Tehohoitopotilaan hyytymishäiriöt

Katsaus VILLE PETTILÄ Tehohoitopotilaan hyytymishäiriöt Aikuisen tehohoitopotilaan ennusteen kannalta merkittävimpiä hyytymishäiriöitä ovat lisääntynyt laskimotukostaipumus, maha-suolikanavan verenvuodon lisääntynyt riski ja hyytymisjärjestelmän yleistynyt aktivaatio. Immobilisaatio, sepsis, verisuonikatetrien ai heut tama endoteelivaurio ja erilaiset kajoavat toimenpiteet lisäävät laskimotukoksen todennäköisyyttä. Suuren laskimotromboosiriskin ja keuhkoembolisaatioon liittyvän kuolleisuuden vuoksi tromboosiprofylaksiaa pienimolekyylisellä hepariinilla voidaan suositella kaikille tehohoitopotilaille, joilla ei ole hoidon vasta-aiheita. Ulkusprofylaksian rutiinimainen käyttö kriittisesti sairailla potilailla ei sitä vastoin ole tutkimustiedon perusteella paikallaan. Hyytymisjärjestelmän aktivoitumisen (disseminated intravascular coagulation, DIC) diagnostiikkaa koskevat kansainväliset kriteerit on uudistettu hiljattain. Punasolujen, jääplasman tai trombosyyttien siirrot DIC:n hoitona eivät siirtorajojen osalta perustu kontrolloituihin tutkimuksiin, mutta sepsikseen liittyvässä DIC:ssä aktivoituneen proteiini C:n on osoitettu vähentävän kuolleisuutta. Duodecim 2004;120:1745 52 Sairaalakuoleman riski valikoimattomien tehohoitopotilaiden joukossa on vaihdellut eri aineistoissa välillä 9 19 %. Osa alkuvaiheen sairaalakuolemista selittyy vaikealla perussairaudella tai hallitsemattomalla verenkiertovajauksella, joka usein liittyy sepsikseen eli infektion aiheuttamaan elimistön tulehdusvasteeseen. Osalle tehohoitopotilaista kehittyy pitkittyvän hoidon aikana komplikaatioita, joista kuolemanriskin kannalta merkittävimpiä ovat laskimotukokset ja keuhkoembolisaatio sekä sairaalainfektiot. Pitkittyvässä tehohoidossa tärkein kuolemansyy on kuitenkin monielinhäiriö, johon liittyy 2 8-kertainen vakioimaton kuolemanriski. Sepsikseen ja traumaan liittyvällä hyytymisjärjestelmän aktivaatiolla katsotaan olevan merkittävä osuus monielinhäiriön synnyssä suolistobakteerien translokaation, sydämen molemminpuolisen vajaatoiminnan ja verenkierron epäedullisten jakaumamuutosten ohella. Tässä katsauksessa tarkastellaan aikuisen tehohoitopotilaan ennusteen kannalta merkittävimpiä hyytymishäiriöitä: lisääntynyttä laskimotukostaipumusta, maha-suolikanavan verenvuodon lisääntynyttä riskiä ja hyytymisjärjestelmän yleistynyttä aktivaatiota. Hyytymisjärjestelmän aktivoituminen (disseminated intravascular coagulation, DIC) on ajankohtainen häiriö erityisesti uusien kansainvälisten diagnostisten kriteerien vuoksi. Laskimotukos ja keuhkoembolisaatio Yleisyys. Poikkileikkaustutkimusten perusteella noin 10 %:lla sisätautien piiriin kuuluvista ja kirurgisista tehohoitopotilaista on jo tulovaiheessa syvä laskimotukos (Schonhofer ja Kohler 1998). Immobilisaatio, sepsis sekä verisuonikatetrin aiheuttama endoteelivaurio ja erilaiset kajoavat toimenpiteet lisäävät laskimotukoksen todennäköisyyttä. Ilman ehkäisevää hoitoa syvän laskimotukoksen riski on tehohoitopotilailla noin 30 % (Fraisse ym. 2000). Monivammatapauksissa tukosriski hoitamattomana voi olla 50 65 % ja selkäydinvammapotilailla jopa 50 80 % (Attia ym. 2001). Tehohoitopotilailla keuhkoembo- 1745

lisaation on arvioitu liittyvän alaraajan syvään laskimotromboosiin noin puolessa tapauksista ja fataalien tapausten osuudeksi niistä on ar vioitu noin 5 % (Williams ym. 2003). Ehkäisy. Satunnaistettuja tutkimuksia laskimotromboosin estosta valikoimattomilla tehohoitopotilailla on tehty niukalti. Takkunen ym. (1995) vertasivat ihonalaista pienimolekyylistä hepariinia enoksapariinia (40 mg x 1) ihonalaiseen daltepariiniin (5 000 IU x 1). Ensin mainittua hoitoa sai 34 potilasta ja jälkimmäistä 32. Viikon ajan päivittäin tehty alaraajojen kaikututkimus osoitti molemmissa ryhmissä yhden syvän laskimotukoksen. Molemmilla hoidoilla saavutettiin keskimääräiset anti-fx-tasot 0,3 0,4 IU/l, eikä merkittäviä vuotokomplikaatioita todettu. Fraisse ym. (2000) vertasivat satunnaistetusti nadropariinia lumelääkitykseen 233 potilaalla, jotka ventiloitiin mekaanisesti kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden vaikeutumisen vuoksi. Laskimotromboosin todettiin vähenevän merkitsevästi (tukoksia 15,5 % nadropariiniryhmässä ja 28,2 % lumeryhmässä). Samanan ym. (1999) lumekontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa 40 mg enoksapariinia ihon alle kerran päivässä annettuna vähensi merkitsevästi laskimotukosten ilmaantuvuutta mutta 20 mg: n annos ei (5,5 % ja 14,9 %, suhteellinen riski 0,37, 97,6 %:n luottamusväli 0,22 0,63). Tehohoidon tarve ei ollut tässä tutkimuksessa mukaanottokriteeri. Koska immobilisaatio ja infektioriski ovat tehohoitopotilailla vielä merkittävämpiä riskitekijöitä kuin tavallisilla sairaalaosastopotilailla, voidaan päätellä, että syvän laskimotukoksen riski on tehohoitopotilaalla näiden hepariiniprofylaksien aikanakin noin 3 15 %. Verenkiertovajauksen vuoksi vasopressoritukea saavien tehohoitopotilaiden ryhmässä pienimolekyylisten hepariinien vakioannokset ilman plasman anti-fx-aktiivisuuden mittausta eivät ole riittäviä, koska ainakin ihon alle annettavan enoksapariinin hyötyosuuden on todettu jäävän riittämättömäksi (Priglinger ym. 2003). Optimaalinen antoreitti ja annokset tehohoitopotilailla ovat siis hieman toisistaan poikkeavien pienimolekyylisten hepariinien osalta vielä vailla vakuuttavaa tutkimusnäyttöä. Verisuonikatetreihin, erityisesti reisilaskimokatetreihin, liittyy suuri tromboosiriski (21,5 %) (Merrer ym. 2001). Samaten nielun tai kaulan tavallisimmin fusobakteerien aiheuttamaan infektioon voivat liittyä sisemmän kaulalaskimon septinen tromboflebiitti ja tukos sekä keuhkoinfiltraatit ns. Lemierren syndrooma. Suuren laskimotromboosiriskin ja keuhkoembolisaatioon liittyvän kuolleisuuden vuoksi tromboosiprofylaksiaa pienimolekyylisellä hepariinilla voidaankin suositella kaikille tehohoitopotilaille, joilla ei ole tämän hoidon vasta-aiheita (Williams ym. 2003). Tutkimusnäyttö ihonalaisen fraktioimattoman hepariinin sekä mekaanisten menetelmien tehosta tromboosien estossa pienimolekyyliseen hepariiniin verrattuna on varsin vaatimaton (Attia ym. 2001), Diagnostiikka ja hoito. Laskimotukosten ja keuhkoembolisaation diagnostiikassa ja hoidos- Laskimotromboosiriskin ja keuhkoembolisaatioon liittyvän kuolemanvaaran vuoksi kaikille tehohoitopotilaille suositellaan tromboosiprofylaksia pienimolekyylisellä hepariinilla. Mahalaukun hypoperfuusion ja vuodon riski on pienentynyt verenkiertovajauksen ja hyytymishäiriön hoidon kehittyessä ja enteraalisen ravitsemuksen käytön lisäännyttyä. Tehohoitopotilaan rutiinimainen ulkusprofylaksi ei ole perusteltua. Yleistyneen hyytymishäiriön hoito verikomponentein ei perustu kontrolloituihin tutkimuksiin, mutta vaikean sepsiksen yhteydessä hoito aktivoituneella proteiini C:llä vähentää kuolleisuutta. Useat tehohoitopotilaiden hyytymishäiriöiden hoitoon ja diagnostiikkaan liittyvät kysymykset ovat edelleen riittämättömästi tutkittuja. 1746 V. Pettilä

sa noudatetaan tehohoitopotilaidenkin osalta yleisiä periaatteita. Plasman D-dimeerin määrityksellä on todettu olevan hyvä sensitiivisyys (96 %) ja suuri negatiivinen prediktiivinen arvo (92 %) tehohoitopotilaiden tromboembolioiden diagnostiikassa (Kollef ym. 2000). Määrityksen spesifisyys on kuitenkin tehopotilailla huonompi kuin polikliinisillä potilailla, mikä johtuu systeemisestä hyytymisjärjestelmän aktivaatiosta. D-dimeerin määrityksen käyttökelpoisuutta ja tulkintaa tromboosin arvioinnissa on käsitelty tämän lehden pääkirjoituksessa (Lassila 2004). Kuvantamistutkimuksista kaikukuvaus on tehohoitopotilailla venografiaa käyttökelpoisempi, koska potilaan kuljetukselta ja varjoaineen aiheuttamalta munuaisvaurioriskiltä vältytään. Keuhkoembolisaatiota epäiltäessä keuhkojen spiraali-tietokonetomografiatutkimus on hyödyllinen. Laskimotromboosin ja keuhkoembolisaation hoidossa trombolyysillä ja pienimolekyylisen hepariinin hoitoannoksella noudatetaan yleisiä periaatteita vuotoriskit tiedostaen (Harjola ja Teittinen 2001). Maha-suolikanavan verenvuodot Laajassa kanadalaisessa monikeskustutkimuksessa todettiin maha-suolikanavan kliinisesti merkittävän verenvuodon riskiksi mekaanisesti ventiloiduilla tehopotilailla noin 3,5 % (Cook ym. 2001). Muissa tutkimuksissa luku on vaihdellut välillä 0,6 6,0 % ilman ulkuksen estohoitoa. Vuodon aiheuttama sairaalakuoleman suhteellinen lisäriski on 1 4-kertainen ja tehohoitoajan pidentymä 4 8 päivää. Kliinisesti merkittävä vuoto ei kuitenkaan ollut Cookin ym. (2001) aineistossa kuoleman itsenäinen lisäriskitekijä, kun sairauden vaikeusaste, diagnoosi, mekaanisen ventilaation kesto, monielinhäiriön aste ja vuotoarvot huomioitiin. Aiemmin on todettu, että mekaaninen ventilaatio, munuaisten vajaatoiminta sekä enteraalisen ravitsemuksen ja ulkuksenestolääkityksen puuttuminen liittyvät maha-suolikanavan verenvuodon riskiin (Cook ym. 1994). Tehohoidon kehittyessä maha-suolikanavan hypoperfuusiota on yritetty ehkäistä paremmin: verenkiertovajauksen ja hyytymishäiriön hoidot Tehohoitopotilaan hyytymishäiriöt ovat tehostuneet ja enteraalisen ravitsemuksen käyttö on yleistynyt. Meta-analyysien antama näyttö kokonaisennusteen parantumisesta ja leikkaushoitoa vaativien maha-suolikanavan verenvuotojen vähentymisestä rutiinimaisen ulkusprofylaksian avulla on ristiriitainen (Cook ym. 1996, Messori ym. 2000). Ongelmia ovat protonipumpun estäjillä tehtyjen ja lumekontrolloitujen tutkimusten puuttuminen sekä ventilaattorihoitoon liittyvän pneumoniariskin mahdollinen lisääntyminen profylaksian aikana. Tuore ranskalainen tutkimus ei puolla rutiinimaisen profylaksian käyttöä: maha-suolikanavan merkittävän verenvuodon riski oli historiallisilla verrokeilla 1,9 % profylaksiaa käytettäessä ja 1,6 % ilman sitä. Punasolujen kulutuksessa ei myöskään todettu eroa (Faisy ym. 2003). Maha-suolikanavan verenvuotojen synnyssä myös yleistyneen hyytymishäiriön aiheuttamalla hypoperfuusiolla voi olla merkitystä, joten hyytymishäiriöiden hoidon kehitys saattaa vähentää näitä komplikaatioita. Ulkusprofylaksian rutiinikäyttö kriittisesti sairailla potilailla ei täten ole tutkimustiedon valossa perusteltua. Hyytymisjärjestelmän yleistynyt häiriö Konsumptiokoagulopatiassa (disseminated intravascular coagulation, DIC) on kyse hyytymisjärjestelmän yleistyneestä häiriöstä. DIC on aiemman määritelmän mukaisesti systeeminen trombohemorraginen oireyhtymä, jossa sopivan taustadiagnoosin lisäksi on saatu laboratoriovarmistus prokoagulanttiaktiivisuuden lisääntymisestä, fibrinolyyttisen aktiivisuuden muutoksesta, fysiologisten estäjien kulutuksesta ja kohde-elinvauriosta (Bick 1994). Kliinisesti merkittävän DIC:n on arvioitu liittyvän sepsikseen noin 30 50 %:ssa tapauksista ja vaikeisiin traumoihin jopa 50 70 %:ssa (Levi ja ten Cate 1999). Tulehduksenvälittäjäaineiden ja typpioksidin vapautuminen sekä kehittyvä endoteelivaurio johtavat hyytymisjärjestelmän aktivaatioon. Hyytymisjärjestelmän systeeminen aktivoituminen johtaa trombiinin muodostumiseen, suonensisäisiin fibriinikertymiin ja mikrovaskulaaritrombooseihin, joiden arvioidaan edelleen 1747

aiheuttavan elinten hypoperfuusiota ja olevan merkittävä tekijä monielinhäiriön synnyssä. Toisaalla hyytymistekijöiden ja fysiologisten antikoagulanttien (mm. antitrombiini III:n) kulutus voi samanaikaisesti johtaa verenvuototaipumukseen. DIC:n uudet diagnostiset kriteerit DIC:n laboratoriokriteerit eivät ole aiemmin olleet yhdenmukaiset. Sensitiivisinä muutoksina on pidetty pientä trombosyyttimäärää, antitrombiini III:n vähenemistä sekä fibriinin hajoamistuotteiden ja D-dimeerin lisääntymistä, ja diagnoosille spesifisimmäksi on katsottu näiden yhdistelmä (Yu ym. 2000). Määritelmän yhdenmukaistamiseksi International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) on äskettäin julkaissut uudet DIC:n määritelmät (Taylor ym. 2001). Niiden mukaan yleistyneen DIC: n diagnoosi vaatii sopivan kliinisen diagnoosin (taulukko 1) lisäksi laboratoriokokeista vähintään viisi pistettä (maksimi kahdeksan) (taulukko 2). Pohjoismaissa luokitukseen nykyään kuuluva protrombiiniaika (PT) on standardointiongelmien vuoksi väistynyt rutiinitutkimuksena tromboplastiiniajan (TT) tieltä (Syrjälä, suullinen tiedonanto 2002). Siksi luokituksen (taulukko 2) muuttaminen suomalaiseen käytäntöön sopivaksi on välttämätöntä. PT- ja TT-tutkimukset eivät ole täysin toisiaan vastaavia: PT on herkkä myös hyytymistekijä V:lle ja fibrinogeenille. Uuden määritelmän mukaan 29 %:lla PROWESStutkimukseen otetuista sepsispotilaista oli lähtötilanteessa DIC ilman fibrinogeenin määritystäkin (Dhainaut ym. 2003). Kyseisen ryhmän aiemmassa tutkimuksessa kuitenkin todettiin, että sepsiksessä fibrinogeenipitoisuus oli alle 2 g/l vain 2,9 %:lla eikä kenelläkään alle DIC-pisteiden edellyttämän rajan (1 g/l). Tällä perusteella fibrinogeenimäärityksen mukaanotto ei lisänne DIC-diagnooseja ainakaan sepsispotilailla. DIC:n uusi määritelmä on aiempaa japanilaista määritelmää tiukempi, koska vain noin 70 % japanilaisen määritelmän mukaisista potilaista täyttää ISTH:n määritelmän (overt DIC) ja potilaat, jotka täyttävät ISTH:n määritelmän mutta eivät aiempaa japanilaista määritelmää ovat TAULUKKO 1. Kliiniset diagnoosit, jotka ovat DIC-diagnoosin edellytyksenä (Taylor ym. 2001). Sepsis tai vaikea infektio Trauma (esim. monivamma, hermovaurio, rasvaembolia) Kudostuho (esim. haimatulehdus) Syöpä kiinteät kasvaimet myeloproliferatiiviset tai lymfoproliferatiiviset syövät Obstetriset hätätilanteet lapsivesiembolia istukan irtoaminen Verisuonten poikkeavuudet Kasabach Merrittin oireyhtymä laajat verisuonianeyrysmat Maksan vaikea vajaatoiminta Vaikea toksinen tai immunologinen reaktio käärmeenpurema lääkereaktio verensiirtoreaktio elinsiirtoreaktio harvinaisia (Wada ym. 2003). Kliinisten määritelmien yhdenmukaistaminen on erittäin tärkeää tieteellisten tutkimusten vertailtavuuden parantamiseksi. Hyytymishäiriöiden ennuste Konsumptiokoagulopatiaan voidaan arvioida liittyvän noin kaksinkertainen kuolemanriski verrattuna niihin tehohoitopotilaisiin, joilla DIC:n kriteerit eivät täyty (Gando ym. 1996). Dhainaut ym. (2003) totesivat tutkimuksessaan kuolleisuuden 28 päivän kuluttua lumeryhmässä suuremmaksi (43%) niillä sepsispotilailla, joilla oli ollut lähtötilanteessa DIC, verrattuna tätä oireyhtymää potemattomiin (27 %). Trombosytopeniaa sinänsä on pidetty itsenäisenä kuoleman riskitekijänä, minkä vuoksi se on sisällytetty myös eurooppalaiseen elinhäiriöluokitukseen. Akcan ym. (2002) kohorttitutkimuksessa trombosytopenian (alle 150 x 10 9 /l) yleisyydeksi todettiin neljäntenä päivänä 54 % ja 14. päivänä 20 %, kun huomioitiin vain yli 14 vuorokautta teho-osastolla hoidetut. Samassa tutkimuksessa kuolleiden keskimääräinen trombosyyttiarvo oli myös pienempi kuin eloon jääneiden. Vanderschuerenin ym. (2000) tutkimuksessa todettiin trombosyyttimäärän vähenemisen (yli 50 % lähtöarvosta) ennustavan kuolemaa. 1748 V. Pettilä

TAULUKKO 2. DIC:n diagnostiset pisteet ISTH:n (International Society of Thrombosis and Heamostasis) kriteerien mukaan (Taylor ym. 2001). DIC-diagnoosi edellyttää vähintään viittä pistettä kahdeksasta mahdollisesta. Laboratorio- Pistemäärä koe 0 1 2 3 Trombosyytit (x 10 9 /l) 100 50 99 < 50 D-dimeeri (mg/l) pitoisuus pitoisuus hieman pitoisuus normaali suurentunut huomattavasti < 0,4 1 0,4 4,0 1 suurentunut > 4,0 1 Protrombiiniaika (PT) (s) < 3 3 6 > 6 tai Tromboplastiiniaika 2 (TT) (%) > 60 30 60 < 30 Fibrinogeeni (g/l) 1,0 < 1,0 1 D-dimeerin muutetut raja-arvot (Dhainaut ym. 2003) 2 Kirjoittajan ehdotus TT:n raja-arvoiksi suomalaiseen käyttöön PT:n sijasta Käytettävissä oleva tutkimustieto tukee sairaalakuoleman ja pienen verihiutalemäärän yhteyttä mutta ei itsenäistä syysuhdetta. Yleistyneen hyytymishäiriön hoito Hyytymishäiriöiden hoito pohjautuu edelleen ensisijaisesti perustaudin hoitoon ja sitä kautta endoteelivaurion ja hyytymisaktivaation hallintaan. Komponenttikorvaus eli punasolujen, jääplasman tai trombosyyttien tai niiden yhdistelmien siirto DIC:n hoitona ei siirtorajojen osalta perustu kontrolloituihin tutkimuksiin. Punasolujen anto on todettu laajassa monikeskustutkimuksessa ja useissa pienemmissä tutkimuksissa monimuuttuja-analyysilla itsenäiseksi kuoleman riskitekijäksi. Vincentin ym. aineistossa (2002) 28 päivän kuolleisuus oli 22,7 % punasolusiirtoja saaneilla ja 17,1 % kaltaistetuilla verrokeilla. Tutkimustulos on yhtäpitävä satunnaistetun tutkimuksen kanssa, jossa 30 päivän kuolleisuus oli rajoitetusti punasoluja saaneilla (tavoitteena hemoglobiiniarvo 70 90 g/l) 18,7 % ja vapaamman punasolukorvauksen (tavoitearvo 100 120 g/l) ryhmässä 23,3 % (p = 0,11) (Hébert ym. 1999). Mahdollisen DIC:tä kiihdyttävän vaikutuksen vuoksi ja edellä mainitun perusteella ei liberaali puna solu kor vaus tunnu tutkimustiedon puutteessa perustellulta myöskään Tehohoitopotilaan hyytymishäiriöt DIC-oireyhtymän hoidossa, vaikka verenvuotojen hallinta teoreettisesti saattaisikin edellyttää suurempaa hematokriittiarvoa. Jääplasmakorvauksen osalta suositellut siirtorajat vaihtelevat TT-arvoilla 20 50 % (INR noin 1,3 2,6), samoin kuin trombosyyttien korjaukseen liittyvät suositusarvot trombosyyttipitoisuuksilla 20 50 x 10 9 /l, ellei suunnitella leikkausta tai muuta kajoavaa toimenpidettä. Laboratorioarvoihin perustuva yksilöllinen hoito on mahdollisesti tuloksekkainta, mutta tehohoitopotilaiden siirtorajoista ja tavoitearvoista kaivataan kipeästi satunnaistettuja lisätutkimuksia. Rajatuissa tapauksissa voidaan harkita myös ionisoidun kalsiumin tai K-vitamiinin tai molempien substituutioita, vaikka näistäkään hoidoista ei ole tehty satunnaistettuja tutkimuksia. Ainakin sepsikseen liittyvässä DIC-oireyhtymässä alkuvaiheen kiihtynyttä fibrinolyysiä seuraa sen estyminen PAI-1:n (plasminogeenin aktivaattorin estäjä) ja TAFI:n (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) välittämillä mekanismeilla. Fibrinolyysin estäjien käyttö DIC:n hoitona ei ole perusteltua kuin erittäin harvinaisissa tapauksissa, joissa kiihtynyt fibrinolyysi on hallitsevana. Lupaavimmilta DIC:n hoitovaihtoehdoilta vaikuttavatkin hyytymistien fysiologiset estäjät. 1749

Fysiologiset estäjät Fysiologisista inhibiittoreista antitrombiini III:n, kudostekijätien estäjän ja aktivoituneen proteiini C:n antoa on tutkittu laajoissa sepsistutkimuksissa ja liukoinen trombomoduliini on vaiheiden 1 ja 2 tutkimuksissa. Fysiologisten inhibiittoreiden hyytymistekijöitä estävät vaikutukset on esitetty kuvassa. Anti trombiini III I (AT III) aiheuttaa hyytymistekijöiden IXa, Xa, XIa ja XIIa sekä trombiinin inaktivaatiota, ja se estää endoteelin prostasykliinisynteesiä ja trombosyyttien aktivaatiota. Lisäksi ATIII:lla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia: se estää neutrofiilien ja endoteelin interaktiota ja vähentää proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa. Aiemmat meta-analyysit (Levi ja ten Cate 1999) ovat puoltaneet ATIII:n antoa sepsiksessä, mutta Warren ym. (2001) eivät havainneet vakioannoksisella (6000 yksikön lähtöannos ja 6 000 yks/vrk) neljän vuorokauden ATIII-infuusiolla olevan tehoa vaikeassa sepsiksessä. Tässä monikeskustutkimuksessa 28 päivän kuolleisuus oli ATIII-ryhmässä 39,8 % ja lumeryhmässä 38,7 %. ATIII-hoito aiheutti verenvuotojen lisääntymisen hepariinihoitoon yhdistettynä (24 % ja 13 %). Jälkikäteen tehtyjen alaryhmäanalyysien mukaan ei-hepariiniryhmässä saatuun ATIII-hoitoon liittyi pienempi 90 päivän kuolleisuus (ATIII 44,9 %, lume 52,5 %). Kyseiseen tutkimukseen otettiin mukaan varsin sairaita potilaita, mitä heijastaa aineiston suuri kokonaiskuolleisuus (noin 40 %). ATIII:n anto ei myöskään perustunut mitattuihin ATIII-pitoisuuksiin. Anti-inflammatorista vastetta estävän hepariinihoidon lisäksi tätä voidaan mahdollisesti pitää tutkimuksen keskeisenä rajoituksena. Kudostekijätien estäjä. Kudostekijävälitteistä mekanismia pidetään keskeisenä sepsiksen endoteelivauriossa. Kudostekijätien estäjä (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) salpaa tehokkaasti trombiinin muodostumista hyytymisaktivaation alkupäässä inhiboimalla kudostekijän (TF) ja tekijä VIIa:n kompleksia sekä tekijää Xa. Hypoteettisen edullisen vaikutuksen on ajateltu myös perustuvan enemmän anti-inflammatorisiin kuin hyytymistä estäviin ominaisuuksiin. Abraham ym. (2003) antoivat rekombinantti-tfpi:tä (tifakogiini) vakioannoksisena infuusiona neljän vuorokauden ajan sepsispotilaille, joilla oli vähintään kaksi elinhäiriötä ja PT-INR-arvo (International normalized ratio) oli vähintään 1,2. Kuolleisuus 28 päivän kuluttua oli hoitoryhmässä 34,2 % ja lumeryhmässä 33,9 %. Myöskään ennalta suunnitelluissa elinhäiriökohtaisissa alaryhmäanalyyseissä ei voitu osoittaa eroja; ai noastaan pienen INR-arvon (alle 1,2) alaryhmässä kuolleisuus oli TFPI:tä saaneilla pienempi (12 % vs 23 %, p = 0,05). Tutkimus ei puolla TFPI:n käyttöä sepsiksessä; asiasta tarvitaan alaryhmittäin suunnattuja jatkotutkimuksia. Aktivoitunut proteiini C. Fysiologisen proteiini C:n tulee aktivoitua trombomoduliinin (TM) ja endoteelin proteiini C -reseptorin (EPCR) läsnäollessa muuttuakseen vaikuttavaan muotoon. Aktivoitunut proteiini C (apc) estää hyytymistekijöiden Va ja VIIIa toimintaa sekä trombiinin muodostumista ja stimuloi fibrinolyysiä TAFI:n ja PAI-1:n eston avulla. Kokeellisissa tutkimuksissa apc on estänyt proinflammatoristen sytokiinien vapautumista endoteelisoluista ja monosyyteistä (Dhainaut ym. 2002). Bernardin ym. (2001) satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa rekombinanttitekniikalla tuotettu aktivoitunut proteiini C (drotrekogiini) neljän vuorokauden kestoisena tasaisena laskimoinfuusiona annoksella 24 µg/ kg/h vähensi merkitsevästi kuolleisuutta vaikeassa sepsiksessä. Absoluuttiset kuolleisuudet olivat hoitoryhmässä 24 % ja lumeryhmässä 30 %. Tästä laskettu absoluuttinen riskin vähenemä on 6 % ja NNT-luku (potilasmäärä, joka on hoidettava, jotta yksi hyötyisi) on 16. Vaikeita verenvuotoja ei esiintynyt merkitsevästi enemmän. Aktivoituneen proteiini C:n hyöty oli selvempi vaikeimmin sairailla ja niillä, joilla oli useampia elinhäiriöitä. Lisäksi 90 %:lla tutkimukseen otetuista potilaista todettiin lähtötilanteessa vähintään kaksi poikkeavaa hyytymisarvoa, joskaan uudet DIC:n kriteerit eivät täyttyneet kuin 30 %: lla tutkimuksen sepsispotilaista. Hoidon käyttöaiheita ja vasta-aiheita sepsiksessä on käsitelty perusteellisemmin tuoreessa suomalaisessa suosituksessa (Pettilä ym. 2003). Hepariinit. Fraktioimattoman hepariinin hyötyä DIC:n hoidossa ei ole koskaan osoitet- 1750 V. Pettilä

Va VIIa Ia IXa Xa XIa T apc T XIIa Ia ATIII T TFPI VIIa-TF Ia- EPCR TM HS Xa Endoteeli KUVA. Mekanismit, joilla fysiologiset antikoagulantit estävät hyytymistä. APC = aktivoitunut proteiini C, ATIII = antitrombiini III, TFPI = kudostekijätien estäjä, EPCR = endoteelin proteiini C -reseptori, HS = endogeeninen heparaanisulfaatti, T = trombiiini, TF = kudostekijä, TM = trombomoduliini, Va XIIa = aktivoituneet hyytymistekijät. Symbolien koskettaminen toisiaan kuvaa molekyylien kiinni oloa, joka on tarpeen estovaikutuksen syntymiseksi. PC:n aktivoituminen edellyttää TM:n ja EPCR:n läsnäoloa. Trombiini aktivoi endoteelia vapauttamaan TFPI:tä, jonka estovaikutus kohdistuu VIIa-TF-kompleksiin. Xa-TFPI-kompleksi konsentroi TFPI:n TF:n lähelle. tu kuten ei pienimolekyylisen hepariininkaan. Oguman ym. (1990) lumekontrolloimattomassa tutkimuksessa pienimolekyylinen daltepariini (75 IU/kg/vrk) kuitenkin vähensi elinhäiriöitä ja DIC:n vaikeusastetta lähtötilanteeseen nähden. Myös takenevat (post hoc) alaryhmäanalyysit antitrombiini III:a (Warren ym. 2001) ja TFPI:tä (Abraham ym. 2003) koskevista tutkimuksista tukevat hypoteesia hepariinin hyödyllisyydestä vaikeassa sepsiksessä, mutta tämä koskee vain käyttöä ilman fysiologisia antikoagulantteja. Huomattavaa kuitenkin on, ettei ryhmien vertailukelpoisuutta ole varmistettu. Lopuksi Useat tehohoitopotilaiden hyytymishäiriöiden hoitoon liittyvät kysymykset ovat edelleen tutkimatta. DIC:n diagnostiset kriteerit muuttunevat, kun etenevät riippumattomat aineistot tuovat lisätietoa yhteydestä kliiniseen diagnoosiin ja en- nusteeseen sekä DIC-luokituksen rakenteeseen. Pienimolekyylistä hepariinia kannattaisi tutkia erikseen DIC:n ja sepsiksen hoidossa samoin AT III:a ilman hepariinia. AT III:n annon ohjaaminen laboratoriomittausten perusteella ja mahdollisesti sepsiksessä supranormaaleihin tasoihin tähdäten tuntuisi perustellummalta kuin vakioannoksinen hoito. Aktivoituneesta proteiini C:stä mahdollisesti saatava lisähyöty tulisi myös osoittaa niillä potilailla, jotka saavat suprafysiologista hydrokortisonisubstituutiota sepsikseen liittyvän verenkiertovajauksen vuoksi. Lisätutkimuksia fysiologisista estäjistä kaivataan myös niiden potilaiden osalta, joilla DIC liittyy muuhun häiriöön kuin sepsikseen. Pienimolekyylistä hepariinia voitaisiin käyttää myös lyhytkestoisen apc-hoidon jälkeen samaan tapaan kuin sydäninfarktipotilaan trombolyysin jälkeisessä jatkohoidossa. Yhdistelmähoidot useilla fysiologisilla hyytymistien estäjillä saattavat niin ikään olla tulevaisuudessa mahdollisia. Tehohoitopotilaan hyytymishäiriöt 1751

Kirjallisuutta Abraham E, Reinhart K, Opal S, ym. for the OPTIMIST Trial Study Group. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis. JAMA 2003;290:238 47. Akca S, Haji-Michael P, de Mendonça A, Suter P, Levi M, Vincent J-L. Time course of platelet counts in critically ill patients. Crit Care Med 2002;30:753 6. Attia J, Ray JG, Cook DJ, Douketis J, Ginsberg JS, Geerts WH. Deep vein thrombosis and its prevention in critically ill adults. Arch Intern Med 2001;161:1268 79. Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, ym. for the Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Eng J Med 2001;344:699 709. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation. Objective criteria for diag nosis and management. Med Clin North Am 1994;78:511 43. Cook D, Fuller H, Guyatt G, ym. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med 1994; 330:377 81. Cook D, Griffith LE, Walter SD, ym. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Critical Care 2001;5 (online ccforum.com/content/5/6/368) Cook D, Reeve BK, Guyatt GH, ym. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA 1996;275:308 14. Dhainaut JF, Yan SB, Cariou A, Mira JP. Soluble thrombomodulin, plasmaderived unactivated protein C, and recombinant human activated protein C in sepsis. Crit Care Med 2002; 30 Suppl 5:S318 24. Dhainaut J-F, Yan SB, Joyce DE, ym. Treatment effects of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis with or without overt disseminated intravascular coagulation. J Thromb Hemost 2003 (painossa). Faisy C, Guerot E, Diehl J-L, Iftimovici E, Fagon J-Y. Clinically significant gastrointestinal bleeding in critically ill patients with and without stress-ulcer prophylaxis. Intensive Care Med 2003; 29:1306 13. Fraisse F, Holzapfel L, Couland J-M, ym. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompasated COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1109 14. Gando S, Kameue T, Nanzaki S, Nakanishi Y. Disseminated intravascular coagulation is a frequent complication of systemic inflammatory response syndrome. Thromb Haemost 1996;75:224 8. Harjola V-P, Teittinen J. Laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoitolinjat. Duodecim 2001;117:2603 10. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, ym. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 1999;340:409 17. Kollef MH, Zahid M, Eisenberg PR. Predictive value of rapid semiquantitative D-dimer assay in critically ill patients with suspected venous thromboembolic disease. Crit Care Med 2000;28:3773 4. Lassila R. D-dimeeri kliinikon pelastus vai päänsärky? Duodecim 2004; 120:1057 8. Levi M, ten Cate H. Current concepts. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341:586 92. Merrer J, de Jonghe B, Golliot F, ym. Complications of femoral and subclavian venous catheterization in critically ill patients: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:700 7. Messori A, Trippoli S, Vaiani M, Gorini M, Corrado A. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2000;321:1103 6. Oguma Y, Sakuragawa N, Maki M, Hasegawa H, Nakagawa M. Treatment of disseminated intravascular coagulation with low molecular weight heparin. Research Group of FR-860 on DIC in Japan. Semin Thromb Hemost 1990;16 Suppl:34 40. Pettilä V, Perttilä J, Ruokonen E, ym. Aktivoitunut proteiini C käyttöaiheet vaikeassa sepsiksessä. Suom Lääkäril 2003;58:1425 7. Priglinger U, Karth GD, Geppert A, ym. Prophylactic anticoagulation with enoxaparin: Is the subcutaneous route appropriate in the critically ill? Crit Care Med 2003;31:1405 9. Samana MM, Cohen AT, Darmon J-Y, ym. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999;341:793 800. Schonhofer B, Kohler D. Prevalence of deep-venous thrombosis of the leg in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 1998;65:173 7. Takkunen O, Alaspää A, Heinonen P, Jousela I, Tiula E. Efficacy and safety of enoxaparin versus dalteparin in the prevention of thromboembolism in intensive care unit patients. Intensive Care Med 1995;21 Suppl 1:AS110. Taylor FB Jr., Toh C H, Hoots WK, Wada H, Levi M on behalf of the scientific subcommittee on disseminated intravascular coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001;86:1327 30. Vanderschueren S, De Weerdt A, Malbrain M, ym. Thrombocytopenia and prognosis in intensive care. Crit Care Med 2000;28:1871 6. Vincent J-L, Baron J-F, Reinhart K, ym. for the ABC investigators. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA 2002; 288:1499 1507. Wada H, Gabazza EC, Asakura H, ym. Comparison of diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation (DIC): Diagnostic criteria of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) and of the Japanese Ministry of Health and Welfare for overt DIC. Am J Hematol 2003;74:17 22. Warren BL, Eid A, Pillay SS, ym. for the Kybersept Trial Study Group. Highdose antithrombin III in severe sepsis. JAMA 2001;286:1869 78. Williams MT, Aravindan N, Wallace MJ, Riedel BJ, Shaw AD. Venous thromboembolism in intensive care unit. Crit Care Clin 2003; 19:185 207. Yu M, Nardella A, Pechet L. Screening tests of disseminated intravascular coagulation: Guidelines for rapid and specific laboratory diagnosis. Crit Care Med 2000;28:1777 80. VILLE PETTILÄ, dosentti, erikoislääkäri ville.pettila@kolumbus.fi Tehohoidon ylilääkäri Meilahden sairaala, kirurgian toimiala, anestesiologia ja tehohoito 00029 HUS 1752