Munuaissiirtopotilaan seuranta

Ilkka Helanterä, Heikki Saha ja Petri Koskinen KATSAUS Munuaissiirtopotilaan seuranta Munuaissiirtojen ennuste on parantunut merkittävästi viimeisten vuosikymmenten aikana, mutta siitä huolimatta siirteiden toiminnan pitkäaikainen säilyttäminen on edelleen suuri haaste. Tulosten parantumisen myötä yhä tärkeämmäksi nousevat myös vuosikymmenten mittaisen hyljinnänestolääkityksen ja pitkäaikaisen munuaistaudin haittojen ehkäisy ja hoitaminen. Keskeisimpiä ongelmia ovat infektiot, syövät, luusto-ongelmat sekä erityisesti sydän- ja verisuonisairaudet. Munuaissiirtopotilaat kuuluvat erikoissairaanhoidon seurantaan. Seuranta on tiivistä siirtoleikkauksen jälkeen, mutta vakaassa tilanteessa käyntejä voidaan harventaa vuosien kuluessa. Siirteen seurannan lisäksi keskeistä on elinkomplikaatioiden estäminen sekä sydän- ja verisuonisairauksien varhainen toteaminen ja hoito. Munuaissiirto on potilaan ennustetta ja elämänlaatua merkittävästi parantavaa kustannustehokasta munuaisten vajaatoiminnan hoitoa (Wolfe ym. 1999, Cameron ym. 2000, Salonen ym. 2003). Suomessa on tehty yli 5 000 munuaissiirtoa ja tulokset ovat maailman huippuluokkaa. Vuoden kuluttua siirron jälkeen toimivista munuaisista puolet toimii yli 20 vuotta (Salmela ja Kyllönen 2004). Tärkein syy siirteen ennusteen paranemiselle näyttäisi olevan alkuvaiheen parantunut hoito (Meier- Kriesche ym. 2004). Munuaissiirteiden toiminta hiipuu yleensä hitaasti vasta vuosien ja vuosikymmenten kuluessa, tavallisimmin ns. kroonisen siirrenefropatian (chronic allograft nephropathy) eli kroonisen hyljinnän vuoksi. Histologisesti siirteessä voidaan tällöin todeta tulehdusreaktiona ilmenevän akuutin soluvälitteisen hyljinnän lisäksi aktiivista akuuttia tai kroonista vasta-ainevälitteistä hyljintää. Useimmiten loppuvaiheen muutoksina esiintyy kuitenkin tubulusten atrofiaa, interstitiaalitilan sidekudoslisää, ateroskleroosimuutoksia ja glomeruloskleroosia ilman selvää syytä (Solez ym. 2007). Ennusteen parannuttua tärkein syy siirteiden menetykseen on nykyään potilaan ennenaikainen kuolema munuaissiirteen vielä toimies sa. Tärkeimpänä kuolinsyynä ovat sydän- ja verisuonisairaudet, joille altistavat liitännäissairauksien lisäksi hyljinnänestolääkitys ja pitkäaikainen munuaistauti. Vuonna 2007 suoritetun kyselyn mukaan 80 %:lla yliopisto- ja keskussairaaloiden poliklinikoista oli strukturoitu seurantaohjelma munuaissiirtopotilaille. Seurantaohjelmasta on hyötyä varsinkin yksiköissä, joissa seurattavien potilaiden määrä on suuri (esim. HYKS:n nefrologian klinikassa noin 600 potilasta) ja vastaanottoa pitävän lääkärin kokemus elinsiirtopotilaiden hoidosta vaihtelee. Munuaissiirtopotilaiden seurannasta julkaistuja kansainvälisiä suosituksia ovat European Best Practice Guidelines (EBPG Expert Group on Renal Transplantation 2002), NKF-KDOQI guidelines Yhdysvalloissa (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, www.kidney.org/ professionals/kdoqi/), ja tuoreimpana KDIGOclinical practice guidelines (Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Trans plant Work Group 2009). Suomessa ei ole virallista suositusta, mutta käytäntöjä on pyritty yhdenmukaistamaan Suomen Nefrologiyhdistyksen ja munuaissiirtokirurgien järjestämissä koulutustilaisuuksissa. Lisäksi Suomen Nefrologiyhdistys on asettanut mu- 2601 Artikkeliin liittyy Internet-oheisaineistoa

KATSAUS Taulukko 1. Munuaissiirtopotilaiden seurantaohjelma HYKS:n nefrologian klinikassa. Aika siirrosta (kk) nuaissiirtojaoston, jonka tehtävänä on laatia suositus valtakunnalliseksi munuaissiirtopotilaan seurantaohjelmaksi. Tässä katsauksessa käydään läpi seurantaa yliopistosairaalan näkökulmasta, mutta esitettäviä periaatteita voidaan soveltaa myös muissa yksiköissä. Seurantaohjelma Välitutkimukset ja hoitokirje Vastaanottokäynnit 3 6 2 viikkoa 4 viikkoa 6 14 4 viikkoa 8 viikkoa 14 20 6 viikkoa 12 viikkoa 20 48 2 kuukautta 4 kuukautta 48 3 kuukautta 6 kuukautta HYKS:n nefrologian klinikassa laadittiin v. 2008 ohjeet munuaissiirtopotilaiden seurantaväleistä sekä seurannassa tehtävistä laboratorio- ja kuvantamistutkimuksista (TAULU- KOT 1 ja 2). Ne eivät sellaisenaan sovellu jokaisen yksikön ohjelmaksi, koska niihin kuuluu rutiiniseurannan lisäksi uusien menetelmien käyttöönotto sekä tutkimus- ja kehittämistoiminta. Kriteerit koskevat stabiilissa ja ongelmattomassa tilanteessa olevia siirtopotilaita. Heti siirtoleikkauksen jälkeen potilaat ovat transplantaatiokirurgien seurannassa kolmesta viikosta kolmeen kuukauteen, erityisissä tapauksissa pidempäänkin. Sen jälkeen seuranta siirtyy nefrologien vastuulle. Alussa seuranta on tiheää, mutta ongelmattomissa tilanteissa sitä harvennetaan vuosien kuluessa. TAULUKOS- SA 3 on kuvattu vuosittaisella käynnillä tehtävän kliinisen tutkimuksen vähimmäisvaatimukset. Siirteen toiminta Siirteen toiminnan arvioinnissa tärkeimpiä seurattavia mittareita ovat plasman kreatiniini ja virtsan sedimentti. Laskennallinen glomerulussuodos (egfr) on määritettävä esimerkiksi Cockcroft Gaultin tai MDRD:n kaavalla (jälkimmäinen suositeltavin, kun GFR on alle 60 ml/min) (Cockcroft ja Gault 1976, Levey ym. 2003) vähintään kerran vuodessa hiljalleen heikkenevän munuaistoiminnan tunnistamiseksi. Toiminnan muutos on kuitenkin usein varsin myöhäinen siirteen häiriön ilmentymä, minkä vuoksi siirteistä tehdään Taulukko 2. Munuaissiirtopotilaan seurantaohjelman mukaiset tutkimukset kunakin ajankohtana. Seurantatutkimukset Tutkimukset Välitutkimukset Krea, Cya (tai takro) Tavallinen vastaanottokäynti TVK, CRP, ALAT, krea, K, Ca, CyA (tai takro), virtsan kemiallinen seula 3 kk Kuten tavallinen vastaanottokäynti + AFOS, lipidit, Mg, Pi, PTH, uraatti, Gluk-R1 tai HbA 1c (diabeetikot), egfr, CMV-Nh, (MyPa), virtsan bakteeriviljely ja solut, (CD4Sup), EKG, (luustontiheysmittaus) 6 kk kuten 3 kk + BKV-Nh, U-PoVNh, Leuk-Ab, siirteen kaikukuvaus, biopsia (+AP-TT, TT), Gluk-R1 harkinnan mukaan 12 kk Kuten 3 kk + BKV-Nh, biopsia harkinnan mukaan Vuosiseuranta yli 12 kk siirrosta Muut Kuten tavallinen vastaanottokäynti + AFOS, Na, lipidit, Pi, PTH, HbA 1c, egfr, virtsan bakteeriviljely ja solut, EKG, omien munuaisten ja siirteen kaikukuvaus joka toinen vuosi (ks. teksti), harkinnan mukaan thorax kuva (jos tupakointi tai syöpä anamneesissa) Jos diabetes tai sepelvaltimotauti tai runsaasti riskitekijöitä (sukurasitus, hyperlipidemia, tupakka), harkitaan rasitus-ekg:tä 2602 Merkkien selitykset: TVK = täydellinen verenkuva, CyA = syklosporiinipitoisuus, krea = kreatiniinipitoisuus, takro = takrolimuusipitoisuus, ja MyPa = mykofenolaattipitoisuus, Gluk-R1 = glukoosirasituskoe, egfr = laskennallinen glomerulussuodos, CMV-Nh = sytomegaloviruksen ja BKV-Nh = polyoomavirus BK:n nukleiini hapon kvantitatiivinen osoitus verestä, U-PoVNh = polyoomavirus virtsasta, Leuk-Ab = HLA- vasta-aineet, CD4Sup = immunosuppression tason farmakodynaaminen arvio, Leuk-Ab = valkosoluvasta-aineet, PTH = parathormoni I. Helanterä ym.

Taulukko 3. Vuosiseurannan yhteydessä tehtävä klii ninen tutkimus. Yleistila, paino, pituus, painoindeksi, vyötärön ympärysmitta Iho Suu, nielu, hampaat, ikenet, huulet Kaulan palpaatio (kilpirauhanen, imusolmukkeet) Sydämen ja keuhkojen kuuntelu, syketaajuus, verenpaine Vatsan palpaatio, siirteen palpaatio ja auskultaatio Ääreissykkeiden tunnustelu, jalkojen iho, turvotukset Diabeetikolla neuropatian tutkiminen (jänneheijasteet, monofilamenttikoe, värinätunto) HYKS:ssä stabiilissa tilanteessa ns. protokollabiopsia 6 tai 12 kuukauden kuluttua (TAULUK- KO 2) (Helanterä ym. 2007). Esimerkiksi krooninen hyljintä, subkliininen akuutti hyljintä, syklosporiinin tai takrolimuusin toksiset munuaisvaikutukset ja siirteen polyoomavirusinfektio voidaan tunnistaa biopsiasta ennen muutosta munuaistoiminnassa. Nykytekniikalla on mahdollista seurata siirteen saaneen potilaan verestä luovuttajan HLA-molekyylejä kohtaan mahdollisesti kehittyneitä vasta-aineita (donor-specific antibodies, DSA). Etenkin ensimmäisen vuoden kuluessa siirrosta todetut HLA-vasta-aineet liittyvät siirteen vasta-ainevälitteiseen hyljintäreaktioon ja siirteen heikentyneeseen ennusteeseen, ja niiden säännöllistä seurantaa on suositeltu (TAULUKKO 2) (Everly ja Terasaki 2009). Siirteen akuutin vajaatoiminnan syy on aina selvitettävä nopeasti. Perustutkimuksiin kuuluu siirteen dopplerkaikukuvaus ja lähes aina kiireellinen munuaisbiopsia. Akuutin vajaatoiminnan syynä voi olla lääkeainetoksisuus, virusinfektio (sytomegalovirus, polyoomavirus BK), virtsanjohtimen tukos, munuaisvaltimon ahtauma, perustaudin uusiminen (glomerulonefriitit, etenkin fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi eli FSGS) tai siirron jälkeen uutena sairautena ilmenevä glomerulonefriitti. Päivystyksellinen biopsia on tärkeä erityisesti nopeaa hoitoa vaativan akuutin hyljinnän toteamiseksi. Toimintaohjeita munuaissiirtopotilaiden akuuteissa ongelmissa löytyy myös mm. Akuuttihoito-oppaasta (Kustannus Oy Duodecim), ja toisaalta kannattaa konsultoida herkästi yliopistosairaaloiden nefrologeja tai munuaissiirtokirurgeja. Immunosuppressio Hyljinnänesto- eli immunosuppressiolääkitys aloitetaan elinsiirtoleikkauksen yhteydessä, ja sitä jatketaan pysyvänä siirteen koko toiminnan ajan. Se toteutetaan aluksi tavallisesti kolmoislääkityksenä, johon kuuluvat kalsineuriinin estäjä syklosporiini tai takrolimuusi, mykofenolaatti sekä glukokortikoidi (TAULUK- KO 4). Raskautta suunnittelevilla, raskauden aikana vasta-aiheinen mykofenolaatti korvataan atsatiopriinilla. Uudempia hyljinnän estolääkkeitä ovat mtor:n (mammalian target of rapamycin) signaloinnin estäjät sirolimuusi ja everolimuusi, joista vain sirolimuusi on toistaiseksi erityiskorvattava. Immunosuppression tason arviointi on tärkeää munuaissiirtopotilaan seurannassa. Sen tulee olla voimakkainta heti siirron jälkeen akuutin hyljinnän ehkäisemiseksi, ja lääkitystä kevennetään kahden ensimmäisen vuoden aikana haittavaikutusten vähentämiseksi. Kalsineuriinin estäjien farmako kinetiikka on varsin yksilöllistä, minkä vuoksi säännölliset jäännöspitoisuusmittaukset ovat välttämättömiä oikean annoksen löytämiseksi. Myös mykofenolaatin farmakokinetiikassa on yksilöllistä vaihtelua (van Gelder ja Shaw 2005), minkä vuoksi plasman mykofenolihapon jäännöspitoisuuden määrittämistä on suositeltu. Suomessa tämä ei kuitenkaan ole yleisesti käytössä. Lukuisten haittavaikutustensa vuoksi glukokortikoideista on hyvä pyrkiä eroon 6 18 kuukauden kuluessa siirrosta, mikä useimmiten onnistuukin (Pascual ym. 2004). TAULUKOSSA 4 on esitetty syklosporiinin ja takrolimuusin käyttöaiheet ja tavoitepitoisuudet sekä muiden hyljinnänestolääkkeiden suositellut annokset eri ajankohtina siirron jälkeen. Merkittävä ongelma on, että Suomessa eri yksiköissä käytetään eri määritysmenetelmiä. HYKS:ssä käytetään nykyään immunokemilumino metrista CMIA-mene- 2603 Munuaissiirtopotilaan seuranta

KATSAUS Taulukko 4. Munuaissiirtopotilaan immunosuppressiolääkitys eri ajankohtina siirron jälkeen. Syklosporiinipohjaisella immunosuppressiolla hoidetaan ensimmäiseen siirtoon tulevat immunisoitumattomat potilaat ja takrolimuusipohjaisella uusintasiirtoon tulevat sekä ne, joilla on erityisiä vasta-aiheita glukokortikoideille. Sytomegaviruksen (CMV) kannalta riskiryhmään kuuluville harkitaan mykofenolaattiannoksen pienentämistä ennen CMV-profylaksin lopettamista. Ohjeet ovat laatineet v. 2010 Kaija Salmela, Lauri Kyllönen ja Petri Koskinen. CyA = syklosporiinin ja Takro = takrolimuusin jäännöspitoisuus, MMF = mykofenolaatti, MP = metyyliprednisoloni Syklosporiinipohjainen immunosuppressio 1 kk 2 kk 3 kk 6 kk 9 kk 12 kk 2 v CyA (µg/l) 150 190 140 180 130 160 120 150 100 120 90 120 80 110 MMF 1 g x 2 1 g x 2 1 g x 2 1 g x 2 1 g x 2 1 g x 2 0,5 1 g x 2 MP (mg) 12 12 10 8 4 4 j.t.p. 0 Takrolimuusipohjainen immunosuppressio 1 kk 2 kk 3 kk 6 kk 9 kk 12 kk 2 v Takro 7 10 6 9 5 8 5 7 5 7 4 7 4 6 (µg/l) MMF 0,5 g x 2 0,5 g x 2 0,5 g x 2 0,5 g x 2 0,5 g x 2 0,5 g x 2 0,5 0,25 g x 2 MP (mg) 8 4 4 4 j.t.p. 0 2604 telmää (B-CyA, 3606, Abbott Diagnostics) aikaisemman RIA-määrityksen sijaan. TAULU- KOSSA 4 on esitetty uuden menetelmän mukaiset suositusarvot. Lisäksi OYS:ssa, Porissa, Jyväskylässä ja Rovaniemellä on käytössä eri valmistajan vastaava menetelmä (Siemens Medical Solutions Diagnostics), joka antaa noin 5 % pienempiä pitoisuuksia. Kalsineuriinin estäjien haittavaikutuksista tärkeimpiä ovat munuaistoksisuus, verenpainetta kohottava ja veren lipidejä lisäävä vaikutus sekä haitallinen vaikutus sokeriaineen vaihduntaan. Lisäksi niillä on runsaasti interaktioita muiden lääkkeiden kanssa. Immunosuppressiolääkkeiden keskeisimmät haittavaikutukset on esitetty TAULUKOSSA 5. Lääkeainepitoisuusmittauksien lisäksi immunosuppression tasoa voidaan arvioida kliinisesti esimerkiksi infektioalttiuden perusteella (lähinnä virusinfektiot), mutta käyttöön on myös tullut farmakodynaaminen testi, CD4Sup-testi (Immuknow, Cylex Inc.), jossa mitataan CD4+-T-lymfosyyttien kykyä erittää ATP:tä stimulaation jälkeen. Testituloksen on alustavissa tutkimuksissa osoitettu korreloivan sekä infektioiden että akuutin hyljinnän esiintyvyyteen (Kowalski ym. 2006), mutta sen hyödyllisyydestä infektioiden tai hyljinnän ennustamisessa ei vielä ole riittävästi tietoa. Siirron jälkeiset ongelmat Infektiot. Hyljinnänestolääkitys lisää infektioalttiutta vaikuttamalla heikentävästi pääasiassa soluvälitteiseen immuunipuolustukseen, mikä lisää erityisesti virusinfektioiden ilmaantuvuutta. Tärkeimpiä ovat elimistössä latenttina piilevät herpesryhmän virukset (HSV-1, HSV-2, varicella-zoster virus, sytomegalovirus (CMV), Epstein Barrin virus (EBV)). Pneumo cystis jirovecita vastaan suositellaan käytettäväksi ensimmäisen kuuden kuukauden ajan sulfametoksatsoli-trimetopriimiprofylaksia (800/160 mg päivittäin). Vaihtoehtona ovat pentamidiini-inhalaatiot (sulfalle allergiset). Opportunististen infektioiden esiintyvyys on suurimmillaan kuuden ensimmäisen kuukauden aikana siirrosta (Fishman ja Rubin 1998). Tämän ajanjakson jälkeen tavallisimpia infektioita ovat tavanomaisten patogeenien aiheuttamat bakteeri- ja virusinfektiot (keuhkokuume, virtsatieinfektiot, ylähengitysteiden virusinfektiot). Merkittävin sairastuvuutta ja kustannuksia elinsiirtopotilailla aiheuttava mikrobi on CMV, joka näyttää lisäksi heikentävän munuaissiirteen toimintaa ja ennustetta (Helanterä ym. 2006). Oireetonta infektiota havaitaan yli puolella potilaista ja oireista noin I. Helanterä ym.

10 20 %:lla (Sagedal ym. 2000, Helanterä ym. 2006). Suurin infektioriski on CMV-seronegatiivisilla potilailla, jotka saavat siirteen CMVseropositiiviselta luovuttajalta. Näille potilaille suositellaan valgansikloviiriprofylaksia kuuden kuukauden ajaksi siirrosta. Profylaksin päättymisen jälkeen kuitenkin jopa lähes puolet potilasta saa primaarin CMV-infektion (Helanterä ym. 2009a), minkä vuoksi virusta tulee tutkia verestä ainakin 12 kuukauteen asti ja aloittaa tarvittaessa hoito. Muilta näytteet otetaan TAULUKON 2 mukaisesti. Suositeltavin menetelmä CMV:n toteamiseksi verestä on nukleiinihapon osoitus. CMV-infektiot hoidetaan joko suonensisäisellä gansikloviirilla tai lievemmissä tapauksissa oraalisella valgansikloviirilla (Åsberg ym. 2007). Oireettomille pienen riskin potilaille myös seuranta ja immunosuppression kevennys on mahdollinen vaihtoehto. Ihmisen polyoomavirukset BK ja JC säilyvät latentteina virtsateiden epiteelisoluissa, ja viruksen oireetonta erittymistä virtsaan havaitaan terveilläkin ihmisillä ja jopa 30 50 %:lla munuaissiirtopotilaista (Hirsch ja Steiger 2003). BK-viruksen aiheuttamaa polyoomavirusnefropatiaa esiintyy kirjallisuuden mukaan 1 9 %:lla munuaissiirtopotilaista, ja se johtaa siirteen menetykseen jopa 50 %:ssa tapauksista (Hirsch ja Steiger 2003). Vaikka viruksen erittymistä on todettu HYKS:ssäkin lähes puolella potilaista, sen aiheuttamaa nefropatiaa on ilmennyt vain yksittäisillä potilailla (Helanterä ym. 2009b). BK-virusnefropatiaan ei ole tehokasta hoitoa, mutta immunosuppression keventämistä tulee kuitenkin yrittää. Seulontaa on suositeltu (TAULUKKO 2). Virtsatieinfektiot ovat tavallisia munuaissiirron jälkeen. Ensimmäisten kolmen kuukauden aikana tulee harkita oireisten infektioiden lisäksi pyuriaan liittyvän merkittävän bakteerikasvun hoitoa oireettomillakin, vaikka tämän vaikuttavuudesta ei ole tutkimusnäyttöä. Myöhemmin riittää vain oireisten infektioiden hoito. Antimikrobihoidon tulee olla riittävän pitkä, 1 2 viikkoa oireisessa infektiossa ja 2 4 viikkoa pyelonefriiteissä. Elinsiirtopotilaiden rokotesuositukset on esitetty Internet-oheISaineiston taulukossa. Taulukko 5. Immunosuppressiolääkkeiden merkittävimmät haittavaikutukset. CyA = syklosporiini, takro = takrolimuusi, MP = metyyliprednisoloni, mtor = sirolimuusi ja everolimuusi, MMF = mykofenolaatti, Atsa = atsatiopriini, * = interaktio syklosporiinin ja takrolimuusin kanssa. Vaikutus CyA Takro MP mtor Sydän- ja verisuonisairaudet. Munuaisten vajaatoiminta on sydän- ja verisuonisairauksien itsenäinen riskitekijä. Monilla munuaissiirtopotilailla on takanaan jopa vuosikymmenten kestoinen munuaistauti ja vaihtelevankestoinen joskus jopa vuosien dialyysihoito. Hyljinnänestolääkityksillä on lukuisia verenkiertoelimistön kannalta epäedullisia vaikutuksia (TAULUKKO 5). Lisäksi noin neljännes Suomen munuaissiirtopotilaista on diabeetikkoja (Salmela ja Kyllönen 2004). Niinpä sairastuvuus ja kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin onkin huomattavasti lisääntynyt siirron jälkeen ja nämä sairaudet ovat selvästi tärkein syy ennenaikaiseen kuolemaan (Shirali ja Bia 2008). Sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn ja hoitoon tulee kiinnittää erityistä huomiota siirtopotilailla ja korostaa painonhallintaa, liikuntaa, terveellisiä elintapoja sekä tupakoimattomuutta. Asetyylisalisyylihapon käyttöä suositellaan. Verenpainetavoite kaikilla potilailla on alle 130/80 mmhg. Sydän- ja verisuonisairauksien riskin lisäksi kohonnut verenpaine huonontaa siirteen ennustetta (Opelz ym. 2005). Ensisijaisia lääkkeitä verenpaineen hoidossa ovat angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE:n) estäjät sekä angiotensiini II reseptorin (ATII:n) salpaajat, joilla on luultavasti edullisia vaikutuksia siirteen kannalta muu- MMF/ Atsa Nefrotoksisuus ++ ++ (*) Hypertensio ++ + ++ Hyperlipidemia + + ++ +++ Neurotoksisuus + ++ + (?) Diabetes + + ++ Leukopenia + + Trombosytopenia +/ ++ +/+ Ripuli + + + +++/+ Osteoporoosi + + +++ Maksatoksisuus + + + +/+ Ienhyperplasia ++ 2605 Munuaissiirtopotilaan seuranta

KATSAUS 2606 YDINASIAT 88Munuaissiirron jälkeen seuranta jatkuu eliniän erikoissairaanhoidossa. 88Seuranta on alussa tiivistä, mutta vakaassa tilanteessa harvenee myöhemmin. 88Keskeistä on siirteen toiminnan seuranta ja hyljinnänestolääkityksen optimoiminen. 8 8 Pitkäaikaisongelmista tulee kiinnittää huomiota erityisesti sydän- ja verisuonisairauksien, luustoongelmien ja syöpien ehkäisyyn ja hoitoon. tenkin kuin verenpaineen osalta (Heinze ym. 2006). Myös kalsiuminsalpaajilla näyttäisi olevan edullinen vaikutus syklosporiinin verisuonia supistavia vaikutuksia kumoavina lääkeaineina (Shirali ja Bia 2008). Usein tarvitaan kuitenkin monen lääkkeen yhdistelmää. Toisin kuin dialyysipotilailla munuaissiirtopotilailla on osoitettu statiinien vähentävän sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä (Holdaas ym. 2005). Lipidien osalta LDL-tavoite on alle 2,5 mmol/l ja triglyseriditavoite alle 2 mmol/l. Statiinien käytössä on huomioitava interaktiot syklosporiinin ja takrolimuusin kanssa, minkä vuoksi turvallisesti käytetyt annokset saattavat olla normaalia pienempiä. Kaikki statiinit soveltuvat käytettäväksi, mutta teoriassa interaktioiden suhteen turvallisia ovat fluvastatiini ja pravastatiini (Shirali ja Bia 2008). Myös etsetimibin käyttö lienee turvallista normaalia pienemmillä annoksilla (Buchanan ym. 2006). Diabeetikoilla HbA 1c -tavoite on alle 7,0 %. Noin 10 15 %:lle potilaista ilmaantuu siirron jälkeen uusi diabetes (Moore ym. 2006). Etenkin glukokortikoidit aiheuttavat hyperglykemiaa ja painon nousua, mutta myös kalsineuriinin estäjät lisäävät siirronjälkeisen diabeteksen syntyä (Wilkinson ym. 2005). Siirronjälkeinen diabetes muistuttaa taudinkuvaltaan ja hoidoltaan tyypin 2 diabetesta insuliiniresistensseineen. Immunosuppression kevennys yleensä helpottaa hyvän glukoositasapainon saavuttamista. Sokeriaineenvaihdunnan häiriöi tä on suositeltu tutkittavaksi potilailta ennen siirtoa ja siirron jälkeen viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen TAULUKON 2 mukaisesti. Syövät. Krooninen immunosuppressio altistaa syövälle, ja elinsiirtopotilailla on 3 5-kertainen riski saada jokin pahanlaatuinen kasvain. Kymmenen vuoden jälkeen syöpien esiintyvyyden on arvioitu olevan noin 10 20 % (Kyllönen ym. 2000, Buell ym. 2005). Tavallisimpia kasvaimia elinsiirtopotilailla ovat ihosyövät; okasolusyövän riski on arvioitu 60 250-kertaiseksi ja tyvisolusyövän riski noin kymmenkertaiseksi suhteessa vertailuväestöön. Myös melanooman riski on selvästi lisääntynyt (Buell ym. 2005). Niinpä munuaissiirtopotilaan vuosiseurantaan kuuluu tärkeänä osana koko kehon ihon tutkiminen. Potilaita täytyy myös ohjeistaa tarkkailemaan itse ihoaan, välttämään tarpeetonta aurinkoaltistusta ja käyttämään auringonsuojavoiteita. Munuaissiirtopotilaan vakava komplikaatio on siirronjälkeinen lymfoproliferatiivinen häiriö (post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD). Sen kirjo vaihtelee mononukleoosista tai imusolmukehyperplasiasta pahanlaatuiseen lymfoomaan. Kuolleisuus on jopa 30 60 %. EBV-infektiolla on keskeinen osuus PTLD:n synnyssä. Hoitona on immunosuppression kevennys tai lopetus sekä lääkehoito (Buell ym. 2005). Immunosuppresio näyttää lisäävän huomattavasti useiden muidenkin syöpien riskiä mutta esimerkiksi rinta- ja paksusuolisyövän riskin vain 1,2 1,9-kertaiseksi (Kyllönen ym. 2000, Buell ym. 2005). Immunosuppression lisäksi taustalla oleva munuaisten pitkäaikainen vajaatoiminta ja munuaisiin vähitellen kehittyneet kystat altistavat omien munuaisten karsinoomalle (Schwarz ym. 2007a). Dialyysipotilailla munuaissyövän esiintyvyydeksi on arvioitu noin 4 % (Denton ym. 2002). Niinpä omien munuaisten kaikukuvausta suositellaan tehtäväksi vuosittain, jos on tiedossa aiempi munuaissyöpä tai hankinnaisia kystia munuaisissa. Muille riittää kaikututkimus joka toinen vuosi. I. Helanterä ym.

Luusto-ongelmat. Lähes kaikilla munuaisensiirtoon tulevilla on krooniseen munuaistautiin liittyvä luu- ja mineraaliaineenvaihdunnan häiriö (chronic kidney disease mineral and bone disorder, CKD-MBD). Munuaisperäisen luustotaudin ilmenemismuoto vaihtelee nopean aineenvaihdunnan ( high turnover, hyperparatyreoosi) ja ns. adynaamisen luutaudin välillä. Molempiin liittyy sekä luustoon että verisuoniin kohdistuvia ongelmia jo dialyysin aikana. Munuaissiirron jälkeen luuntiheys pienenee nopeasti erityisesti ensimmäisten 3 6 kuukauden aikana (Mitterbauer ja Oberbauer 2008). Suurimpana syynä tähän on suuriannoksinen glukokortikoidilääkitys, mutta myös syklosporiinilla ja takrolimuusilla saattaa olla luuston aineenvaihdunnan kannalta epäedullisia vaikutuksia. Glukokortikoidiannoksen pienentämisen tai lopettamisen jälkeen luuntiheyden pieneminen hidastuu tai pysähtyy vuosien kuluessa siirron jälkeen. Jos on todettu vaikea osteoporoosi ennen siirtoa, voidaan potilaalle räätälöidä lääkitys jopa kokonaan ilman glukokortikoidia. Kalsiumkarbonaatti-D-vitamiinivalmistetta voidaan suositella kaikille, ellei todeta hyperkalsemiaa. Jos todetaan pieni luuntiheys, voidaan tilanteen mukaan harkita aktiivista D-vitamiinia tai bisfosfonaatteja, joista on tutkimusnäyttöä luuntiheyden pienenemisen estossa ensimmäisen vuoden aikana mutta ei murtumien ehkäisyssä munuaissiirron jälkeen (Palmer ym. 2005). Bisfosfonaattihoitoa aloitettaessa adynaaminen luustotauti tulisi tarvittaessa sulkea pois luubiopsialla. Terveeseen väestöön verrattuna munuaissiirtopotilailla on 5 34-kertainen luunmurtumariski iän ja sukupuolen mukaan vaihdellen (Ramsey-Goldman ym. 1999). Luuntiheysmittauksen arvo on munuaisten vajaatoimintaa potevilla ja siirtopotilailla pienempi kuin normaaliväestöllä, ja mitattu luuntiheys korreloi huonosti murtumataajuuteen (Mitterbauer ja Oberbauer 2008). Tämän vuoksi sen rutiinimaista käyttöä seurannassa ei suositella (Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group 2009). Siirtoa edeltävään sekundaariseen hyperparatyreoosiin liittyen potilaalle saattaa kehittyä merkittävä hyperkalsemia siirron jälkeen. Lievää tai kohtalaista hyperparatyreoosia voidaan jäädä seuraamaan, koska tilanne usein rauhoittuu itsestään 1 2 vuoden kuluessa. Hyperkalsemia saattaa vaikuttaa siirteen toimintaan, mutta toisaalta paratyreoi dektomian jälkeen siirteen toiminta saattaa selvästi heikentyä pitkäaikaisestikin (Schwarz ym. 2007b). Hyperparatyreoosiin liittyvää hyperkalsemiaa voidaan hoitaa siirron jälkeenkin sinakalseetilla. Jos hyperparatyreoosi ei rauhoitu 1 2 vuoden kuluessa munuaissiirrosta, tulee myös paratyreoidektomia harkittavaksi. Luubiopsia tulisi tehdä ennen lisäkilpirauhas leik kausta (Mitterbauer ja Oberbauer 2008). Lopuksi Vaikka munuaissiirtojen tulokset ovat jatkuvasti parantuneet, krooninen hyljintä heikentää siirteiden toimintaa vuosien kuluessa, eikä siihen ole edelleenkään tehokasta hoitoa. Merkittävä osa munuaissiirtopotilaista kärsiikin vähintään lievästä tai kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta. Sen komplikaatioiden hoidon tulee olla vähintään yhtä tehokasta kuin ennen siirtoa. Munuaistoiminnan lisäksi tärkeitä seurannassa huomioitavia seikkoja ovat sydän- ja verisuonisairauksien, syöpien ja infektioiden huomattavasti lisääntynyt riski sekä luustosta ja kalsium-, fosfori- ja D-vitamiiniaineenvaihdunnasta huolehtiminen. ILKKA HELANTERÄ, LT, erikoistuva lääkäri PETRI KOSKINEN, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n nefrologian klinikka PL 263, 00029 HUS HEIKKI SAHA, dosentti, osastonylilääkäri TAYS, PL 2000, 33521 Tampere Suomen nefrologiyhdistyksen MUNUAISsiirtojaos (Heikki Saha, Petri Koskinen, Kaija Salmela, Risto Ikäheimo, Hannu Jalanko ja Risto Tertti) 2607 Munuaissiirtopotilaan seuranta

KATSAUS KIRJALLISUUTTA Buchanan C, Smith L, Corbett J, Nelson E, Shihab F. A retrospective analysis of ezetimibe treatment in renal transplant recipients. Am J Transplant 2006;6:770 4. Buell JF, Gross TG Woodle ES. Malignancy after transplantation. Transplantation 2005;80: S254 64. Cameron JI, Whiteside C, Katz J, Devins GM. Differences in quality of life across renal replacement therapies: a meta-analytic comparison. Am J Kidney Dis 2000;35:629 37. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31 41. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, ym. Prevalence of renal cell carcinoma in patients with ESRD pre-transplantation: a pathologic analysis. Kidney Int 2002; 61:2201 9. EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 4:1 67. Everly MJ, Terasaki PI. Monitoring and treating posttransplant human leucocyte antigen antibodies. Hum Immunol 2009: 70;655 9. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organtransplant recipients. N Engl J Med 1998;338: 1741 51. van Gelder T, Shaw LM. The rationale for and limitations of therapeutic drug monitoring for mycophenolate mofetil in transplantation. Transplantation 2005; 80:S244 53. Heinze G, Mitterbauer C, Regele H, ym. Angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II type 1 receptor antagonist therapy is associated with prolonged patient and graft survival after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2006; 17:889 99. Helanterä I, Koskinen P, Finne P, ym. Persistent cytomegalovirus infection in kidney allografts is associated with inferior graft function and survival. Transpl Int 2006;19:893 900. Helanterä I, Ortiz F, Helin H, Räisänen- Sokolowski A, Honkanen E, Koskinen P. Timing and value of protocol biopsies in well-matched kidney transplant recipients a clinical and histopathologic analysis. Transpl Int 2007;20:982 90. Helanterä I, Lautenschlager I, Koskinen P. Prospective follow-up of primary CMV infections after 6 months of valganciclovir prophylaxis in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2009(a);24:316 20. Helanterä I, Ortiz F, Auvinen E, ym. Polyomavirus BK and JC infections in well matched Finnish kidney transplant recipients. Transpl Int 2009(b);22:688 93. Hirsch HH, Steiger J. Polyomavirus BK. Lancet Infect Dis 2003;3:611 23. Holdaas H, Fellstrom B, Cole E, ym. Longterm cardiac outcomes in renal transplant recipients receiving fluvastatin: the ALERT extension study. Am J Transplant 2005; 5:2929 36. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9 Suppl 3:S1 157. Kowalski RJ, Post DR, Mannon RB, ym. Assessing relative risks of infection and rejection: a meta-analysis using an immune function assay. Transplantation 2006; 82:663 8. Kyllönen L, Salmela K, Pukkala E. Cancer incidence in a kidney-transplanted population. Transpl Int 2000;13 Suppl 1:S394 8. Levey AS, Coresh J, Balk E, ym. National Kidney Foundation. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003; 139:137 47. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Kaplan B. Long-term renal allograft survival: have we made significant progress or is it time to rethink our analytic and therapeutic strategies? Am J Transplant 2004;4:1289 95. Mitterbauer C, Oberbauer R. Bone disease after kidney transplantation. Transpl Int 2008;21: 615 24. Moore R, Ravindran V, Baboolal K. The burden of new-onset diabetes mellitus after transplantation. Clin Transplant 2006; 20:755 61. Opelz G, Dohler B, Collaborative Transplant Study. Improved long-term outcomes after renal transplantation associated with blood pressure control. Am J Transplant 2005;5:2725 31. Palmer SC, Strippoli GF, McGregor DO. Interventions for preventing bone disease in kidney transplant recipients: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2005;45:638 49. Pascual J, Quereda C, Zamora J, Hernandez D, Spanish Group for Evidence-Based Medicine in Renal Transplantation. Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy with a calcineurin inhibitor and mycophenolate mofetil: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Transplantation 2004;78:1548 56. Ramsey-Goldman R, Dunn JE, Dunlop DD, ym. Increased risk of fracture in patients receiving solid organ transplants. J Bone Miner Res 1999;14:456 63. Sagedal S, Nordal KP, Hartmann A, ym. A prospective study of the natural course of cytomegalovirus infection and disease in renal allograft recipients. Transplantation 2000;70: 1166 74. Salmela KT, Kyllönen LE. Two decades of experience with cyclosporine in renal transplantation in Helsinki. Transplant Proc 2004;36:94S 8S. Salonen T, Reina T, Oksa H, Sintonen H, Pasternack A. Cost analysis of renal replacement therapies in Finland. Am J Kidney Dis 2003;42: 1228 38. Schwarz A, Vatandaslar S, Merkel S, Haller H. Renal cell carcinoma in transplant recipients with acquired cystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007(a);2: 750 6. Schwarz A, Rustien G, Merkel S, Radermacher, J Haller H. Decreased renal transplant function after parathyroidectomy. Nephrol Dial Transplant 2007(b);22:584 91. Shirali AC, Bia MJ. Management of cardiovascular disease in renal transplant recipients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:491 504. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, ym. Banff 05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy ( CAN ). Am J Transplant 2007;7:518 26. Wilkinson A, Davidson J, Dotta F, ym. Guidelines for the treatment and management of new-onset diabetes after transplantation. Clin Transplant 2005;19:291 8. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, ym. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999; 341:1725 30. Åsberg A, Humar A, Rollag H, ym. Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2007;7:2106 13. Summary 2608 The follow-up of kidney transplant patients Although the results of kidney transplantation have improved markedly, the long-term survival of renal allografts is still a major challenge. The long-term exposure of recipients to chronic renal failure and chronic immunosuppression increases the burden of infections, cardiovascular diseases, malignancies, and renal bone disease. The prevention and adequate treatment of these complications have become increasingly important. During the first months after kidney transplantation patients are followed carefully with short intervals; in stable patients the follow-up frequency is reduced later. Most important laboratory tests in the follow-up include parameters of graft function and pharmacokinetic monitoring of the immunosuppressive drugs. I. Helanterä ym.

OHEISAINEISTO Taulukko. Elinsiirtopotilaiden rokotteet. Perustuu HUS:n infektiosairauksien klinikan suosituksiin (laatineet Veli-Jukka Anttila ja Maarit Helen). Suositeltavat Milloin Pneumokokki (Pneumovax) Meningokokki (Mencewax ACWY) Haemophilus influenzae tyyppi B (Hiberix) Kurkkumätä ja jäykkäkouristus (dt) Influenssa Hepatiitti A Varicella-zoster (Varilrix) Tapauskohtaisesti harkittavat Siirtolistalle asetettaessa ja kertaalleen 5 vuoden kuluttua vain alle 25 vuotiaille tai jos perna poistettu, siirtolistalle asetettaessa ja kertaalleen 5 vuoden kuluttua Siirtolistalle asetettaessa Jos edellisestä tehosteesta yli 5 vuotta, tehoste siirtolistalle asetettaessa, sen jälkeen 10 vuoden välein Vuosittain ennen epidemiakauden alkua Siirtolistalle asetettaessa, tehoste 6 kk:n kuluttua Jos ei ole sairastanut vesirokkoa ja vasta-ainemäärityksen tulokset negatiiviset, 6 8 viikkoa ennen siirtoa Jos potilas immunologisesti normaali ennen siirtoa, riittää yksi rokotuskerta, muutoin kaksi 3 kk:n välein Sidonnaisuudet Ilkka Helanterä: Luennointia (Roche) sekä ulkomaan kongressimatkoja ja koulutuksia eri yritysten rahoittamana (Amgen, Astellas, Novartis, Roche, Wyeth). Saanut tutkimusapurahoja lääkealan yritysten rahastoista (Leo Pharma, Wyeth). Heikki Saha: Asiantuntijana tai kutsuttuna luennoitsijana lääkealan yritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Abbott, Amgen, Genzyme, Roche, Swedish Orphan). Osallistunut kongressimatkoihin klinikkansa edustajana lääkealan yritysten kutsumana (Amgen, Genzyme, Novartis, Roche, Swedish Orphan). Saanut tutkimusapurahoja lääkealan yritysten rahastoista (Baxter). Petri Koskinen: Konsultointia (Roche) sekä ulkomaan kongressimatkoja ja koulutuksia eri yritysten rahoittamana (Amgen, Astellas, Novartis, Roche); Saanut tutkimusapurahoja lääkealan yritysten rahastoista (Novartis). Kolera Inaktivoitu lavantautirokote (Typherix) Rabies Inaktivoitu poliorokote (IPV, SALK) Puutiaisaivotulehdus Japanin aivotulehdus Hepatiitti B Elinsiirtopotilaille vasta-aiheiset (sisältävät eläviä heikennettyjä mikrobeja) BCG (Bacillus Calmette-Guérin) MPR (tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko tai näitä viruksia sisältävät rokotteet) Oraalinen poliorokote (ei myöskään elinsiirtopotilaiden perheenjäsenille) Isorokko Keltakuume Oraalinen lavantautirokote (Vivotif) 2609