TEEMA HEPATOLOGIA KATSAUS Pekka Collin ja Tuula Mäkelä Maksafibroosidiagnoosi kajoamattomasti Maksakirroosin seulonnassa ja kroonisiin maksasairauksiin liittyvän maksan sidekudoslisän arvioimi - sessa käytetään hyväksi kajoa mattomia testejä. Veritestit kuten prokollageenin N-terminaalisen peptidin (PIIINP) pitoisuus ja APRI (ASAT/verihiutalemäärä) mittaavat sidekudoksen muodostumista ja hajoa mista suoraan tai maksan toimintaa kuvastaen epäsuorasti fibroosia. Elastografia (Fibroscan) perustuu ultraäänen etenemiseen maksa kudoksessa, mitä fibroosi nopeuttaa. Tulokset ovat herkempiä ja tarkempia kuin veri kokeisiin perustuvat testit, mutta elastografian tarkkuus paranee, jos siihen yhdistetään veritestien tulokset, esimerkiksi APRI. Fibroscanilla voidaan todeta vaikea fibroosi ja kirroosi hyvin, ja menetelmällä voidaan todeta kohtalaisen hyvin, milloin maksa on normaali, mutta se ei sovellu tulehduksen asteen arviointiin. Lievää fibroosia on vaikeampi arvioida. Tämä pätee oikeastaan kaikkiin kajoamattomiin testeihin. Fibroosia voidaan arvioida myös magneettikuvauksella. M aksakudosnäyte on luotettavin tapa arvioida maksan sidekudoksen eli fibroosin määrää ja maksakirroosia. Tutkimus on kajoava, ja siihen voi liittyä haittoja kuten kipua ja verenvuotoa. Kudosnäytteen otto voi siten olla vasta-aiheinen verenvuotoriskin tai huonon yleistilan takia. Siksi tarvitaan kajoamattomia tutkimuksia fibroosin vaikeuden arviointiin. Tuloksia verrataan yleensä maksan histologiseen kuvaan, ja herkkyys ja tarkkuus ilmaistaan usein ROC-käyrän pintaalalla (area under curve, AUC eli käyrän alla oleva pinta-ala). Testin tulos on sitä parempi, mitä lähempänä ollaan arvoa 1 (sataprosenttinen herkkyys ja tarkkuus). Arvoa 0,8 pidetään yleisesti hyvänä. Fibroosin kuvaamisessa kudosnäytteestä käytetään usein METAVIR-luokitusta (TAULUKKO 1) (1). TAULUKKO 1. METAVIR-luokitus fibroosin arvioinnissa (1). 0 = Ei fibroosilisää 1 = Suurentuneet porttilaskimoalueet, ei septoja 2 = Porttilaskimoalueen yhdistäviä septoja 3 = Porttilaskimoalueita ja keskuslaskimoita yhdistäviä septoja 4 = Kirroosi Käytössä on lukuisia veri-, seerumi- tai plasmanäytteeseen perustuvia testejä. Tavanomainen maksan kaikukuvaus on epäherkkä, ja vasta yli 30 %:n rasvamaksassa ja kirroosissa muutokset ovat selvimmin nähtävissä. Maksan elastografia on tutkituin ultraääneen perustuva testi, jossa mitataan ultraäänen kulkua maksakudoksessa. Tutkimukseen voidaan liittää myös tavanomainen kaikukuvaus. MK:lla voidaan arvioida fibroosin vaikeutta. Tarkempi käsitys voidaan saada yhdistämällä eri laitteilla tehtäviä tutkimuksia verinäytteistä otettuihin. Yhteistä tutkimuksille on, että ne ovat kohtalaisen luotettavia kirroosia ja edennyttä fibroosia sekä tervettä maksaa tutkittaessa, sen sijaan lievän fibroosin astetta ei voida varmuudella todeta. Saman potilaan toistuvat seurantanäytteet voivat antaa paremman kuvan fibroosin etenemisestä. Maksafibroosin synnystä Fibroosin kehittyminen on monimutkainen tapahtuma (2). Käynnistäviä tekijöitä on lukuisia: alkoholi, toksiinit ja lääkkeet, metaboliset syyt, tulehdukset, vaskulaariset ja synnynnäiset syyt. Maksaa vaurioittavan tekijän seurauksena solutasolla maksantähtisolut aktivoituvat ja tuotta- Duodecim 2016;132:1714 8 1714
vat kudosmatriksia. Tämä vaihe voi olla palautuva, mutta tilan jatkuessa krooninen tulehdus ja maksaparenkyymin sidekudoslisä lisääntyvät. Fibroosin kehittymiseen vaikuttavat myös portti laskimon fibroblastit ja luuytimen fibrosyytit. Matriksin metalloproteinaasit ja niiden estäjät osallistuvat tähän epätasapainon syntyyn fibro geneesissä ja fibrolyysissä. Kun maksan normaali rakenne häviää, on kyse kirroosista. Verinäytteistä tehtävät testit Verestä, seerumista tai plasmasta mitattavia testejä on useita, mikä ehkä kuvaa sitä, että täydellistä testiä ei ole. Suorat testit perustuvat matriksin syntymiseen ja hajoamiseen liittyviin merkkiaineisiin. Prokollageenin N-terminaalinen peptidi (PIIINP) on eniten käytetty. Epäsuorissa testeissä mitataan sekundaarisia ilmiöitä, kuten maksan toiminnan muutoksia tai verihiutaleiden määrän pienenemistä (3). Testeistä yksinkertaisin on APRI. Fibrotestiä käytetään paljon Keski-Euroopassa. Sen tulokseen vaikuttavat alfa 2 -makrogobuliinin, haptoglobiinin, GT:n, bilirubiinin ja apolipoproteiini A1:n pitoisuudet. Fibrotestillä on omat kaupallisesti saatavat paneelinsa. Joitakin testejä on kuvattu TAULUKOSSA 2. Epäsuorissa testeissä käytetään mieluiten useita merkkiaineita, joista muodostetaan fibroosin vaikeusaste. Kaikkiin perehtymisen sijaan käytännön työssä kannattaa tutustua 1 2 menetelmään. Elastografia Maksan elastografia on parhaiten tutkittu kajoamaton menetelmä sidekudoksen määrän ar vioin tiin (4). Ensimmäisenä markkinoille ilmestyi Fibroscan (Echosens, Pariisi). Laitteessa on ihon pinnalle maksan kohdalle asetettava anturi, joka mittaa ultraäänen nopeutta maksakudoksessa: mitä nopeampi kulku, sitä enemmän sidekudosta on. Elastografia-arvo ilmoitetaan kilopascaleina (kpa), ja väestössä normaali arvo on noin 5 kpa (5). Viite arvot ovat erilaiset eri maksasairauksissa, mutta nyrkki sääntönä voidaan pitää, että yli 8 10 kpa:n lukema on poikkeava. Laite tunnistaa maksakudoksen ja hyväksyy vain laadukkaan mittauksen. Vaatimuksena on kymmenen mittausta, joiden vaihteluväli ei saa olla liian suuri. Tutkimus kestää 5 15 minuuttia, ja se on potilaalle vaivaton. Laitteen hinta on vähintään 40 000 euroa. Fibroscanin jälkeen markkinoille on tullut muitakin vastaavia laitteita, esimerkiksi laite, jossa elastografia on yhdistetty kaikukuvaukseen. Sen hinta on suunnilleen sama. Tutkimuksen virhelähteet. Elastografia ei ole hyvä menetelmä arvioimaan lievää fibroosia (METAVIR 1 2), mutta saman potilaan muutokset ovat suuntaa antavia. Lihavia potilaita tutkittaessa tulosta on usein vaikeaa saada, ja rajaarvona voidaan pitää painoindeksiä 30 kg/m 2. Saatavana on erikoisanturi (XL- probe), jolla pystytään tavallista anturia paremmin arvioimaan lihavien potilaiden elastografia-arvoja. Myös askites vaikeuttaa tutkimusta. Fibroscanilla ei voida kohdistaa tutkimusta tietylle alueelle, kuten kuvantamalla havaittuun poikkeavaan muutokseen. Kolestaasi ja maksatulehdus suurentavat elastografia-arvoja, eikä tutkimusta ole juuri sovellettu akuutteihin maksasairauksiin. Muut mekaaniset tutkimukset Elastografia voidaan yhdistää kaikukuvaukseen, jolloin tutkimus kyetään kohdentamaan tietylle alueelle. Magneettielastografia on hyvin toistettava ja käyttökelpoinen erityisesti alkoholiin liittymättömän rasvamaksan (NAFLD) tutkimisessa ja seurannassa. Tulokset saadaan kuten elastografiassakin kilopascaleina. Elastoscan-tutkimuksella arvioidaan manuaalisen kompression aiheuttamaa muutosta maksassa. Tutkimusten AUC lienee samansuuruinen kuin Fibroscania käytettäessä. Kolestaasi ja akuutti tulehdus voivat suurentaa arvoja. Tutkimusaiheet Veritestejä on paljon, eikä ylivoimaisen hyvää testiä ole (TAULUKKO 2). Testien etuna on niiden helppo saatavuus ja edullinen hinta. Ne ovat hyvin tutkittuja ja validoituja kroonisten virushepatiittien arvioimiseen (6). Tutkimukset eivät korvaa elastografiaa tai maksan histologista näytettä C-hepatiitin hoitolinjoja arvioi taessa, mutta niitä voi käyttää seurannassa. 1715 Maksafibroosidiagnoosi kajoamattomasti
HEPATOLOGIA TAULUKKO 2. Seerumista ja verinäytteestä arvioitavia fibroosimittareita ja AUC-arvot (käyrän alla oleva pinta-ala) ROC käyrällä. Tutkimukset on tehty C-hepatiittipotilaille. Seerumimarkkeri Vaikuttaa Tunnistaa vähintään luokan F2 fibroosin (AUC) Tunnistaa vähintään luokan F4 fibroosin APRI ASAT-pitoisuus, verihiutaleiden määrä 0,77 0,83 Fibrotest FIB-4 Fornsin indeksi Alfa2-makroglobuliini-, haptoglobiini-, GT-, bilirubiini- ja apolipoproteiini A1 pitoisuudet Verihiutaleiden määrä, ASAT- ja ALAT-pitoisuudet, ikä Verihiutaleiden määrä, ikä, GT- ja kolesterolipitoisuudet 0,79 0,86 0,74 0,84 0,76 0,87 Näitä tutkimuksia voidaan käyttää ensilinjan menetelmänä potilaille, joiden kirroosi- tai fibroosiriski ei ole kovin suuri (6). Tyypillinen tutkimusaihe on NAFLD. Fibroosiriskin ollessa suuri tulee harkita elastografiaa tai maksan kudosnäytteen tutkimista. Vaikka virushepatiittien lisäksi tutkimustuloksia muista maksasairauksista on vähän, soveltuvat verinäytteistä otettavat testit hyvän toistettavuutensa takia seurantaan (6). Koska testit perustuvat useamman tekijän yhdistämiseen, yksittäisen tekijän poikkeavat muutokset voivat tuottaa virhelähteitä. Elastografiaa on tutkimuksissa yleensä verrattu maksan sidekudoksen METAVIR-luokitukseen F0 F4, ja tulos on luotettavin silloin, kun fibroosi on vaikea (F3 4) tai kun sitä ei ole eli tulos on normaali (F0) (1,2). AUC on vähintään F2-luokan fibroosissa 0,79 0,87 (rajaarvo 6,7 7,7 kpa) ja F4-fibroosissa eli kirroosissa 0,91 0,99 (10,3 17,7 kpa). Elastografia mittaa fibroosia huomattavasti suuremmalta alueelta kuin paksuneulabiopsia. Periaatteessa tutkimukseen soveltuvat kaikki todetut tai epäillyt krooniset maksasairaudet. Eniten tutkimuksia on tehty kroonisista virushepatiiteista, B- ja C-hepatiiteista. C-hepatiitin hoito määräytyy osittain fibroosin vaikeuden eli METAVIR-luokituksen tuloksen mukaan, ja tutkimus voi käytännössä korvata maksan kudosnäytteen. Tutkimusta voidaan käyttää myös hoitovasteen mittaamiseen virushepatiitteja hoidettaessa, mutta usein on vaikeaa sanoa, merkitseekö elastografia-arvon pieneneminen todellista fibroosin vähenemistä vai tulehduksen lievenemistä (2). Suurentuneilla arvoilla on itsenäinen ennustearvo (7). Kroonisissa maksasairauksissa elastografiaa voidaan käyttää ennustamaan eri päätetapahtumia, ja sitä voidaan siten käyttää potilaan seurannassa. Tutkimus voi auttaa arvioimaan niiden potilaiden kaikukuvausseurannan tarvetta ja tiheyttä, joiden mahdollisen maksasolusyövän toteaminen saattaa johtaa hoitotoimenpiteisiin, erityisesti maksan siirtoon (4). Jo todetun kirroosin yhteydessä suurentunut elastografia-arvo lisää ruokatorven laskimolaajentumien vuotoriskiä ja viittaa huonontuneeseen ennusteeseen (8). Tutkimus ei kuitenkaan korvaa endoskopiaa. Kroonisiin virushepatiitteihin liittyvät suuret elastografia-arvot korreloivat maksasolusyövän riskiin seurannan aikana (9). B-hepatiittipotilaan yli 13 kpa:n arvo ennusti paremmin maksasolusyövän kehittymistä kuin kliininen maksakirroosi. Noin 40 %:lla C-hepatiittipotilaista yli 25 kpa:n arvo ennusti maksasolusyövän ilmaantumista kolmen vuoden kuluessa. Mikäli elastografia-arvo C-hepatiitin vuoksi maksansiirron saaneilla oli vähintään 8,7 kpa, oli maksan vajaatoiminnan kehittymisen riski viiden vuoden kuluessa 47 %, mutta tätä pienemmällä arvolla vain 8 % (2). Maksaresektioon päätyneiden potilaiden leikkausta edeltävä yli 25 kpa:n elastografiaarvo ennusti leikkauksenjälkeistä maksan vajaatoimintaa (10). Kirroosin yhteydessä suuret elastografia-arvot ennustavat etiologiasta riippumatta maksan vajaatoimintaa, muita komplikaatioita ja kuolleisuuden lisääntymistä (7). Maksapesäkkeet ovat usein sattumalöydöksiä, joiden yhteydessä elastografialla on diag- P. Collin ja T. Mäkelä 1716
nostista merkitystä: pesäkkeen pahanlaatuisuuden todennäköisyys suurenee, jos taustalla on krooninen maksasairaus ja fibroosi. Alkoholiin liittymätöntä rasvamaksassa sairastavien elastografian AUC oli pitkälle edenneen fibroosin tai kirroosin (METAVIR-luokka 3 4) yhteydessä 0,93 0,95 (2). Lihavia henkilöitä tutkittaessa negatiivinen ennuste arvo on hyvä mutta positiivinen ennustearvo epäluotettavampi. Primaarisesta biliaarisesta kolangiitista ja primaarisesta sklerosoivasta kolangiitista on tehty vain yksittäisiä tutkimuksia. Ranskalaiset tutkijat ovat tehneet mielenkiintoisen havainnon: elastografia-arvon varsin pienikin suureneminen vuoden aikana ennusti tulevia komplikaatioita näissä taudeissa (11,12). Jää nähtäväksi, onko tällä merkitystä esimerkiksi maksansiirron ajankohdan määrittämisessä. Kokemuksemme mukaan primaarisen sklerosoivan kolangiitin yhteydessä suuret elastografia-arvot ovat melko harvinaisia, kun taas primaarista biliaarista kolangiittia sairastavista potilaista suuren osan arvot olivat suuria (keskiarvo 18 kpa, julkaisematon havainto). Toisaalta kolestaasi voi antaa harhaanjohtavan suuria arvoja. Elastografian merkitys näiden tautien ennusteeseen vaatii lisätutkimuksia, mutta säännöllistä seurantaa kannattaa harkita. Muut mekaaniset tutkimukset. Manuaaliseen kompressioon ja MK:hon perustuvat tutkimukset ovat periaatteessa elasto grafiaa parempia, sillä ne voidaan kohdistaa haluttuun maksan osaan. Tulokset ja tutkimusaiheet ovat verrannollisia elastografiaan, mutta tutkimuksia on vähemmän. Tutkimusten suorittaminen ja analysointi edellyttävät kuitenkin kokenutta tutkijaa ja tutkimusyksikköä. Lopuksi Kajoamattomat testit voivat korvata maksan kudosnäytteen osittain tai kokonaan. Verinäytteisiin perustuvat testit ovat helposti toteutettavissa seurannassa diagnostisen maksabiopsian jälkeen, ja ensivaiheen testinä potilaille, joiden merkittävän fibroosin tai kirroosin riski on pieni. Väestöseulonnan hyödystä ei ole riittävästi näyttöä. Kroonisia maksasairauksia Ydinasiat Kajoamattomat testit voivat tietyissä tapauksissa korvata maksakudosnäytteen maksafibroosin diagnostiikassa ja seurannassa. Verestä määritettävät testit mittaavat sidekudoksen syntymistä ja hajoamista (suorat) tai maksan toimintaa (epäsuorat). Fibroosin vaikeutta voidaan arvioida mittaamalla elastografialla äänen etenemistä maksakudoksessa. Testeillä voidaan luotettavasti todeta edennyt fibroosi, kirroosi sekä maksan normaalius. Verinäytteisiin, äänen etenemiseen tai magneettikuvaukseen perustuvia tutkimuksia kannattaa yhdistää toisiinsa parhaan tuloksen saamiseksi. tutkivien keskusten on mahdollista valita 1 2 seerumi- tai verinäytteeseen perustuva testiä ja mielellään jokin mekaaninen tutkimus. Elastografia on helppo, potilaalle vaivaton ja hyvin toistettavissa. Se antaa luotettavan kuvan erityisesti pitkälle edenneestä fibroosista tai maksakirroosista, ja täysin normaali tuloskin on kohtalaisen luotettava. Suuri elastografia-arvo on kroonisissa maksasairauksissa itsenäinen riskitekijä ja ennustaa maksan vajaatoimintaa, maksa syövän kehittymistä ja kuolleisuutta. Pitkittäisiä seurantatutkimuksia tarvitaan ennusteen arvioimiseen. Laitteen hinta on 2 3-kertainen endoskooppeihin verrattuna, joten ainakin isompiin yksikköihin hankintaa voitaneen harkita. * * * Tutkimusta on rahoitettu Tampereen yliopistollisen sairaalan erityis vastuualueen kilpailutettavalla valtion tutkimusrahoituksella (hanke numero 9P060) ja Seppo Niemisen testamenttilahjoituksesta. 1717 Maksafibroosidiagnoosi kajoamattomasti
HEPATOLOGIA KIRJALLISUUTTA 1. Arola J. Kroonisten hepatiittien histopatologinen lausunto. Kirjassa: Färkkilä M, Isoniemi H, Kaukinen K, Puolakkainen P, toim. Gastroenterologia ja hepatologia. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2013, s. 770 2. 2. Kitano M, Bloomston PM. Hepatic stellate cells and micrornas in pathogenesis of liver fibrosis. J Clin Med 2016;5. 3. Asrani SK. Incorporation of noninvasive measures of liver fibrosis into clinical practice: diagnosis and prognosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:2190 204. 4. Ferraioli G, Tinelli C, Dal Bello B, ym. Performance of liver stiffness measurements by transient elastography in chronic hepatitis. World J Gastroenterol 2013;19: 49 56. 5. Roulot D, Costes JL, Buyck JF, ym. Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population aged over 45 years. Gut 2011;60:977 84. 6. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237 64. 7. Singh S, Fujii LL, Murad MH, ym. Liver stiffness is associated with risk of decompensation, liver cancer, and death in patients with chronic liver diseases: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1573 84. 8. Kim BK, Fung J, Yuen MF, Kim SU. Clinical application of liver stiffness measurement using transient elastography in chronic liver disease from longitudinal perspectives. World J Gastroenterol 2013;19: 1980 900. 9. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, ym. Risk assessment of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients by transient elastography. J Clin Gastroenterol 2008;42:839 43. 10. Kim SU, Ahn SH, Park JY, ym. Prediction of postoperative hepatic insufficiency by liver stiffness measurement (FibroScan) before curative resection of hepatocellular carcinoma: a pilot study. Hepatol Int 2008;2:471 7. 11. Corpechot C, Carrat F, Poujol-Robert A, ym. Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2012;56:198 208. 12. Corpechot C, Gaouar F, El Naggar A, ym. Baseline values and changes in liver stiffness measured by transient elastography are associated with severity of fibrosis and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2014;146:970 9. PEKKA COLLIN, professori (h.c.), ylilääkäri TUULA MÄKELÄ, erikoislääkäri Tays, gastroenterologian vastuualue SIDONNAISUUDET Pekka Collin: Asiantuntijapalkkio (MSD, Celimmune, Keliakialiitto) Tuula Mäkelä: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Takeda, MSD) SUMMARY Diagnosis for liver fibrosis noninvasively Noninvasive tests are utilized in chronic liver diseases to assess excessive connective tissue. Blood tests such as the N-terminal peptide of procollagen (PIIINP) and APRI (ASAT/platelet count) measure the formation and degradation of connective tissue or liver function. Elastography (Fibroscan) is based on the propagation of ultrasound in liver tissue, accelerated by fibrosis: the results are more sensitive and accurate than those based on blood tests. Reliable detection of severe fibrosis and cirrhosis is possible with Fibroscan along with determining normal liver tissue. 1718