ASH 2009 kongressiraportti Kimmo Porkka ja Tarja-Terttu Pelliniemi: 2 Pääkirjoitus Raija Silvennoinen: 4 Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin Erkki Elonen: 18 Riskiluokitus ja jäännöstaudin määrä akuuttien leukemioiden hoitopäätösten tukena Sirkku Jyrkkiö: 24 Lymfoomien hoitosuositukset tarkentuvat Jukka Vakkila: 28 Leukemian immunologista soluhoitoa Päivi Lähteenmäki: 34 ASH:n rautaista antia lastenhematologin silmin Urpu Salmenniemi: 48 Kohdennetusti täsmähoidoista Elina Armstrong: 56 Miten parhaiten estää tukokset ja vuodot? Minna Nyypyy: 66 Mitä uutta MDS-rintamalla
Pääkirjoitus Päätoimittajat, Kimmo Porkka ja Tarja-Terttu Pelliniemi ASH-kokous New Orleansissa 2009 jäi mieleen monestakin syystä. Kaupunki vaikutti ainakin päällisin puolin toipuneen Katrina-myrskyn tuhoista vaikka sen jälkimainingit yhä ovat paikallisten mielessä ja puheissa. ASH esitteli taas parhaita puoliaan tarjoamalla hyvin järjestetyn ja sisällöllisesti poikkeuksellisen antoisan tapahtuman. Myöskin perinteinen itsenäisyyspäivän Suomi-ilta oli onnistunut, vaikka kilpa parhaiten esitetystä maakuntalaulusta taisi jäädä ratkaisematta. Ehkäpä tapahtuma jäi myös syvän etelän tarjoilijapoikien mieleen, umpioutoa kieltä poikkeuksellisen äänekkäästi käyttävä Pohjolan porukka ei liene aivan jokapäiväinen kokemus. Tietämys hematologisista taudeista syvenee askel askelelta, diagnostiikka ja hoidon seuranta tarkentuvat ja hoitovaihtoehdot tulevat yhä moninaisemmiksi. ASH:n yksi vahvuus on siinä, että kliinikot saavat näkymän soveltavan 2 ASH 2009
perustutkimuksen saavutuksiin ja perustutkijat näkymän kliinisiin haasteisiin saman kokouksen puitteissa. Kukaan ei yksinään voi hallita koko kenttää, mutta jakamalla kokousantia ja uutta tietoa omalta osa-alueeltamme niin tämän julkaisun puitteissa kuin muussa toiminnassamme, tuomme uusimman tiedon kaikkien hematologien käyttöön, mikä on kaikkien sekä hoitavien lääkäreiden että ennen kaikkea potilaiden etu. Miten hallita tätä kasvavaa tietomäärää? Suomen leukemiaryhmä (SLR) on yksi erinomainen kanava tiedon ja tutkimuksen levityksessä. SLR:n tuoreet tautikohtaiset vastuuhenkilöt ja työryhmät ovat tärkeässä asemassa kansallisten tutkimus- ja hoito-ohjeiden valmistelussa ja päivityksessä. Uskomme hematologikunnan olevan niin yhtenäistä, että kansallisten ohjeiden laatiminen ja noudattaminen olisi mahdollista. Työtaakkaa jakamalla usean keskuksen ja ihmisten kesken taataan tietämyksen nopea ja tasainen jakautuminen kautta maan. Suomalainen tutkimus oli jälleen melko hyvin esillä, vaikkei esitysten määrä päätä huimannut. Hematologinen perustutkimuksemme uinuu yhä. Ehkäpä meidän tulisi rohkeammin lähestyä tutkimuslaboratorioita ja kertoa kuinka hienoa ja helposti saatavaa tutkimusmateriaalia olisi käytettävissä. On selvä, että hematologia kiinnostaa nuoria tutkijoita, sopiva viitekehys vain puuttuu. Alan markkinoinnissa ja rakenteiden kehittämisessä on vielä työtä ja rekrytointi aloitettava on jo varhain, mielellään jo perusopetuksen aikoihin. Kokouksen yksi perinteinen huipentuma oli Presidential symposium, jossa esiteltiin veritautien molekyylipatologian uusimpia saavutuksia. Koko genomin sekvensointi edistyy huimaa vauhtia ja selkäpiitä värisyttävää oli kuunnella prof. Timothy Ley:n esitys AML-potilaiden leukemiasolujen genomin poikkeavuuksista (ks. Mardis ym. NEJM 361, 11, 2009). Pääsemme vihdoin kurkistamaan niihin peruspalasiin, joista leukemia rakentuu, mikä antaa uutta toivoa niin hoidon ohjaamiselle tarkentuvien jäännöstautimittareiden avulla, kuin uusille, tarkasti taudin perussyyhyn kohdentuville hoidoille. Olemme uuden aikakauden edessä. Tässä perinteisessä ASH-raportissa esitellään kunkin kirjoittajan kokemia huippuhetkiä tiivistetyssä muodossa. Kirjoittajat ja toimittajat ovat tehneet parhaansa, jotta kirjoitusten anti olisi niin ajatuksia herättävä kuin käytännön työhön soveltuva. Kirjoituksissa ei ole kirjallisuusluetteloa vaan tekstissä on viitattu ASH 2009-kokouksen abstraktinumeroon. Itse abstrakti löytyy helpoiten Blood-lehden verkkosivuilta (bloodjournal.org Meeting Abstracts 2009 Annual Meeting Abstracts; kirjoita hakukenttään abstraktin numero). Kiitämme raporttien kirjoittajia upeasta suorituksesta sekä Novartisia ja Pertti Paavolaa tuesta, joka on mahdollistanut tämän riippumattoman raportin toteutuksen tänäkin vuonna. Antoisia lukuhetkiä! Kimmo Porkka Tarja-Terttu Pelliniemi ASH 2009 3
Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin Vuoden 2009 ASH-kokous oli omalta osaltani hyvin antoisa. Ensimmäisenä perusteluna on kokouspaikka, urhea New Orleans, joka vaikutti toipuneen hyvin Katrina-myrskystä. Vasta jälkeenpäin ehdin katsella kuvia myrskyn jälkeisestä tulvivasta kaupungista. Kokouspaikan tehokkuudessa tai Bourbon Streetin pehmeämmässä eri sointujen tunnelmissa ei voinut havaita enää mitään katastrofin jälkiä. Lisäksi jouluihmisenä olen heikkona jouluvaloihin, erityisesti niihin, jotka kiedotaan palmujen runkoihin latvaan saakka. Luulen, että tämä, ja vaikkapa Preservation Hallin svingi ja kaupungin historia osana syvää etelää, lisäsi läsnäoloni 100 % tasolle ilman vähäisintäkään matkaväsymystä. Olin myös päättänyt keskittyä myeloomaan ja ehdin tällä kertaa laatia hyvän lukujärjestyksen ennen matkaa. Siinä tuotti hetkellistä painetta valikoida 1094 myeloma -hakusanan perusteella löytyneistä ne kiinnostavimmat. Keskityin suurimpiin tutkimuksiin ja kliinisiin hoitoihin. Ja erityisesti koetin löytää esityksiä, joissa sivuttiin myelooman immunofenotyypitystä tai molekulaarista vastearviota, joita kuitenkin oli vain muutamia. Nuoren potilaan käsite on venyvä; Educational Session -luennoilla puhuneen J. San-Miguelin mukaan nuori potilas on alle 65 70-vuotias, jolla ei ole merkittäviä lisäsairauksia ja joka siten kestää intensiivisen hoidon rasitukset. Näiden potilaiden hoitotavoite on elossaolon pidentäminen, jopa 10 20 vuoteen, hyvä elämänlaatu ja toivo pysyvästä parantumisesta. Näihin tuloksiin pääsemiseksi tulee kehittää uusia lääkkeitä, autologisen kantasolujensiirtohoidon (ASCT) induktiovaihetta, siirron esihoitoa, sekä konsolidaatioja/tai ylläpitohoitohoitoa. Myelooman ensilinjan hoitotutkimukset Vinkrististiini-Adriamysiini-Deksametasoni (VAD) on pitkään ollut multippelin myelooman ensihoito niillä potilailla, joille suunnitellaan autologista kantasolujensiirtoa. Useissa satunnaistetuissa induktiohoitovertailuissa on viime aikoina voitu osoittaa, että talidomidia tai bortezomibia sisältävät kombinaatiot tuottavat enemmän hoitovasteita kuin perinteinen VAD. Tässä kokouksessa esitettiin kaksi randomoitua tutkimusta, joissa todettiin, että kaksi uutta lääkettä 4 ASH 2009
Raija Silvennoinen LL, sisätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäri Tampereen yliopistollinen sairaala ASH 2009 5
Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin (bortetsomibi ja talidomidi) yhdessä deksametasonin kanssa on tehokkaampi kuin yksi uusi lääke (bortezomibi tai talidomidi) deksametasoniin liitettynä (351, 354). Neljän lääkkeen kombinaatio, kuten bortetsomibi(v)-deksametasoni(d)- syklofosfamidi(c)-lenalinomidi(r) ei näytä oleellisesti lisäävän tehoa ainakaan ilman lisätoksisuutta (127). Tässä abstraktissa vertailtiin VDR, VDC ja VDCR induktiohoitoja, ja todettiin syklofosfamidin korreloivan hematologiseen toksisuuteen, ja VDCR induktion aikana menehtyi 2 potilasta. Potilasryhmät olivat kuitenkin pieniä 42, 32 ja 43 potilasta. MMRC:n faasi I/II tutkimus (132) selvitti neljän lääkkeen kombinaation (lenalinomidi, bortetsomibi, deksametasoni ja pegyloitu liposomaalinen doksorubisiini) siedettävyyttä, turvallisuutta ja tehokkuutta aikaisemmin hoitamattomilla myeloomapotilailla (n=68). ASCT:n jälkeen 73 % potilaista saavutti täydellisen tai lähes täydellisen hoitovasteen. Huonon ennusteen potilaiden tulokset (n=24) olivat samanveroisia muihin verrattuina. Gradus 3/4 toksisuutta ilmeni 3 18 %; neutropeniaa 18 % (kaikki gradus 3), trombosytopeniaa 7 % ja infektioita 16 %. Pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin liittyvää gradus 1/2 palmoplantaarista erytrodysestesiaa todettiin 24 % potilaista. Pitkäaikaistuloksia odotetaan suurella mielenkiinnolla. Käsittelen seuraavassa tarkemmin kolmea kokouksessa esitettyä satunnaistettua ensilinjan hoitotutkimusta. 1. VELDEX + ASCT vs. VAD + ASCT (IFM2005-01, Harousseau ym. 353). Tässä esityksessä mielenkiinnon kohteina olivat erityisesti suuren riskin potilaiden hoitovasteet. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 4 VAD sykliä (+/- 2 DCEP sykliä) tai 4 VELDEX (bortetsomibi-deksametasoni) sykliä (+/- 2 DCEP sykliä) ennen ASCT-hoitoa. Jos ensimmäisen ASCT:n vaste oli huonompi kuin VGPR, potilaat saattoivat saada toisen ASCT-hoidon tai allogeenisen kantasolujensiirron. Lisäksi ASCT-hoitojen jälkeen potilaat voitiin satunnaistaa IFM2005-02-tutkimukseen, jossa tutkimusasetelmana oli konsolidaatio- ja ylläpitohoito lenalidomidilla tai ainoastaan seuranta. Alkuvaiheessa potilasryhmät kaltaistettiin beta2-mikroglobuliinipitoisuuden (>3 vs. 3 mg/l) ja del13 FISH -muutosten perusteella. Keskimäärin 32 kk:n seurannan jälkeen taudin etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) oli VEL- DEX-haarassa 36 kk ja vertailuhaarassa 29,7 kk, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p=0,06). PFS oli merkitsevästi pidempi niillä potilailla, jotka saavuttivat vähintään VGPR vasteen ensimmäisen ASCT:n jälkeen primaarisesta hoitoryhmästä riippumatta (VELDEX ja VAD ryhmissä yhteensä 45 % potilaista saavutti vähintään VGPR vasteen). Näiden potilaiden keskimääräinen PFS oli 41,1 kk verrattuna huonomman hoitovasteen saaneiden potilaiden keskimääräiseen PFS:iin, joka oli 33,5 kk (p=0,026). Vielä suurempi PFS ero oli, jos vähintään VGPRvaste oli saavutettu jo induktiohoidon jälkeen; 6 ASH 2009
Taulukko 1 Vasteet ja PFS huonon ennusteen myeloomassa induktiohoidon jälkeen (VAD vs. VELDEX) VAD VELDEX N= CR/nCR% CR+ VGPR% PFS (kk) N= CR/nCR% CR+ VGPR% PFS (kk) Kaikki pt 242 6 15 29,7 240 15* 37* 36,0 ISSII+III 136 3 11 23,6 133 14 38 32,7* ISSIII 54 0 7 23,6 52 13* 40* 29,8 T(4;14)± del17 29 3 17 24,1 40 18 40* 33,5 *p<0,05 Kokonaiselossaoloaikoja ei näytetty, koska seuranta-aika oli lyhyt. Aiempien tutkimusten perusteella elossaoloajan mediaani on autologisen siirron saaneilla noin 5 vuotta, joten merkittävien erojen esille saamista joudutaan odottamaan pitkään. 41,1 kk vs. 29 kk (p<0,001). Tutkijoiden mukaan VELDEX-induktion hyöty perustui siihen, että hoitovaste oli vertailuryhmää parempi kaikissa alaryhmissä, myös huonon ennusteen ryhmässä (Taulukko 1). On mahdollista, että VELDEX voisi ainakin osittain kumota huonon ennusteeseen liittyvien tekijöiden vaikutuksen [ISS III, t(4;14), del17p]. ASH 2009 7
Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin 2. Melfalaani, prednisoni ja lenalidomidi (MPR)-hoito vs. tandem ASCT-hoitoon alle 65 vuotiailla myeloomapotilailla (väliraportti; Palumbo ym. 350) Tutkimuksen kulku on kuvattu viereisessä kuvassa. Kyseessä oli hyvin ajankohtainen tutkimus, jossa verrattiin standardihoitoa (ASCT) MPR-hoitoon. Molemmissa ryhmissä oli sama induktiohoito (Rd). Tutkimuksen ensisijaisena vastepisteenä oli PFS 12 kuukauden kohdalla. MPR-ryhmässä oli 202 ja MEL200 ryhmässä 200 potilasta Tutkimukseen sisältyi lisäksi tromboosiprofylaksiavertailu (ASA 100 mg vs. enoksapariini 40 mg/pv). Rd-induktion jälkeen vasteet olivat: CR 6 %, VGPR 35 % ja PR 84 %. Sekä MPR-, että MEL200-hoidot paransivat vasteiden laatua. Varhaisia kuolemia ei ollut. CD34-positiivisten progenitorisolujen keruusaaliin mediaani oli 8.8 x 106/kg ja 94 % saavutti 2x 106/kg. Esityksessä raportoidun seuranta-ajan (12 kk) jälkeen ainoana erona hoitoryhmien välillä oli vaikutelma suuremmasta määrästä CR-vasteita ASCT-ryhmässä (ei merkitsevä ero). Tutkimuksen ensisijaisessa vastemittarissa (PFS) tai kokonaiselossaolo-prosenttiosuudessa ei ollut eroja. PFS oli 91 % molemmissa ryhmissä. Tromboembolioiden esiintyvyydessä ei myöskään todettu eroa (ASA 2 %, LMWH 1 %). On selvä, että pidempi seuranta-aika on tarpeellinen, mutta tulokset herättävät ajatuksia siitä, mikä on ASCT:n rooli lähitulevaisuudessa. 8 ASH 2009
Abstr#350 RD X 4 Len 25 mg/d d1 21 Low dose Dex 40mg d1,8,15,22 HDCY 4g/m 2 + G CSF Randomization MPR X 6 Mel 0.18 mg/kg d1 4 Pred 2 mg/kg d1 4 Len 10 mg/d d1 4 MEL200+ASCT MEL200+ASCT Randomization No maintenance Len 10 mg maintenance ASH 2009 9
Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin 3. GIMEMA Trial (Cavo ym. 351) Tutkimuksen kulku on esitetty viereisessä kuvassa. Tutkimuksen ensisijaisena vastepisteenä oli hyvien hoitovasteiden (immunofiksaationegatiivinen CR tai vähintään VGPR) lukumäärä induktiohoidon jälkeen. Induktiovaiheessa gradus 3 polyneuropatian (PN) aste oli 9,7 % VTD ja 2,1 % TD haarassa. Kun siirryttiin konsolidaatiovaiheen Vel ja Thal annoksiin gradus 3 PN esiintyi enää 2 %. Loppupäätelmäksi tuli, että VTD yhdistettynä kahteen ASCT-hoitoon sai aikaan merkitsevästi paremman hoitovasteen (CR, VGPR, PFS) TD + ASCT hoitoon verrattuna. Tässä tutkimuksessa huonon ennusteen t(4;14) ja/tai 17p del potilaiden hoitotuloksissa ei todettu eroa standardiriskisten hoitotuloksiin verrattuna VTD+ASCT haarassa. Ohessa vastelukuja taulukkomuodossa (Taulukko 2). Taulukko 2 Abst#351 VTD TD P Postinduktio CR % 19 5 Postinduktio VGPR % 62 31 P<0,001 Paras vaste % CR % 55 38 VGPR % 87 69 P<0,001 PFS % 2 vuoden kohdalla 85 75 P=0,008 Elossa olevien (OS) osuudessa ei ollut eroa 10 ASH 2009
Abstr#351 Randomization N=236 N=238 VTD x 3, 21 d cycles Vel 1.3mg/m 2 twice weekly Thal 200mg/d d1 63 Dex 320mg/cycle TD x 3, 21 d cycles Thal 200mg/d d1 63 Dex 320mg/cycle Double ASCT Consolidation 2 x VTD, 35 d cycles Vel 1.3mg/m 2 once weekly Thal 100mg/d d1 70 Dex 320mg/cycle Consolidation 2 x TD, 35 d cycles Thal 100mg/d d1 70 Dex 320mg/cycle ASH 2009 11
Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin Myelooman ylläpitohoito Ylläpitohoidon merkitys myelooman hoidossa on useista asiaa käsitelleistä tutkimuksista huolimatta avoin. Useissa tutkimuksissa on todettu talidomidin pidentävän tautivapaata elossaoloaikaa, mutta vaikutus kokonaiselossaoloaikaan on vaihdellut. Avoimia kysymyksiä on useita; (1) pitääkö CR -potilaille harkita ylläpitohoitoa, (2) hyötyvätkö jo induktiolla CR vasteen saaneet ensilinjan hoitona annetusta ASCT:sta, (3) mikä tulisi olla mahdollisen ylläpitohoidon kesto, ja (4) mikä on hoitovaste ylläpitohoidon jälkeisessä relapsissa? San-Miguelia lainatakseni alternative to maintenance is consolidation. Mutta välillä on vaikea erottaa konsolidaatio- ja ylläpitohoitoa täysin toisistaan. Koska nykyhoidoilla ennemmin tai myöhemmin kuitenkin lähes kaikki ASCT-potilaat relapoituvat, on aiheellista koettaa kehittää hoitoja siten, että jäännöstauti saadaan mahdollisimman vähäiseksi. Useat asiantuntijat, mm. Palumbo ja San-Miguel olivat sitä mieltä, että hoitotavoitteena tulee olla paras mahdollinen CR, Palumbo piti virtaussytometrinegatiivista CR a tavoitteena. Abstraktissa 1787 oli selvitetty tuoko seerumin vapaiden kevyiden ketjujen (FLC) suhde -määritys lisähyötyä CR vastetietoon immunofiksaationegatiivisiksi todetuilla potilailla. Tutkijat totesivat kaikilla ImmFix neg CR-potilailla myös FLC-suhteen normaaliksi. He totesivat, että sensitiivisempiä menetelmiä, kuten plasmasolujen immunofenotyypitystä tai molekulaarista koetinta tulisi käyttää CR-vasteen syvyyden arvioinnissa. Referoin kolmea kokouksessa esitettyä konsolidaatio- ja ylläpitohoitotutkimusta. 1. Lenalidomidi konsolidaatio ja ylläpitohoidossa ensilinjan ASCT:n jälkeen (Attal ym. 529). Tutkimukseen otettiin potilaat, joilla oli mitattava määrä tautia ASCT:n jälkeen. Vasteet paranivat 59/403 (15 %) potilaista Len-konsolidaatiolla seuraavasti: 5 CRg scr ; 29 VGPR g 2 scr ja 27 CR ; 25 PR g 1 scr, 6 CR ja 18 VGPR. 2. Bortetsomibi konsolidaatiohoito ASCT:n jälkeen. Nordic Myeloma Study Groupin faasi III randomisoitu tutkimus (Mellqvist UH ym. 530) Kokouksessa raportoitiin tutkimuksen alustavat tulokset. Tutkimuksessa oli mukana myös suomalaisia potilaita. Tulokset on esitetty taulukossa 3. 12 ASH 2009
Taulukko 3 NMSG 15/05 tutkimus 20 bortetsomibi(bz)-injektiota 1,3mg/m2 21 viikon aikana 3 8 kk sisällä yhden tai kahden ASCT:n jälkeen CR/nCR % Randomisaatiohetkellä CR/nCR % 9 kk ASCT:n jälkeen (6 kk post-r) Vasteiden muutos PR g CR/nCR % Relapsi-% ens.6kk seurannassa Bz-konsolidaatio 23 % 54 % 20 % 1 % Kontrolliryhmä 21 % 35 % 12 % 6 % P<0,005 P=0,06 NS P<0,05 Toksisuus: 21 %.lla jouduttiin annosreduktioon tai lopetukseen ennenaikaisesti Toksisuus: G 3: neutropenia 22 %, trombosytopenia 9 %, kivulias neuropatia 5 %, sensorinen neuropatia 3 % ASH 2009 13
Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin 3. VTD konsolidaatio syventää ASCT:n jälkeisiä hoitovasteita (Ladetto ym. 960, artikkeli painatusvaiheessa JCO:ssa). Tutkimuksen yksityiskohdat on esitetty alla olevassa kuvassa. Ladetto et al Abstrakti #960 Autologisen kantasolujensiirron jälkeen CR/VGPR vasteen saaneet 39 potilasta saivat vielä 4 VelThalDex konsolidaatiohoitoa, ja seurattiin molekulaarisen remission (MoIR) tai tow tumor burden (TB) statuksen saavuttamista. Low TB merkitsi tässä < 100g lgh-r/10 6 diploid genomes (0,0001), ja aktiivitauti tämän 10 x nousua. 39 potilasta 4 x VTD 6 MoIR /PCR neg (15 %) 33 ei-moir/pcr pos Ei yhtään relapsia 12 kliinistä relapsia 50kk PFS MoIR 100 % versus ei-moir 62 %, p<0,001 33 ei-moir potilasta selvisivät seurannassa seuraavasti 1) 14/33 pitkäaikainen low TB, 1 relapsi @ 3v 2) 13/33 never low TB, 8/13 relapoitui 3) 5/33 saavutti low TB, mutta seurannassa aktiivitauti, 3/5 relapoitui 50 kk kohdalla ryhmän 1) PFS oli 100 % versus ryhmät 2 3) joilla PFS 37 % p=0,001 Jäännöstaudin molekulaarinen monitorointi identifioi ASCT + VTD konsolidaatio hoitoyhdistelmän jälkeen ison ryhmän potilaita (51 n%, 20/39 potilasta), joiden riski relapoitumiseen pian siirron jälkeen oli erittäin pieni. 14 ASH 2009
Allogeeninen kantasolujensiirto Educational Session -luennolla J. San-Miguel ei suositellut allogeenista kantasolujensiirtoa ensilinjassa kliinisten tutkimusten ulkopuolella, mutta relapsivaiheessa suuren riskin potilailla hän näki sen yhtenä vaihtoehtona. Allogeeniseen siirtoon mennessä potilaan tulisi kuitenkin päästä pieneen tautimassaan. Kliinisissä tutkimuksissa tulisi myös uudet lääkkeet sisällyttää kevennetyllä esihoidolla (RIC) tehtävään kantasolujensiirtoon. Allosiirroissa on suuri hoitoon liittyvä kuolleisuus 20 40 %, jota kevennetty esihoito on pienentänyt 10 20 %:iin, lisääntyneiden relapsien (myös extramedullaaristen) kustannuksella. Auto+AlloRIC-hoitoa on verrattu viidessä tutkimuksessa Tandem-Autosiirtoon, joista kolmessa (IFM, HOVON, PETHEMA) ei hyötyä voitu osoittaa, kun taas kahdessa (GIMEMA, EBMT) nähtiin event-free survival ja overall survival hyöty Auto-AlloRIC-hoidon hyväksi. Suuren riskin potilaiden hoito San-Miguel käsitteli Educational Sessionissa suuren riskin potilaiden hoitoa. VISTA tutkimuksessa sytogeneettisesti suuren riskin potilaat näyttivät hyötyvän hoidosta standardiriskin potilaiden tapaan, joten vaikutelma syntyi, että bortetsomibi voisi kumota potilaiden huonon ennusteen. Asia ei kuitenkaan ole niin selvä 17p del kohdalla kuin t (4;14) muutoksen omaavilla, ja tätä huolestuttavaa asiaa sivuttiin useassa muussakin esityksessä. Itse asiassa 17p del potilaiden ennuste on niin huono, että heidän hoitoaan ei tulisi luultavasti lopettaa lainkaan, koska relapsi tulee pian hoidon loputtua (V Rajkumar, Meet the Expert Session). On kuitenkin vielä ennenaikaista valita spesifinen hoito sytogenetiikan perusteella; San- Miguelin mielestä suuren ja standardiriskin potilaat tulisi saada laajoihin tutkimuksiin, joissa analysoidaan myelooman sytogenetiikka alkuvaiheessa, ja identifioidaan seurannassa, mitkä potilaat parhaiten kustakin hoidosta hyötyvät. Toinen mahdollinen lähestymistapa on hoitaa suuren riskin potilaat kokeellisissa pilottitutkimuksissa, joissa täsmähoito (esim. FGFR kinaasi-inhibiittori t(4;14) tilanteessa tai cyclindependent kinaasi-inhibiittori) lisätään tehokkaaseen yhdistelmään, kuten VRD (bortetsomibi/velcade + lenalidomidi/revlimid + dexametasoni). Ja kolmas mahdollinen lähestyminen, erityisesti primaaristi resistentissä tapauksessa, olisi yhdistää uusiin lääkkeisiin sellainen lääke, jolla on täydentävä vaikutusmekanismi, esimerkkinä proteasomi-inhibiittori ja /tai IMIDs + heat shock protein 90- tai HDAC-inhibiittori. Mikäli sitten saavutettaisiin CR tai VGPR vaste, seuraavaksi annettaisiin ASCT tai mahdollinen kokeellinen hoito esim. tandem ASCT + Allo- RIC. Kaikki nämä hoidot tulee toteuttaa kliinisissä tutkimuksissa. ASH 2009 15
Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin Yksi raportti iäkkäiden myeloomapotilaiden hoitotutkimuksista Vaikka aiheeni oli nuorempien hoito, lopetan kuitenkin iäkkäiden tutkimukseen. Plenary Sessioniin nousi myeloomatutkimuksista Mateos:in ym.(3) tutkimus, jossa aiemmin hoitamattomat yli 65-vuotiaat myeloomapotilaat satunnaistettiin saamaan joko 6 bortezomibi-melfalaaniprednisoni- hoitoa (VMP) tai 6 bortezomibi-talidomidi-prednisoni-hoitoa (VTP). Induktiohoidon jälkeen potilaat satunnaistettiin kahteen eri ylläpitohaaraan (bortetsomibi-talidomidi, VT, tai bortetsomibi-prednisoni, VP). Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, kumpi on parempi partneri bortetsomibille ensihoidossa; alkyloiva aine vai immunomoduloiva aine (IMID). Induktiovaiheen jälkeen mitatuissa vasteissa ei ollut eroja. Haarassa VMP + VT oli PFS merkitsevästi pidempi kuin VTP + VP haarassa. Standardiriskin ja suuren riskin ryhmissä ei tullut tänä seuranta-aikana merkitsevää eroa näkyviin. OS ja PFS etua nähtiin niillä potilailla, jotka pääsivät immunofenotyyppiseen remissioon. VMP ryhmässä oli enemmän neutropeniaa, mutta vähemmän sydäntoksisuutta ja polyneuropatiaa. Lopputulema tässä potilasjoukossa ja tässä tutkimuksen vaiheessa oli, että näyttää olevan tärkeää sisällyttää alkyloiva aine induktiovaiheeseen, ja IMID ylläpitovaiheeseen. Lopuksi mielenkiintoinen linkki myelooman hoitosuositukseen Amerikkalaisen myeloomaklinikan hoitosuositukset löytyvät osoitteesta http://www.msmart.org tai tuoreesta artikkelista Mayo Clin Proc 2009; 84(12)1095 1110. 16 ASH 2009
Myelooman vastekriteerit (International Myeloma Working Group) Leukemia (2009) 23, 3 9 CR Complete remission Täydellinen remissio Stringenth complete remission scr Täydellinen remissio lisäehdoin VGPR Very good partial remission Erittäin hyvä osittainen remissio PR Partial remission SD Stable disease PD Progressiivinen tauti Tämä ei sisälly IMWG kriteeristöön, mutta sitä käytetään yleisesti ncr Lähes täydellinen remissio Seerumin ja virtsan negatiivinen immunofiksaatio Plasmasytoomien häviäminen <5 % plasmasoluja luuytimessä Kuten yllä + Normaali seeruminen vapaiden kevytketjujen suhde Klonaalisia plasmasoluja ei löydy luuytimen immunohistokemiassa tai virtaussytometriatutkimuksessa Seerumin ja virtsan M-komponentti havaittavissa immunofiksaatiossa mutta ei elektroforeesissa tai seerumin M-komponentin väheneminen 90 % ja virtsan M-komponentti < 100 mg/24h Seerumin M-komponetti pienenee 50 % ja vrk-virtsan M-komponentti vähenee 90 % tai < 200 mg/24h Ei täytä CR, VGPR, PR tai progressiivisen taudin kriteereitä Lyhyesti: Seerumin tai virtsan M-komponentin tai luuytimen plasmasolumäärän lisääntyminen 25 %:lla alimmasta vastearvosta Uusia plasmasytoomia tai luustomuutoksia Hyperkalsemia Seerumin ja virtsan M-komponentti havaittavissa immunofiksaatiossa mutta ei elektroforeesissa Useimmiten edellytetään myös <5 % plasmasoluja luuytimessä ASH 2009 17
Riskiluokitus ja jäännöstaudin määrä akuuttien leukemioiden hoitopäätösten tukena Leukemioiden nykyaikainen hoito pyrkii suuntautumaan riskitekijöiden ja jäännöstaudin mukaan. Diagnoosivaiheen kromosomimuutokset ovat saaneet aivan keskeisen aseman ennusteluokittelussa, mutta johtavat keskukset ovat arvioineet joittenkin kromosomimuutosten ennustearvoa eri tavoin. Kovin hyvin ei tiedetä, miten morfologisessa remissiossa todettavaan erikokoiseen minimaaliseen jäännöstautiin tulisi suhtautua. Eri tavat arvioida jäännöstautia eivät ole yhteismitallisia. Missä vaiheessa jäännöstautia tulisi mitata? Johtaako molekulaarinen jäännöstauti aina morfologiseen relapsiin ja taudin etenemiseen? Millä aikataululla relapsi tulee? Voidaanko jäännöstautia hoitaa tehokkaasti, jos se todetaan? Kannattaako jäännöstaudin hoito aloittaa ennen morfologisen relapsin tuloa? Moniin kysymyksiin ei vielä ole varmaa vastausta. Akuutti myelooinen leukemia Monosomaalinen karyotyyppi Vuonna 2008 hollantilais-sveitsiläinen tutkimusryhmä HOVON-SAKK esitti aiemmasta hieman poikkeavan tavan arvioida akuutin myelooisen leukemian diagnoosivaiheen kromosomilöydöstä (Breems, D ym., J Clin Oncol; 2008; 26:4791, Löwenberg B, Hematology 2008). Yhden kromosomin puutos merkitsi heidän aineistossaan huonoa ennustetta, mutta esimerkiksi monosomia 7 ainoana kromosomimuutoksena ei poikennut muista monosomioista. Sen sijaan, jos todettiin vähintään kahden autosomaalisen kromosomin puutos tai yhden autosomaalisen kromosomin puutos ja vähintään yksi rakenteellinen poikkeavuus (muu kuin t(8;21) tai inv(16)) (=monosomaalinen karyotyyppi, MK), ennuste oli erittäin huono. Neljän vuoden kuluttua elossa oli vain 4 % alle 60-vuotiaista potilaista. Espanjalainen CETLAM-ryhmä on retrospektiivisesti tutkinut monosomaalisen karyotyypin merkitystä brittiläisen MRC:n ennusteluokittelun lisänä 1 149 potilaan aineistossa (1003). Karyotyyppi oli arvioitavissa 904 potilaalta. Monosomaalinen karyotyyppi oli todettavissa 8 %:lla potilaista. Näistä valtaosa kuului perinteisenkin ennusteluokittelun mukaan suuren riskin ryhmään. Tässä aineistossa, kuten alkuperäisessä HOVON-SAKK -aineistossa, suuren riskin ryhmä oli kuitenkin vielä jaettavissa huonon ja erittäin huonon pitkäaikaisennusteen ryhmiin. Tarkempi luokittelu antaa pohjaa uusien ja kokeellisten hoitojen kehittämiselle. Monosomaalinen karyotyyppi (MK) ennustaa myös iäkkäillä AML-potilailla erityisen huonoa ennustetta. Ranskalainen GOELAMS-ryhmä selvitti MK:n ilmenemistä ja merkitystä 60 vuotta täyttäneillä 186:lla perinteisen kromosomitutkimuksen perusteella suuren riskin potilaaksi luokitellulla potilaalla (1577). Kromosomin 5 muutoksia oli 48 %:lla, kromosomin 7 muutoksia 46 %:lla ja komplisoitunut kromosomimuutos 69 %:lla potilaista. Mon- 18 ASH 2009
Erkki Elonen dosentti, osastonylilääkäri HYKS, hematologian klinikka ASH 2009 19
Riskiluokitus ja jäännöstaudin määrä hoitopäätösten tukena osomaalinen karyotyyppi todettiin 58 %:lla potilaista, näistä valtaosalla oli myös komplisoitunut kromosomimuutos, jota yleensä on pidetty kaikkien vaikeahoitoisimpana AML:na. Potilaista, joilla oli komplisoitunut karyotyyppi, oli elossa 2 v 25 %, jos monosomaalista karyotyyppiä ei todettu ja vain 8 %, jos monosomaalinen karyotyyppi todettiin. Monosomaalisen karyotyypin (MK) vaikutus AML:n ennusteeseen. t(8;21) tai inv(16) (n = 145) Normaali karyotyyppi (n = 437) Keskiriski (n = 192) Suuri riski, ei MK (n = 61) Monosomaalinen karyotyyppi (n = 69) p-arvo Remissio 92 % 82 % 76 % 68 % 52 % < 0,001 Tauditta elossa 4 v 58 % 45 % 38 % 20 % 15 % < 0,001 Elossa 8 v 62 % 35 % 34 % 16 % 3 % < 0,001 Monosomaalisen karyotyypin (MK) vaikutus ennusteeseen 60 vuotta täyttäneillä suuren riskin AML-potilailla. MK MK+ Remissio 65 % 37 % Refraktorinen 20 % 40 % Elossa 2 v 22 % 7 % 20 ASH 2009
NPM1-mutaatio sekundaarileukemiassa Akuutissa myelooisessa leukemiassa molekyyligeneettinen yhdistelmä NPM1 pos ja FLT3-ITD neg on osoittautunut hyväennusteiseksi (Döhner ym., Blood 2005;106: 3740), eikä allogeenista kantasolujensiirtoa ensimmäisessä remissiossa pidetä hyödyllisenä, ellei jäännöstautia jää. NPM1 mutaatio löytyi 13 %:ssa myelodysplasian kautta kehittyneistä ja 9 %:ssa myeloproliferatiivisen taudin kautta kehittyneistä sekundaarisista AML:ista (999). NPM1-mutaation ilmaantumisen katsottiin olevan merkityksellinen leukemian moniportaisessa patogeneesissa. Myelodysplasian jälkeisessä NPM1-positiivisessa AML:ssa oli huono ennuste (elinajan mediaani alle 2 kuukautta) molekyyligeneettisestä löydöksestä (FLT3-ITD pos tai neg) huolimatta. De novo AML:ssa hyväennusteista yhdistelmää NPM1 pos ja FLT3-ITD neg ei voida pitää hyväennusteisena sekundaarisessa AML:ssa. Akuutti promyelosyyttileukemia Useat suuret etelä- ja keskieurooppalaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että akuutissa promyelosyyttileukemiassa on akuuteista myelooisista leukemioista paras ennuste. Suuressa yhdistelmäaineistossa pitkäaikaisseurantapotilaita oli 576, seuranta-ajan mediaani oli 10 vuotta (2088). Yli 75 % potilaista on parantavasti hoidettavissa. Ylläpitohoito induktio- ja konsolidaatiohoidon jälkeen vähentää relapseja, mikä näkyy kaikilla potilailla mutta aivan erityisesti niillä, joiden valkosoluarvo diagnoosivaiheessa on yli 5 x 10E9/l. Akuutissa promyelosyyttileukemiassa on suhteellisen hyvä ennuste kaikissa ikäryhmissä. alle 60 v (n = 1 288) 60 65 v (n = 105) 65 70 v (n = 91) yli 70 v (n = 91) p-arvo Remissio 95 % 85 % 82 % 78 % 0,0002 Relapsi 17 % 19 % 12 % 14 % 0,63 Exitus remissiossa 3 % 12 % 15 % 18 % <0,0001 Elossa 5 v 86 % 69 % 64 % 56 % <0,0001 ASH 2009 21
Riskiluokitus ja jäännöstaudin määrä hoitopäätösten tukena Ikä vaikuttaa ennusteeseen. Iäkkäiden induktiohoidon ja konsolidaatiohoitojen aikainen kuolleisuus on suurempi kuin nuoremmilla potilailla, mutta 70 vuotta täyttäneistäkin potilaista yli puolet on elossa 5 vuoden kuluttua diagnoosista (845). Resistenssi induktiohoidolle on varsin harvinaista. Relapsin riski on samanlainen kaikissa ikäryhmissä. Hoidon epäonnistuminen iäkkäillä johtuu valtaosin verenvuodoista ja sytopeniavaiheiden infektioista. Nähtäväksi jää, saadaanko vähemmän myelotoksisilla hoidoilla kuten arseenitrioksidilla tretinoiinin kanssa yhtä hyviä pitkäaikaistuloksia vähemmin hoitoon liittyvin komplikaatioin. Akuutti lymfaattinen leukemia Kantasolujensiirto jäännöstauti Vuonna 2008 julkaistiin suuri englantilaisamerikkalainen tutkimus, jossa standardiriskin ALL-potilaiden ennuste oli parempi, jos heillä oli HLA-tyypiltään sopiva sisarusluovuttaja kuin jos heidät hoidettiin pelkällä kemoterapialla tai autologisella kantasolujensiirrolla (Goldstone A ym., Blood 2008 111:1827). Tämän tuloksen kanssa yhdenmukaisesti Suomessa on pääsääntöisesti pyritty kantasolujensiirtoon, jos sopiva luovuttaja on ollut olemassa lukuun ottamatta niitä nuorimpia aikuisia, joilla taudin ennusteen on lääkehoidollakin arvioitu olevan hyvä. Saksan GMALL-ryhmä päätyi kuitenkin jo vuodesta 1999 lähtien alkaneissa tutkimuksissa riskinmukaiseen hoitoon niin, että standardiriskin potilaat hoidettiin ensilinjassa lääkehoidolla ja suuren riskin potilaille pyrittiin tekemään kantasolujensiirto ensimmäisessä remissiossa (90). Potilailta tutkittiin jäännöstauti pääsääntöisesti kvantitatiivisen PCR:n avulla. Alle 10E-4 jäännöstauti katsottiin molekulaariseksi remissioksi. Negatiivinen jäännöstautitulos osoittautui odotetusti keskeiseksi ennustetekijäksi eri riskiryhmissä. Jos induktiohoidolla ei päästy molekulaariseen remissioon, kemoterapilla hoidetuista potilaista relapsi tuli seuranta-aikana 59 %:lle standardiriskin potilaista ja 66 %:lle suuren riskin potilaista, molekulaariseen remissioon päässeillä relapseja tuli 26 ja 18 %:lle potilaista. Standardiriskin potilaille, jotka eivät menneet molekulaariseen remissioon, pyrittiin tekemään kantasolujensiirto. Siirron saaneista elossa oli 60 % ja lääkehoidolla hoidetuista vain 27 %. Jos molekulaarisen remission jälkeen leukemiasolujen osuus suureni yli 10E-4, morfologinen relapsi ilmaantui keskimäärin 75 päivän kuluttua. Kaikki 12 potilasta, joita ei hoidettu molekulaarisessa relapsissa, relaboituivat myös morfologisesti. Molekulaarisessa relapsissa kantasolujensiirrolla hoidetusta 11 potilaasta vain 1 relaboitui, mutta lääkehoidolla hoidetuista 25 potilaasta 21 relaboitui. Tässä toistaiseksi suurimmassa ALL aineistossa jäännöstaudin ennustemerkitys tulee selvästi osoitetuksi. Jäännöstautia voidaan käyttää mittarina hoidon modifikaatioiden tehon ja lisähoidon tarpeen arvioinnissa ennen kuin tauti on päässyt etenemään morfologiseen relapsiin saakka. Standardiriskin potilaita, jotka saavuttavat molekulaarisen remission ja pysyvät siinä, 22 ASH 2009
ei ehkä tarvitsisi transplantoida. Eri hoito-ohjelmat voivat kuitenkin poiketa toisistaan tässäkin suhteessa. Potilaat, joille jää tai ilmaantuu positiivinen jäännöstauti, voivat hyötyä kokeellisesta hoidosta. Jäännöstautia seuraamalla saadaan nopeasti käsitys hoidon tehosta. Saksan GMALL-ohjelman potilaita, joille jäi positiivinen B-solulinjan jäännöstauti, hoidettiin uudentyyppisellä anti- CD19-vasta-aineella, blinatumomabilla (840). Tarttuessaan kohdesoluunsa se aktivoi samalla sytotoksisia T-soluja, jotka voivat tuhota pahanlaatuisia soluja. Hoidetuista 16 potilaasta 13 saavutti molekulaarisen remission. Näiden joukossa oli mm. 10 potilasta, jotka aiemmalla hoidolla eivät olleet päässeet molekulaariseen remissioon ja 3 Philadelphia-kromosomi-positiivista ALL-potilasta. Hoidon pidempiaikaisesta hyödystä ei vielä ole tietoa. Haittavaikutuksina esiintyi kuumetta, lymfopeniaa ja hypogammaglobulinemiaa. T-ALL Noin neljäsosa akuuteista lymfaattisista leukemioista ilmentää pääasiassa T-solulinjan markkereita. Saksalainen GMALL-ryhmä on huolellisesti analysoinut suuren aineiston, 744 T-ALL-potilasta, jotka on hoidettu vuodesta 1993 lähtien yhtenäisissä hoito-ohjelmissa (324). T-ALL-potilaat (sytoplasminen CD3+, CD7+) jaettiin immunofenotyypin mukaan kolmeen ryhmään: varhainen T-ALL (membraani-cd3-, CD1a-)(23 % potilaista), tyyminen T-ALL (CD1a+)(56 % potilaista) ja kypsäsoluinen T-ALL (membraani-cd3+, CD1a-)(21 % potilaista). Ensimmäisessä hoito-ohjelmassa 3/93 ei tehty kantasolujensiirtoa ensimmäisessä remissiossa. Analysoitujen tulosten perusteella päädyttiin kuitenkin myöhemmissä ohjelmissa suosittelemaan allogeenista siirtoa ensimmäisessä remissiossa sisarus- tai rekisteriluovuttajalta varhaisessa T-ALL:ssa, kypsäsoluisessa T-ALL:ssa sekä tyymisessä T-ALL:ssa, jos remissio tuli hitaasti, karyotyyppi oli kompleksinen tai jos induktio- ja konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti. Standardiriskin tyymisessä T-ALL:ssa 5 vuotta elossa oli 68 % (nuorisoikäisistä 76 %), joten tässä ryhmässä kantasolujensiirtoa ei pidetä aiheellisena. Varhaisessa T-ALL:ssa 5 vuoden elossaololuku parani 33 %:sta 40 %:iin ja kypsäsoluisessa T-ALL:ssa 30 %:sta 49 %:iin. Lopuksi Akuutit leukemiat ovat varsin heterogeeninen ryhmä tauteja. Eri ryhmissä on niin vähän potilaita, että randomoitujen prospektiivisten tutkimusten tekeminen on vaikeaa. Yhtenäisten hoito-ohjelmien ja potilaiden huolellisen tutkimisen avulla saadaan kuitenkin tärkeää tietoa hoitojen kehittämistä varten. Jäännöstaudin ja molekulaaristen alatyyppien selvittely ovat tämän hetken avainasioita. ASH 2009 23
Lymfoomien hoitosuositukset tarkentuvat Hodgkinin lymfooman hoito täsmentyy Paikallisen Hodgkinin lymfooman hoitotulokset ovat tunnetusti hyvät, mutta seurannan aikana hoidon aiheuttamat pitkäaikaishaitat sairastuttavat Hodgkinin lymfoomasta parantuneita potilaita. Niinpä hoidon määrän optimointi on ollut keskeinen tavoite etsittäessä parasta mahdollista hoitolinjaa. Kahden saksalaisen satunnaistetun monikeskustutkimuksen, HD10 (716) ja HD11 (717), lopulliset tulokset julkaistiin ASH:n kokouksessa. HD10 tutkimuksessa oli mukana 1 370 potilasta, joilla oli todettu hyvän ennusteen paikallinen Hodgkinin lymfooma ilman riskitekijöitä. Potilaat satunnaistettiin saamaan 4xABVD+30 Gy, 4xABVD+20Gy, 2xABVD+30 Gy tai 2xABVD+20 Gy. Keskimääräinen seuranta-aika oli 79 91 kk. Hoitoryhmien välillä ei ollut merkittävä eroa päätetapahtumien suhteen (elinaika, tautivapaa-aika, taudin etenemättömyysaika). Hyvän ennusteen paikallisen Hodgkinin lymfooman hoitosuositus on 2xABVD ja 20 Gy sädehoitoa tautialueelle. HD11-tutkimuksessa oli mukana 1 395 potilasta, jotka sairastivat paikallista Hodgkinin lymfoomaa ja potilailla oli vähintään yksi riskitekijä (iso mediastinaalinen tautimassa, ekstranodaalinen tauti, kohonnut lasko, yli kaksi taudin affisoimaa imusolmukealuetta). Potilaat satunnaistettiin saamaan 4xABVD+30 Gy, 4xABVD+20 Gy, 4xBEACOPP+30Gy tai 4xBEACOPP+20 Gy. BEACOPP-hoito on tehokkaampi kuin ABVD, jos sädeannos on matalampi 20 Gy. ABVD+30 Gy antaa kuitenkin yhtä hyvän hoitotuloksen ja hoidon haitat ovat jonkin verran vähäisemmät kuin BEACOPP-hoidossa. Ensisijainen hoitosuositus on tälle potilasryhmälle 4xABVD + 30 Gy. Rituksimabin ja bendamustiinin (RB) yhdistelmä on tehokas indolentin non-hodgkin lymfooman hoito Satunnaistetuun tutkimukseen (405) osallistui 549 potilasta, joista runsaat puolet sairasti edennyttä follikulaarista lymfoomaa, vajaa viidennes manttelisolulymfoomaa ja noin neljännes muuta indolenttia non-hodgkin lymfoomaa. Ensilinjan hoidoksi potilaat saivat joko RB-hoidon 4 viikon välein tai RCHOP-21 kuusi kertaa. Keskimääräinen seuranta-aika oli 32 kk. Täydellisiä hoitovasteita oli enemmän RB-hoidon saaneilla (40,1 % vs. 30,8 %). Taudin etenemättömyysaika (PFS) oli merkittävästi pidempi RB-ryhmässä (54,8 kk vs. 34,8 kk). RCHOP-hoitoon liittyi merkittävästi enemmän haittatapahtumia (vakavat haittataphtumat RB vs RCHOP 49 vs. 74). RB on tehokas ja hyvin siedetty hoito. Aktiivihoitoa tarvitseville indolenttia non-hodgkin lymfoomaa sairastaville potilaille RB on erittäin hyvä hoitovaihto. 24 ASH 2009
Sirkku Jyrkkiö dosentti, osastonylilääkäri Syöpätautien klinikka, TYKS ASH 2009 25
LYMFOOMIEN HOITOSUOSITUKSET TARKENTUVAT RCHOP-hoito on B-solu lymfooman perushoito. Kuurin sisältämää antrasykliiniä ei voida antaa sydänsairaille eikä potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antrasykliiniä. Retrospektiivisessä aineistossa doksorubisiini voitiin korvata turvallisesti antamalla etoposidia iv 50 mg/m 2 päivänä 1 ja suun kautta 100 mg/m 2 päivinä 2 ja 3. (408) RCHOP hoito kolmen viikon välein annettuna näyttää ranskalaistutkimuksen välianalyysin mukaan turvallisemmalta ja tehokkaammalta hoidolta kuin RCHOP kahden viikon välein annettuna potilailla jotka sairastavat diffuusia suurisoluista B-solu lymfoomaa ja ovat iältään 60 80-vuotiaita. (406) Bortezomibi voidaan yhdistää turvallisesti RCOP-hoitoon follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla. Bortezomibi lisää neuropatiaoireiden riskiä, mutta tässä faasi II tutkimuksessa neuropatia oli yleensä lievää ja ohimenevää. Faasi III vaiheen tutkimuksia bortezomibillä odotetaan (407) Uudet CD20-vasta-aineet GA101 ja ofatumumabi ovat faasi I tutkimuksien mukaan turvallisia käyttää ja niillä saadaan jonkin verran hoitovasteita rituksimabille resistenteissä runsaasti hoidetuissa taudeissa (934 ja 935). Rituksimabi-fludarabiini-hoitoa saaneiden potilaiden vaste influenssarokotteelle on heikko. Rokotevaste voi olla huono vielä kahden vuoden kuluttua immunokemoterapian jälkeen (936). 26 ASH 2009
ASH 2009 27
Leukemian immunologista soluhoitoa NK solujen uusi aika Ei ole kovin pitkä aika siitä, kun kaikki puhuivat dendrittisistä soluista, mutta luonnollisten tappajasolujen (natural killer, NK-solu) olemassaolo oli syöpäimmunologien taholta lähes kokonaan unohdettu. Nyt on toisin. Niin tässä kokouksessa, kuin muissakin syöpäimmunologiaan kohdistuvissa kokouksissa viime vuosien aikana, ovat NK-solut olleet suuren mielenkiinnon kohteena ja dendriittisistä soluista puhutaan selvästi vähemmän. Muutokseen on olemassa selkeät syyt. NK-solujen uudelleen tulemisen taustalla on aiempaa parempi ymmärrys NK-solun aktivaation säätelystä, NK-solujen vaatimuksista sytokiinien suhteen ja oivallus siitä, että NK-soluilla on tärkeä rooli linkkinä synnynnäisen ja adaptiivisen immuunisysteemin välissä. Mielenkiintoa ei varmasti ole vähentänyt viimeaikaiset tutkimustulokset, joissa on osoitettu haploidenttisten NK-solusiirtojen hyöty esim. AML-potilailla ilman haitallisia käänteishyljintään liittyviä sivuvaikutuksia. Tarvittava NK-solujen määrä adoptiivisissa siirroissa on kuitenkin suuri ja perinteisen IL-2 -aktivaation /kasvatuksen kautta NK-solujen proliferaatio in vitro ollut vähäistä. Toisaalta tutkijoilla on ollut huoli siitä, että jos NK-soluja lisätään jakautumisen avulla siirtoa edeltävästi suuresti, niin siirron jälkeen potilaissa NK-solujen elinikä ja toiminta-aika voi jäädä varsin lyhyeksi. Bethesdassa syöpäimmunologian Mekassa asiaan oli perehdytty ja NK-soluja oli kasvatettu yli 2 viikon ajan IL-2:n ja EBV-infektoitujen feeder solujen avulla. Solujen määrä lisääntyi 400 1 000-kertaiseksi ja vertailussa tavanomaisesti kasvatettuihin NK-soluihin pitkään viljellyt NK-solut olivat sytotoksisempia, niillä oli enemmän aktivoivia reseptoreita solukalvolla ja niiden elinikä saajassa (tässä koeasetelmassa hiiret) ei ollut lyhentynyt (463). Pediatrihematologi Crystal Mackall (3023) kasvatti/aktivoi NK-soluja in vitro IL-15:n ja 4-1BB (CD137) -ligandia ilmentävän muunnellun K562 erytroleukemiasolun kanssa ja solujen lukumäärä lisääntyi vastaavasti jopa 1 000-kertaiseksi. Nämäkin NK-solut osoittautuivat tehokkaiksi tuumorisolujen tappajiksi (tässä oli testattu erityisesti pediatrisia tuumoreita kuten Ewingin sarkoomaa ja osteosarkoomaa ja myös ALL-blasteja!) ja ilmensivät suuria määriä aktivoivia reseptoreita solukalvoilla. Erityisen mielenkiintoista oli, että KIR-reseptoreiden epäsopivuus näin aktivoitujen NK-solujen ja tuumorisolun välillä ei ollut tarpeellista sytotoksisuuden aktivoimiseksi. Texasin syöpäsairaalassa (3030) oli perehdytty NK-solujen kasvatukseen IL-21:n avulla. Tässäkin työssä tutkijat käyttivät NK-solujen stimuloimiseen K562 solulinjaa, joka ilmensi CD137L:a ja IL-15 sytokiiniä, mutta tässä solussa oli lisäksi CD86 molekyyli ja solukalvolla ilmentyvä IL-21. Taustalla oli ajatus siitä, että telomeerien lyhenemistä voidaan estää IL-21:n vaikutuksen välityksellä ja siten voitaisiin saada lisäetua aikaiseksi. NK-solut käyttäytyivät odotusten mukaisesti, mitään väsymistä jakautumisen suhteen ei havaittu, alkuperäinen solumäärä lisääntyi 91 566-kertaiseksi jo 4 viikon kohdalla 28 ASH 2009
Jukka Vakkila LKT, lastentautien ja lastenhematologian erikoislääkäri Lastentautien vastaava lääkäri Mehiläinen Oyj ASH 2009 29
Leukemian immunologista soluhoitoa ja solut olivat tehokkaita tappajia. Ennen muuta telomeerien pituus säilyi paremmin kuin ilman IL-21:n läsnäoloa kasvatetuilla soluilla. Kun NK-solujen kasvatus riittävällä volyymillä tuntuu onnistuvan, niin on syytä myös varmistua että kohdesolut ovat herkkiä niiden vaikutuksille. Kahdessa eri esityksessä haettiin oikeaa tapaa herkistää syöpäsoluja NK-solujen suhteen. Toinen kokeilu on menossa Bethesdassa ja siinä erilaisia maligniteetteja sairastavia potilaita esihoidetaan bortetsomibin avulla (4080). Bortetsomibi estää soluissa proteiinien pilkkoutumista ja lääkettä käytetään mm. multippelin myelooman AML-potilaiden hoidossa allogeenisellä kantasolusiirteellä on edelleen keskeinen asema. hoidossa. Bortetsomibi-NK-tutkimus on vielä kesken ja lopulliset tulokset tehon suhteen kuullaan myöhemmin. Toisessa tutkimuksessa testattiin histonideasetylaasi-inhibiittorin (HDACi; Romedepsin) vaikutusta syöpäsolujen pinnalla esiintyvien NK-soluja aktivoivien ligandien MIC A/B määrään (3027). HDACi lääkkeet vaikuttavat geenien luentaan transkription tasolla ja niitä tutkitaan laajalti syövän hoidossa muussakin yhteydessä kuin immunoterapiassa. Tässä tutkimuksessa HDACi-käsittely selvästi lisäsi MIC A/B ligandien määrää syöpäsolujen pinnalla ja vaikutti myös siihen, että solut kuolivat NK-solujen syleilyssä aiempaa tehokkaammin. Akuutin leukemian hoitoa CD19- spesifisillä T-soluilla CD19-spesifistä kimeerista antigeenireseptoria (CAR) ilmentävät T-solut ovat olleet kiinnostuksen kohteena monen ryhmän taholta. CD19 on B-solulinjan tyyppiantigeeni ja esiintyy siten B-solulinjaisissa maligniteeteissa kuten akuutissa lymfaattisessa leukemiassa. Landmeier ym. (3025) näyttivät, että tällaiset solut pystyvät hävittämään lapsipotilaista peräisin olevan in vivo hiirissä kasvavan leukemiasolukon. Adoptiivisen CD19-spesifisen T-solusiirteen kohteena olivat hiiret, joiden luuytimessä kasvoi standardiriskin leukemia tai MLL-korkeariskileukemia. T-soluja + IL-2 hoitoa annettiin useampana päivänä ja 75 % hiiristä säilyi hengissä kummassakin tautiryhmässä kun kontrollipopulaatiossa hengissä säilyi vain 25 %. Edellä kuvatussa työssä T-soluja tuettiin IL-2-infuusiolla, joka usein aiheuttaa kohtuullisen hankalia sivuvaikutuksia. Hurton et al (3035) osoittivat, että IL-2 voidaan korvata CAR-T-solujen solukalvoon ankkuroidulla IL-7:lla. CD19-spesifisten T-solujen jakautuminen ja toiminta oli vastaavaa kuin IL-2:n ollessa läsnä. Samasta keskuksesta esitettiin toinen työ, jossa CAR-T-soluihin oli transfek- 30 ASH 2009
toitu CD137 tai CD134 kostimulatoriset antigeenit (4097). Näiden avulla solujen määrä saatiin kahdennettua ilman, että niiden ilmiasu tai toiminta olisi muuttunut. Host-versus-leukemiareaktion induktio tyrosiinikinaasinestäjähoidolla Tutkimusryhmämme osoitti hiljattain, että osalle dasatinibi-hoidossa oleville potilaille kehittyy perifeerisen veren LGL-solujen ekspansio (joko NK-soluja tai CD8-positiivisia T-soluja), johon liittyy autoimmuunitaudin tyyppisiä sivuvaikutuksia (pleuriittia, koliittia) mutta myös hämmästyttävän hyviä ja pitkäkestoisia hoitovasteita potilailla, joiden pitäisi oikeastaan olla jo hoidon ulottumattomissa, kuten esimerkiksi kantasolujensiirron jälkeinen relapsi Ph+ALL potilailla (Mustjoki ym. Leukemia 2009). Tässä kokouksessa esitetyssä jatkotyössä Kreutzman ym. analysoivat lymfosyyttiklooneja näillä potilailla ja osoittivat, että toisin kuin terveillä verrokeilla potilailla oli osoitettavissa T- ja NKsoluklooneja perifeerisessä veressä jo diagnoosivaiheessa (856). Osalla dasatinibi-hoidetuilla potilailla nämä kloonit lähtevät voimakkaasti jakautumaan hoidon aikana jonka seurauksena potilaille tulee autoimmuuni-ilmiöitä sekä pitkäkestoisia remissioita taudin suhteen. Dasatinibilla indusoituu siis host-versus-leukemiareaktio, tästähän immunoterapiassa on kyse! Dendriittisiä soluja ei pidä kuitenkaan kokonaan unohtaa AML-potilaiden hoidossa allogeenisellä kantasolusiirteellä on edelleen keskeinen asema. Siirron jälkeenkin osa potilaista kuitenkin sairastuu uudelleen, joten jotain uutta tarttis tehdä. M. Casucci Milanosta kertoi, että AML-blastit erilaistuvat dendriittisiksi soluiksi (LDC), jos niitä käsitellään IL-4:lla ja kalsium ionophorella A23187:lla (4090). Nämä solut ilmentävät yhä alkuperäisiä leukemiamarkkereita ja -antigeeneja, mutta ovat 20 kertaa parempia stimulaattoreita leukemiaspesifisille T-soluille kuin alkuperäiset myelooiset blastit. Lisäksi suuri osa LDC:n avulla stimuloiduista T-soluista erilaistuu sentraalisiksi muistisoluiksi, jotka tunnetusti ovat keskeisessä asemassa haluttaessa pitkäaikaista suojaa tuumorisolukkoa vastaan. Stimuloidut T-solut olivat tehokkaita leukemiasolukon tappajia, sillä 100 % hiiristä, jotka oli transplantoitu alkuperäisellä AML-solukolla, parantuivat näiden T-solujen avulla. Immunosuppressio syöpäpotilailla Syöpäimmunologiassa voidaan nähdä kaksi selkeää tutkimushaaraa. Toisaalta on tärkeää ja välttämätöntä ymmärtää kuinka spesifinen immuniteetti ja sytotoksinen vaste syöpäsoluja vastaan herätetään ja ylläpidetään. Tällä kentällä keskitytään muun muassa tuumoriantigeeneihin, dendriittisiin soluihin, IFN-gamman tuotantoon, IL-12 -tuotantoon, NK-soluihin, Th1-tyypin soluihin, sytotoksisiin T-soluihin ja kostimu- ASH 2009 31
Leukemian immunologista soluhoitoa latorisiin molekyyleihin. Toisaalta on havaittu, että kasvaimet eivät suinkaan ole voimattomia immuunisysteemin edessä, vaan ovat kehittäneet moninaisia keinoja joiden avulla ne pitävät immuunijärjestelmää kurissa. Tämä syövän immunosuppressiivisia ominaisuuksia kartoittava tutkijakaarti on keskittynyt tutkimaan regulatorisia T-soluja, tolerogeenisiä dendriittisiä soluja, myelooisia suppressorisoluja, STAT3-välitteisiä signaaleja, IL-10, IDO, ILT signaaleja, PD-1 antigeenia, CTLA-4 molekyyliä ja paljoa muuta. Tämän tutkimushaaran painoarvo on jatkuvasti lisääntynyt, kun on havaittu, että huolimatta hyvistä ex vivo näkyvistä syöpään kohdistuvista immuunivasteista objektiiviset vasteet lukuisissa kliinisissä potilastutkimuksissa ovat jääneet kovin vähäisiksi. Myeloiset suppressorisolut ovat regulatoristen T-solujen lisäksi olleet kasvavan kiinnostuksen kohteena. D. Gabrilovich, joka on myeloisten suppressorisolujen suhteen yksi etevimmistä tutkijoista, piti aiheesta mielenkiintoisen esityksen (SCI- 31). MDSC (myeloid derived suppressor cells) ovat myelooisia epäkypsiä soluja, joita normaalisti on vain hyvin pieniä määriä veressä (0,5 %), mutta erilaisissa tautitiloissa, kuten infektioissa, traumoissa, autoimmuunitaudeissa ja syövässä niiden määrä voi nousta 20 30-kertaiseksi. Periaatteessa MDSC soluja on olemassa kahta alatyyppiä: granulosyyttilinjaisia ja monosyyttilinjaisia. Syövässä molempien määrä suurenee, mutta ennen muuta granulosyyttilinjaiset valtaavat alaa. Lukumäärän lisääntymiseen vaikuttaa este epäkypsien myeloisten solujen erilaistumisessa dendriittisiin soluihin ja monosyytti/makrofaagien suuntaan, mutta myös syöpäkudoksessa esiintyvät sytokiinit ja kasvutekijät, joista monet välittävät signaalinsa solun sisällä JAK2/STAT3 -reitin kautta. MDSC-solut välittävät inhiboivan signaalinsa osittain suorassa solukontaktissa, mutta myös indusoimalla regulatoristen T-solujen lisääntymisen. MDSC-solujen lisääntynyt määrä syövässä on haitallista, joten luontevaa olisi yrittää löytää lääkeaineita, jotka estävät näitä soluja. All-trans retinoidihappo (ATRA) erilaistaa epäkypsiä MDSC-soluja dendriittisten solujen suuntaan ja toisaalta JAK2-estäjät estävät MDSC-solujen erilaistumisen epäkypsistä myelooisista soluista. Sildenafiili ja COX-2 -estäjät vaikuttavat suoraan taas MDSC-solujen toimintaan estävästi ja voisivat olla mahdollisia lääkekandidaatteja immunoterapeuttisissa hoidoissa. 32 ASH 2009
STAT3:n dualistinen rooli syövässä STAT3-signalointi on syöpäsoluissa usein poikkeavasti säädelty ja pitää syöpäsolut jakautumiskykyisinä ja elinvoimaisina. Syöpäsolut osaavat indusoida STAT3-signaloinnin aktiiviseksi myös muissa soluissa, ja immuunijärjestelmän soluissa suurentunut STAT3-aktiviteetti on usein merkki käynnissä olevasta tolerogeenisestä tai immunosuppressiivisesta aktiviteetista. Y Homsi Indianasta esitti posterissaan (3031), kuinka myelooma-solulinja liukoisten tekijöiden kautta indusoi STAT3 fosforylaation epäkypsiin dendriittisiin soluihin (varmaan myös epäkypsiin, myelooisiin soluihin, kts. Gabrilovich edellä), jonka seurauksena solujen kypsyminen häiriintyi ja dendriittiset solut alkoivat ilmentää tolerogeenisiä signaaleja kuten ILT-antigeenia pinnallaan. Lopuksi voidaan siis todeta, että syöpäsolujen vastus immuuniterapialle on todella kova ja paljon on vielä töitä tehtävä ennen kuin syöpä on nujerrettu. ASH 2009 33