi Kuvatut sairaudet alkavat yleensä äkillisesti ja edellyttävät paljon tutkimuksia sekä moni ammattillista yhteistyötä. Ne saattavat edetä erityisesti DAD:n kohdalla nopeasti tehohoitoa vaativaan hengitysvajaukseen ja jopa kuolemaan. Näihin sairauksiin aiemmin liittynyt vaihteleva taudinnimistö on vaikeuttanut diagnostista ja hoidollista yhteistyötä. Keuhkovaurioiden terminolo gian tunteminen ja sen yhtenäinen käyttäminen on tarpeen oikean diagnostiikan ja hoidon turvaamiseksi. ELISA LAPPI-BLANCO, LT, erikoislääkäri OYS, patologian osasto AIRI JARTTI, LT, vs. osastonylilääkäri OYS, radiologian klinikka KATRIINA KAHLOS, dosentti, erikoislääkäri OYS, medisiininen tulosalue, sisätaudit ja keuhkosairaudet RIITTA KAARTEENAHO, professori, ylilääkäri Itä-Suomen yliopisto, lääketieteen laitos, kliinisen lääketieteen yksikkö, keuhkosairaudet; KYS, medisiininen keskus, keuhkosairauksien klinikka, ja OYS, medisiininen tulosalue, sisätaudit ja keuhkosairaudet, OY, kliinisen lääketieteen laitos SIDONNAISUUDET Elisa Lappi-Blanco: Apuraha (Suomen Tuberkuloosin Vastustamisyhdistyksen Säätiö), luentopalkkio (Lilly Oncology) Airi Jartti: Ei sidonnaisuuksia Katriina Kahlos: Luentopalkkio (Actelion, Boehringer, Roche), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Actelion, GSK, Novartis) Riitta Kaarteenaho: Apuraha (Jalmari ja Rauha Ahokkaan Säätiö, Pohjois-Suomen Tutkimuksen Tukisäätiö, Suomen Tuberkuloosin Vastustamisyhdistyksen Säätiö), asiantuntijapalkkio (AstraZeneca), luentopalkkio (AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, GSK, Mundipharma, Oy Eli-Lilly Finland, UCS Pharma), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Intermune, Oy Eli-Lilly Finland) Summary Diffuse alveolar damage DAD and organizing pneumonia OP Acute or subactute pulmonary damage can be either idiopathic or resulting from a known cause. The most common histologic types are diffuse acute alveolar damage (DAD) and organizing pneumonia (OP). Various kinds of infection, pulmonary drug reactions or acute exacerbations of interstitial lung diseases may cause DAD, often requiring intensive care. High-resolution computed tomography (HRTT) of the lungs is the most important diagnostic examination. Surgical lung biopsy is performed for few patients. 880 E. Lappi-Blanco ym.

KIRJALLISUUTTA 1. Basset F, Ferrans VJ, Soler P, Takemura T, Fukuda Y, Crystal RG. Intraluminal fibrosis in interstitial lung disorders. Am J Pathol 1986;122:443 61. 2. Lesur O, Berthiaume Y, Blaise G, ym. Acute respriatory distress syndrome : 30 years later. Can Respir J 1999;6:71 86. 3. Schlesinger C, Koss MN. The organizing pneumonias: an update and review. Curr Opin Pulm Med 2005;11:422 30. 4. Wang Q, Ishikawa T, Michiue T, Zhu BL, Guan DW, Maeda H. Molecular pathology of pulmonary edema after injury in forensic autopsy cases. Int J Legal Med. 2012;126:875 82. 5. Goodpasture EW. Landmark publication from The American Journal of the Medical Sciences: The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza. Am J Med Sci 2009;338:148 51. 6. Cederberg A, Hellsten S, Miörner G. Oxygen treatment and hyaline pulmonary membranes in adults. Acta Pathol Microbiol Scand 1965;6:450 8. 7. Katzenstein AL, Bloor CM, Leibow AA. Diffuse alveolar damage: the role of oxygen, shock, and related factors: a review. Am J Pathol 1976;85:209 28. 8. Askin FB, Katzenstein AL. Pneumocystis infection masquerading as diffuse alveolar damage: a potential source of diagnostic error. Chest 1981;79:420 2. 9. Nash G, Fligiel S. Pathologic features of the lung and acquired immune deficiency syndrome (AIDS): an autopsy study of seventeen homosexual males. Am J Clin Pathol 1984;81:6 12. 10. Ding Y, Wang H, Shen H, ym. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China. J Pathol 2003;200:282 9. 11. To KF, Chan PK, Chan KF, ym. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus. J Med Virol 2001;63:242 6. 12. Mauad T, Hajjar LA, Callegari GD, ym. Lung pathology in fatal novel human influenza A (H1N1) infection. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:72 9. 13. Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, ym. Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet 2003;361:1773 8. 14. Kaarteenaho R, Kinnula VL. Diffuse alveolar damage: a common phenomenon in progressive interstitial lung disorders. Pulm Med 2011;2011:531302. 15. American Thoracic Society, European Respiratory Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277 304. 16. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, ym. An official American Thoracic Society / European Respiratory Society statement: Update of international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733 48. 17. Song JW, Hong SB, Lim CM, Koh Y, Kim DS. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors, and outcome. Eur Respir J 2011;37:356 63. 18. Cheung OY, Leslie KO. Acute lung injury. Kirjassa: Leslie KO, Wick MR, toim. Practical Pulmonary Pathology. Lontoo: Churchill Livingstone Elsevier 2005, s. 71 95. 19. Gluecker T, Capasso P, Schnyder P, ym. Clinical and radiologic features of pulmonary edema. Radiographics 1999;19:1507 31. 20. Akira M, Hamada H, Sakatani M, Kobayashi C, Nishioka M, Yamamoto S. CT findings during phase of accelerated deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Roentgenol 1997;168:79 83. 21. Barroso E, Hernandez L, Gil J, Garcia R, Aranda I, Romero S. Idiopathic organizing pneumonia: a relapsing disease. 19 years of experience in a hospital setting. Respiration 2007;74:624 31. 22. Sveinsson OA, Isaksson HJ, Sigvaldason A, Yngvason F, Aspelund T, Gudmundsson G. Clinical features in secondary and cryptogenic organising pneumonia. Int J Tuberc Lung Dis 2007;11:689 94. 23. Epler GR, Colby TV, McLoud TC, Carrington CB, Gaensier EA. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. N Engl J Med 1985;312:152 8. 24. Bouchardy LM, Kuhlman JE, Ball WC Jr, Hruban RH, Askin FB, Siegelman SS. CT findings in bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) with radiographic, clinical and histologic correlation. J Comput Assist Tomogr 1993;17:352 7. 25. Lee KS, Kullnig P, Hartman TE, Müller NL. Cryptogenic organizing pneumonia: CT findings in 43 patients. Am J Roentgenol 1994;162:543 6. 26. Kim SJ, Lee KS, Ryu YH, ym. Reverse halo sign on high-resolution CT of cryptogenic organizing pneumonia: diagnostic implications. Am J Roentgenol 2003;180:1251 4. 27. Beasley MB, Franks TJ, Galvin JR, Gochuico B, Travis WD. Acute fibrinous and organizing pneumonia: a histological pattern of lung injury and possible variant of diffuse alveolar damage. Arch Pathol Lab Med 2002;126:1064 70. 28. Cincotta DR, Sebire NJ, Lim E, Peters MJ. Fatal acute fibrinous and organizing pneumonia in an infant: The histopathologic variability of acute respiratory distress syndrome. Pediatr Crit Care Med 2007;8:378 82. 29. Paraskeva M, McLean C, Ellis S, ym. Acute fibrinoid organizing pneumonia after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:1360 8. 30. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, ym. An official ATS/ERS/JRS/ALAT committee on idiopathic pulmonary fibrosis statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788 824. 881 Diffuusi alveolivaurio ja organisoituva pneumonia