Katsaus Diabeettinen nefropatia Kaj Metsärinne Diabeettinen nefropatia kehittyy ajan myötä vajaalle puolelle tyyppien 1 ja 2 diabeetikoista, ja munuaissairauden merkitys on sekä potilaan että yhteiskunnan kannalta huomattava. Diabeettinen nefropatia on nykyisin yleisin keinomunuaishoitoon joutumisen syy, mikä on johtanut dialyysiosastojen ylikuormittumiseen. Nefropatian kehittyminen ennakoi tulevia sydän- ja verisuonisairauksia. Niiden ilmaantuvuus ja niihin liittyvä kuolleisuus ovat diabeetikoilla monikymmenkertaiset muuhun väestöön nähden. Reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaation estäminen angiotensiinikonvertaasin estäjillä ja angiotensiinireseptorin salpaajilla on tuottanut näyttäviä tuloksia nefropatian kehittymisen ehkäisyssä ja taudin etenemisen hidastamisessa. Diabeettisen nefropatian ehkäisyn ja hoidon kulmakiviä ovat hyvä glukoositasapaino (HbA 1c alle 7,0 %), matala verenpaine (alle 130/80 mmhg), tupakoimattomuus sekä muiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden poistaminen. Diabeettinen nefropatia on nykyään yleisin munuaisten terminaaliseen vajaatoimintaan johtava sairaus Suomessa ja muuallakin länsimaissa (Suomen Munuaistautirekisteri 2002, US Renal Data System 2002). Maassamme on noin 40 000 tyypin 1 diabeetikkoa ja 157 000 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta. Maailmassa arvioidaan olevan noin 151 miljoonaa diabeetikkoa, joista ylivoimaisesti suurin osa, noin 85 95 %, sairastaa tyypin 2 diabetesta. Diabeetikkojen kokonaismäärän arvioidaan kasvavan niin, että se on vuonna 2010 221 miljoonaa ja vuonna 2025 300 miljoonaa (King ym. 1998). Tyypin 2 diabetes lisääntyy siis epidemian tavoin maailmassa. Diabetekseen liittyvä nefropatia lisääntyy myös, ja sen kehittymiseen näyttävät vaikuttavan olennaisesti huonon glukoositasapainon ja verenpaineen puutteellisen hallinnan ohella tupakointi, lihavuus, perimä ja etninen tausta. Nefropatian ilmaantuvuus on diabetesta sairastavilla afroamerikkalaisilla, Yhdysvaltojen meksikolaisilla, ja pimaintiaaneilla 40 60 %. Valkoihoisilla ilmaantuvuus on pienempi (Harris ym. 1998). Vuoden 2001 lopussa Suomessa oli runsaat 1 200 dialyysipotilasta ja toimivan siirteen varassa eli noin 1 900 potilasta (Suomen Munuaistautirekisteri 2002). Jo nyt ovat tyypin 2 diabetekseen liittyvää nefropatiaa sairastavat nopeimmin kasvava uusien dialyysipotilaiden ryhmä. Koska keinomunuaishoidon kapasiteetti on rajallinen, lienee täysin selvää, että diabeettisen nefropatian ilmaantumisen ehkäisy ja taudin etenemisen hidastaminen ovat ainoat mahdollisuudet estää dialyysihoitoa vaativan munuaisten vajaatoiminnan»räjähdyksenomainen» kasvu, joka toteutuessaan johtaisi huomattaviin eettisiin ja taloudellisiin ongelmiin. Patogeneesi ja histopatologia Diabeettinen nefropatia kuuluu retinopatian ja neuropatian ohella diabeteksen mikrovaskulaarisiin komplikaatioihin. Alkavan nefropatian Duodecim 2003;119:2445 50 2445
patofysiologisena tapahtumana pidetään lisääntynyttä munuaiskeräsen painetta (glomerulaarinen hypertensio) ja siitä seuraavaa hyperfiltraatiota (Hostetter ym. 1982), joka ilmenee kliinisesti aluksi mikroalbuminuriana (vuorokautinen albumiinineritys 30 300 mg). Normaalitilassa renaalinen itsesäätely (autoregulaatio) pitää munuaiskeräsen paineen melko vakiona, vaikka systolinen systeemipaine vaihtelisi välillä 60 150 mmhg. Diabeetikoilla itsesäätely pettää usein, ja tämä johtaa intraglomerulaariseen hypertensioon vaikka systeemipaine olisi vain 125 140 mmhg, eli normotensiivisellä tasolla. Tätä taustaa vasten on helposti ymmärrettävissä, että diabeettista nefropatiaa sairastavat potilaat hyötyvät matalasta normotensiosta suositustenkin mukaan verenpaineesta, joka alittaa arvon 130/80 mmhg (Suomen Verenpaineyhdistys ry:n työryhmä 2002). Kliininen proteinuria (yli 300 mg/vrk) ja munuaiskerästen vaurio, joka johtaa seerumin kreatiniinipitoisuuden kasvuun, kehittyvät vuosien mittaan. Diabeettisen nefropatian patognomoninen histopatologinen löydös on glomerulaarinen skleroosi, ns. Kimmelstiel Wilsonin vaurio (Kimmelstiehl ja Wilson 1936), johon johtavia mekanismeja on Brenneriä (Hostetter ym. 1982, Parving ym. 2000) mukaillen esitetty oheisessa kuvassa. Nefropatian varhaisiin muutoksiin kuuluvat tyvikalvojen paksuuntuminen ja mesangiaalisen solukon kasvu (Kreisberg ja Ayo 1993). Perimä loppujen lopuksi määrännee sen, kehittyykö diabeetikolle yleensäkään nefropatia, mutta välittäjinä toiminevat ainakin angiotensiini II ja endoteliini, jotka kykenevät aiheuttamaan tarvittavat hemodynaamiset ja rakenteelliset muutokset paikallisesti munuaiskeräsissä (Moore ym. 1999). Tuoreen tutkimuksen mukaan munuaisensisäinen reniini-angiotensiinijärjestelmä on aktivoitunut yli 80 %:lla tyypin 1 diabeetikoista (Hollenberg ym. 2003), ja on runsaasti näyttöä siitä, että tämä aktivaatio hyperglykemian aiheuttamien muutoksien ohella johtaa nefropatiaan. Transformoivalla kasvutekijä beetalla (TGF-β) näyttää olevan tärkeä rooli diabeettiseen nefropatiaan liittyvien patologisten rakenteellisten muutosten taustalla (Cooper ym. 2001), ja sidekudoskasvutekijä (CTGF) välittää ainakin mesangiumin hypertrofiaa (Wolf 2002). Systeeminen hypertensio Ikääntyminen Diabetes Ravintotekijät GLOMERULAARINEN HYPERTENSIO Endoteelin vaurio - vasoaktiivisten aineiden vapautuminen - intrakapillaariset tulpat - lipidien kertyminen Mesangiumin vaurio - lisääntynyt soluproliferaatio - lisääntynyt matriksin tuotanto Epiteelin vaurio - proteinuria - vähentynyt permeabiliteetti GLOMERULUSSKLEROOSI Kuva. Korkea systeemipaine johtaa munuaiskeräsen paineen nousuun ja hyperfiltraatioon, jotka munuaiskeräsen soluja vaurioittamalla saavat aikaan skleroosin eli arpeutumisen. Nefronikato nostaa systeemistä verenpainetta, mikä taas heijastuu munuaiskeräseen, ja niin on noidankehä valmis (Hostetter ym. 1982, Parving ym. 2000). 2446 K. Metsärinne
Taulukko 1. Diabeettisen nefropatian etenemistä edistävät tekijät (Parving ym. 2000) Mikroalbuminuria Miessukupuoli Sukurasitus Korkea verenpaine Valkuaisen runsas saanti Tupakointi Suuri kolesteroliarvo Huono glukoositasapaino Samanaikainen retinopatia ACE:n ID-polymorfismi Kliininen kulku Tyypin 1 diabeetikolle nefropatia kehittyy aikaisintaan taudin kestettyä yli viisi vuotta. Ensimmäinen objektiivinen merkki alkavasta nefropatiasta on mikroalbuminuria, ja tässä vaiheessa etenkin yönaikainen verenpaine voi ruveta nousemaan. Mikroalbuminurian kehittyminen merkitsee potilaan ennusteen huononemista (Gerstein ym. 2001), ja joukko riskitekijöitä (taulukko 1) nopeuttaa tilan pahenemista ja muuttumista kliiniseksi nefropatiaksi, joka näyttäytyy proteinuriana (yli 300 mg/vrk), nefroottisena oireyhtymänä ja lopuksi myös munuaisten vajaatoimintana. Tyypin 2 potilailla nefropatian eteneminen ja siihen liittyvät tekijät ovat samanlaiset, mutta osalla tyypin 2 potilaista on jo diabeettinen nefropatia diabeteksen diagnosoinnin aikaan ja munuaistautiin voi liittyä elementtejä hypertensiivisestä nefroskleroosista ja ateroskleroottisesta nefropatiasta. Erään tutkimuksen (UKPDS) mukaan noin neljäsosalle vastikään diagnostisoiduista tyypin 2 diabeetikoista kehittyy mikroalbuminuria kymmenen vuoden seuranta-aikana (Adler ym. 2003). Munuaisten vajaatoimintaan sairastuvien joukossa vuotuinen kuolleisuus on liki 20 %, ja on huomattavaa, että kliinistä proteinuriaa sairastavalla kuolemanvaara on suurempi kuin kreatiniinipitoisuuden kasvun eli munuaisten vajaatoiminnan kehittymisen riski. Tämä havainnollistaa summittaisesti nefropatian kehittymisen merkitystä diabeetikolle. Ehkäisy ja hoito Tärkein osa diabeettisen nefropatian hoitoa on sairauden ehkäiseminen varhaisen diagnoosin ja seulonnan avulla. Varhaisin luotettava objektiivinen merkki nefropatian kehittymisestä on mikroalbuminuria (taulukko 2), jota on syytä seuloa pontevasti tyypin 1 diabeetikoilta taudin kestettyä viisi vuotta ja tyypin 2 potilailta jo diagnoosin teon aikaan. Sen jälkeen mikroalbuminuriaa seulotaan vuosittain. Jos mikroalbuminuriaa todetaan, niin viimeistään tässä vaiheessa on syytä hoitaa glukoositasapaino kuntoon, käyttää ACE:n estäjiä tai angiotensiinireseptorin salpaajia (sartaanit) verenpaineen laskemiseksi ja mikroalbuminurian vähentämiseksi normotensiivisilläkin sekä hoitaa moni- Taulukko 2. Diabeettisen nefropatian jako alkavaan (mikroalbuminuria) ja kliiniseen diabeettiseen nefropatiaan virtsan albumiininerityksen määrän perusteella. 24 tunnin keräys (du-alb) on luotettavin mikroalbuminurian osoittaja. Kertanäytteistä luotettavin on samanaikaisesti mitattuun kreatiniiniin suhteutettu albumiinin määritys. Virtsan albumiinierityksen vaihtelun takia kahden kolmesta 3 6 kuukauden aikana kerätystä näytteestä tulisi olla epänormaali, ennen kuin mikroalbuminuriasta tai nefropatiasta voidaan puhua. Virtsan albumiini Kertanäyte Keräys TILA Suhteuttamaton Suhteutettu (krea) Ajallinen (nu) 24 tuntia (µg/ml) (mg/mmol) (µg/min) (mg/vrk) Normoalbuminuria <20 <2,5 miehillä <20 <30 <3,5 naisilla Mikroalbuminuria 20 200 >2,5 miehillä 20 200 30 300 >3,5 naisilla Diabeettinen nefropatia >200 >25 miehillä >200 >300 >35 naisilla Diabeettinen nefropatia 2447
Taulukko 3. Diabeettisen nefropatian ehkäisy ja etenemisen hidastaminen. Normotensio tavoitteena arvon 130/80 mmhg alittaminen ACE:n estäjien tai angiotensiinireseptorin salpaajien käyttö verenpaineen ja mikroalbuminurian hoidossa Hyvä glukoositasapaino tavoitteena HbA 1c -arvo alle 7,0 % Tupakoinnin lopettaminen LDL-kolesteroli alle 2,6 mmol/l 1 HDL-kolesteroli yli 1,1 mmol/l 1 Triglyseridit alle 1,7 mmol/l 1 1 Perustuu American Diabetes Associationin (2003) suosituksiin puolisesti kaikki sydän- ja verisuonitautien riskitekijät unohtamatta tupakoinnin lopettamista (American Diabetes Association 2003). Sisätautilääkärin tai nefrologin konsultaatio on mielestäni suositeltavaa jo tässä vaiheessa. Hyperglykemia on diabeettisen nefropatian riskitekijä, ja Diabetes Control and Complications Trial (DCCT 1993) ja UK Prospective Diabetes Study (UKPDS Group 1998) antoivat näyttöä siitä, että parempi glukoositasapaino vähentää nefropatian riskiä diabeetikoilla. Ravinnon valkuaisen kohtuullisesta rajoittamisesta saattaa olla myös hyötyä (Pedrini ym. 1996). Nefropatian kehittymisen ja etenemisen tärkeät ehkäisykeinot on esitetty taulukossa 3. Hoito YDINASIAT Diabeettista nefropatiaa sairastavat ovat nopeimmin kasvava potilasjoukko keinomunuaishoidossa. Mikroalbuminuria on ensimmäinen objektiivinen merkki alkavasta nefropatiasta. Diabeettisen nefropatian ehkäisyn ja hoidon kulmakiviä ovat hypertension tarkka hoitaminen (tavoite <125/75 mmhg), hyvä glukoositasapaino (tavoite HbA1c <7.0 %) sekä tupakoimattomuus. Diabeettisen nefropatiaan liittyvän hypertension ja mikroalbuminurian tai kliinisen proteinurian hoidossa on syytä käyttää ensisijaisesti angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjiä (ACE-estäjät) tai angiotensiinireseptorin salpaajia (sartaanit). Diabeetikon hypertension hoidossa tarvitaan melkein aina yhdistelmähoitoa tavoitteeseen pääsemiseksi. on syytä ulottaa kaikkiin riskitekijöihin. Parvingin ryhmä raportoi hiljattain tuloksensa tyypin 2 alkavaa diabeettista nefropatiaa sairastavasta potilasjoukosta, jossa osaa hoidettiin tavoitteellisen intensiivisesti (tavoitteet kuten taulukossa 2). Verrokit saivat tavanomaisen hoidon. Intensiiviryhmän ennuste oli parempi ja komplikaatioita kertyi vähemmän (Gade ym. 2003). Verenpaineen hoidolla on kaksi tavoitetta: potilaan ennusteen parantaminen sydän- ja verisuonisairauksia vähentämällä sekä munuaisten ennusteen parantaminen hidastamalla nefropatian etenemistä. Hoito on aloitettava herkästi. Alkavaa diabeettista nefropatiaa sairastavan hypertensiota on alettava hoitaa paineen ylittäessä arvon 130/85 mmhg, ja tavoite on alle 130/80 mmhg (Suomen Verenpaineyhdistys ry:n työryhmä 2002). Jos potilaalla esiintyy proteinuriaa yli 1 g/vrk, pyritään paineeseen 125/75 mmhg tai sen alle (The Joint National Committee 6 1997). Potilaan ennusteen on todettu parantuvan hyvällä verenpaineen hoidolla lääkeaineesta riippumatta (Zanchetti ja Ruilope 2002), ja tulos on sitä parempi, mitä matalammalle verenpainetasolle lääkityksellä päästään. Etenkin systolinen painetavoite on vaikea saavuttaa, ja usein joudutaan käyttämään 3 4 lääkeaineen yhdistelmää (Zanchetti ja Ruilope 2002). ACE:n estäjän tai sartaanin ohella käytetään tällöin kalsiuminestäjiä, beetasalpaajia, diureetteja ja moksonidiinia tai vasodilatoivia verenpainelääkkeitä. Tässä yhteydessä on hyvä muistaa, että tiatsididiureetit alkavat menettää tehoaan seerumin kreatiniinipitoisuuden suurentuessa yli arvon 150 µmol/l jolloin ne on korvattava furosemidilla, ja että kaliumia säästävät diureetit ovat vasta-aiheisia mikäli nefropatiaan liittyy munuaisten vajaatoiminta. Metformiini on vasta-aiheinen seerumin kreatiniinin ylitettyä 150 µmol/l ja muidenkin suun kautta otet- 2448 K. Metsärinne
tavien diabeteslääkkeiden hypoglykemiaa aiheuttava vaikutus korostuu munuaisten vajaatoiminnan vaikeutuessa. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa tulisi siis siirtyä insuliinin käyttöön, kun seerumin kreatiniiniarvo on yli 200 µmol/l. Munuaisten ennusteen nefropatian syntymisen ja progression kannalta sen sijaan ei ole yhdentekevää, millä lääkeaineella potilaita hoidetaan. Sekä ACE:n estäjiä että angiotensiinireseptorin salpaajia voidaan käyttää mikroalbuminurian ja diabeettisen nefropatian hoidossa (American Diabetes Association 2003). Lewis ym. (1993) osoittivat jo kymmenen vuotta sitten kaptopriilin hidastavan nefropatian etenemistä tyypin 1 diabetesta sairastavilla. Angiotensiinireseptorin salpaajien irbesartaanin ja losartaanin on todettu hidastavan amlodipiiniin ja lumelääkkeeseen verrattuna nefropatian etenemistä tyypin 2 diabeetikoilla, jotka ovat poteneet lievää munuaisten vajaatoimintaa (Brenner ym. 2001, Parving ym. 2001). Tämän lisäksi irbesartaanin käyttöön liittyi Lewisin ym. (2001) tutkimuksessa annoksesta riippuvaisella tavalla vähäisempi mikroalbuminurian kehittyminen tyypin 2 diabeetikoilla, joilla ei ollut nefropatiaa tai munuaisten vajaatoimintaa. Useiden tutkimusten (Zanchetti ja Ruilope 2002) mukaan näyttää siltä, että potilaan ennustetta voidaan parantaa käyttämällä ACE:n estäjiä osana verenpaineen hoitoa ja pyrkimällä matalaan normotensioon. Jotta estettäisiin nefropatian syntyminen ja eteneminen, diabeetikoita tulee siis hoitaa ACE:n estäjillä tai sartaaneilla. Kyseessä on todennäköisesti luokkavaikutus, ja kiistely siitä, onko se myös verenpaineen tasosta riippumaton vaikutus, jatkuu varmasti. ACE:n estäjien ja sartaanien samanaikaisesta käytöstä diabeettisen nefropatian hoidossa on toistaiseksi niin vähän julkaistua tietoa, ettei yhteiskäyttöä voida ainakaan vielä suositella. Lopuksi Lopuksi vielä varoituksen sana. Vaikkei munuaisten vajaatoiminta olekaan vasta-aihe ACE:n estäjien tai sartaanien käytölle, on hyvä muistaa että nämä lääkkeet voivat aiheuttaa hyperkalemiaa iäkkäille aikuistyypin diabetespotilaille, joilla on hyporenineeminen hypoaldosteronismi (Phelps ym. 1980), ja suurentaa seerumin kreatiniinipitoisuutta potilailla, joilla on molemminpuolinen munuaisvaltimon tai ainoan munuaisen valtimon ahtauma ateroskleroottisen taudin ilmentymänä. Näin voi tapahtua etenkin, jos potilas on dehydroitunut tai käyttää steroideihin kuulumattomia tulehduskipulääkkeitä. Alettaessa käyttää munuaisten vajaatoimintaa sairastavan diabeetikon hoidossa ACE:n estäjää tai sartaania tulee muutaman päivän kuluttua määrittää seerumin kreatiniini ja kalium. Jos seerumin kreatiniinipitoisuus suurenee absoluuttisesti yli 90 µmol/l lähtöarvosta ja etenkin, jos samanaikaisesti esiintyy hyperkalemiaa, on arvot tarkistettava heti uudelleen. Jos arvot ovat samat tai huononemassa, on lääkitys lopetettava. Munuaisten toimintaa huonontava vaikutus on hemodynaaminen ja korjautuva, jos lääkitys saadaan lopetettua nopeasti. Mikäli seerumin kreatiniinipitoisuuden absoluuttinen kasvu jää loppujen lopuksi pienemmäksi kuin 90 µmol/l, voidaan lääkitystä jatkaa (The Joint National Committee 1997). Kirjallisuutta Adler AI, Stevens RJ, Manley S, ym. On behalf of the UKPDS group. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225 32. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26 (Suppl 1):S33 S50. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, ym. For the RENAAL study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861 9. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression on long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977 86. Cooper M, Bonnet F, Oldfield M, Jandeleit-Dahm K. Mechanisms of diabetic vasculopathy: an overwiev. Am J Hypertens 2001;14:475 86. Gade P, VedelP, Larsen N, Jensen GVH, Parving H-H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383 93. Gerstein HC, Mann JFE, Yi Q, ym. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and non-diabetic individuals. JAMA 2001;286:421 6. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, ym. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in US adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518 24. Hollenberg NK, Price DA, Fisher NDL, ym. Glomerular hemodynamics Diabeettinen nefropatia 2449
and the renin-angiotensin system in patients with type 1 diabetes mellitus. Kidney Int 2003; 63: 172 8. Hostetter TH, Rennke HG, Brenner BM. The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies. Am J Med 1982;72:375 80. Kimmelstiel K, Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli of the kidney. Am J Pathol 1936;12:83 105. King H, Aubert R, Herman W. Global burden of diabetes, 1995-2025. Prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care 1998;21:1414 31. Kreisberg JI, Ayo SH. The glomerular mesangium in diabetes mellitus. Kidney Int 1993;43:109 13. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD, for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456 62. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, ym. For the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851 60. Moore MA, Epstein M, Agodoa L, Dworkin LD. Current strategies for management of hypertensive renal disease. Arch Intern Med 1999;159;23 8. Parving HH, Österby R, Ritz E. Diabetic nephropathy. In: The Kidney. Edited by BM Brenner. Philadelphia: WB Saunders, 2000, s. 1731 73. Parving H-H, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P, for the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870 8. Pedrini MT, Levey AS, Lau J, ym. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and non-diabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124:627 32. Phelps KR, Lieberman RL, Oh MS, ym. Pathophysiology of the syndrome of hyporeninemic hypoaldosteronism. Metabolism 1980;29:186 99. Suomen Munuaistautirekisteri. Vuosiraportti 2001. Helsinki: Yliopistopaino, 2002. Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Kohonneen verenpaineen hoito. Käypä hoito -suositus. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. Duodecim 2002;118(1):110 26. The Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The Sixth Report (JNC 6). Arch Intern Med 1997;157:2413 46. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837 53. US Renal Data System, USRDS 2001 Annual Report. National Institute of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, 2002. Wolf G. Molecular mechanisms of diabetic mesangial cell hypertrophy: A proliferation of novel factors. J Am Soc Nephrol 2002;13:2611 3. Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in patients with type-2 diabetes mellitus: what guidance from recent controlled randomized trials? J Hypertens 2002;20:2099 110. KAJ METSÄRINNE, dosentti, osastonylilääkäri kajmet@utu.fi TYKS:n sisätautiklinikka 20520 Turku Vuoden asiantuntija Aikakauskirja Duodecimin toimitus on valinnut vuoden 2003 asiantuntijaksi professori Raimo Tuomisen. Raimo Tuominen on arvioinut aikaa ja vaivaa säästämättä lehteen lähetettyjä käsikirjoituksia. Hänen ehdotuksensa ovat auttaneet sekä kirjoittajia että toimitusta. Useat kirjoittajat ovat kiittäneet anonyymiä asiantuntijaa hänen kannustavasta kritiikistään. Toimitus kiittää Raimo Tuomista ja hänen kauttaan kaikkia lehden artikkeleita arvioineita asiantuntijoita heidän arvokkaasta työstään. Ilman heidän apuaan Aikakauskirjan toimittaminen ei olisi ollut mahdollista. Luettelo vuoden 2003 aikana asiantuntijoina toimineista henkilöistä on tämän numeron sivuilla 2532 2533. 2450