Esa Jantunen, professori Itä-Suomen yliopisto ja Siunsote Erikoistuvien päivät Kuopio

Transkriptio

1 Esa Jantunen, professori Itä-Suomen yliopisto ja Siunsote Erikoistuvien päivät Kuopio

2 SYNNINTUNNUSTUKSET Advisory board: Genzyme/Sanofi, Amgen, Takeda, TEVA International meetings: Celgene, Novartis, Sanofi, Takeda Honoraria: Sanofi, Amgen, Celgene Research support: North Savo Hospital District (EVO/VTR), Sanofi

3 AUTOLOGINEN SIIRTO mittava kokemus hoitomuodosta turvallinen tehokas uudet hoidot helppo integroida miten voisimme parantaa?

4 MITTAVA KOKEMUS standardihoidoksi 1990-luvulla < 65 vuotiailla MMpotilailla, KYS randomisoitu tutkimus standardihoitoon verrattuna 1996 (Attal M et al., N Engl J Med); monta satunnaistettua tutkimusta tämän jälkeen (vrt. lymfoomat pl. DLBCL, FL) EBMT:n rekisteri 2017: > autologista siirtoa MMpotilaille (Passweg J et al., Bone Marrow Transplant 2019) autologisten siirtojen määrä lisääntynyt 1990-luvulta lähtien; myös > 70 vuotiaiden siirtojen määrä lisääntynyt (Auner W et al., Bone Marrow Transplant 2015)

5 TURVALLINEN varhaisen toimenpidekuoleman riski (< 100 d) < 1-2 % KYS : noin 350 MM-potilasta saanut ainakin yhden ASCT:n; > 30 potilasta kaksi siirtoa neljä potilasta tehohoidossa/tevalla (1 %), yksi kuollut (sieni-infektio) (TRM/100 d 0.3 %) toipuminen yleensä 1-2 kk:ssa merkittävät myöhäisinfektiot harvinaisia (pl. vyöruusu), ei TRM-kuolemia med 4 vuoden seurannassa 147 potilaalla GOA-tutkimuksessa (Turunen A et al. abstr. EBMT2019) pitkäaikaisriskit (MDS/AML) muutaman prosentin luokkaa; muita syntisiä syklofosfamidi, lenalidomidi; riski suurempi, jos ASCT tehdään x 2-3 TRM-riski suurempi (ad %), jos potilas dialyysissä (St. Bernard et al., Bone Marrow Transplant 2015) MEL140

6 TURVALLINEN ad v ikään voidaan mennä, jos muuten hyväkuntoinen (ei eroa EFS tai turvallisuudessa: vs v) (Merz et al., Ann Oncol 2014); ei satunnaistettuja tutkimuksia iäkkäillä > 65 vuotiailla ASCT:n saaneilla (med. 68 v) parempi ennuste kuin niillä, jotka eivät saaneet siirtoa (Wildes et al., Bone Marrow Transplant 2015) (non-rand, selektiobias) TRM/100 d 1.6 % OS 56 kk vs. 33 kk HR kuoleman suhteen 0.52 (suhteutettu suorituskyvyn, komorbiditeettien, DS:n ja ASCT:n suhteen)

7 Wildes et al., Bone Marrow Transplant 2015)

8 TEHOKAS julkaistuissa satunnaistetuissa tutkimuksissa paremmat hoitovasteet kuin standardihoitohaarassa, OS-etu ainakin kolmessa tutkimuksessa, PFS-etu kaikissa paitsi SWOGin tutkimuksessa % CR:ssa (serologinen CR) yhden ASCT:n jälkeen vasteet paranevat vielä konsolidaatio- ja/tai ylläpitohoidoilla pulma: poor risk cytogenetics: del 17p, t(4;14), t(14;16), t(14;20); näillä potilailla menee usein huonosti, myös tandem-siirrolla

9 VOI OLLA KURATIIVINEN PFS/10 vuotta TT1 9 % TT3 33 % TT3 sisältää lähes kaiken mahdollisen paitsi allogeenisen siirron, mm. VRD-ylläpito 2 v korkean riskin potilaat eivät välttämättä juurikaan hyödy ASCT:sta: CR/PFS-plateau/5 v vain 14 %:lla potilaista (Barlogie B et al., Blood 2014)

10 Barlogie B et al. Blood 2014 A CI of CR; B CR duration; C TTP; D time to rel

11 UUDET LÄÄKKEET HELPPO LIITTÄÄ induktiohoitoon esim. IRD (Nordic-Baltic study; PI: Raija Silvennoinen), esim. KRd (US) tai VTD + Dara (Hovon) konsolidaatiohoitoon (onko tarpeen; riippuu induktion kestosta) 2-3 lääkettä 2-4 sykliä ylläpitohoitoon riskistratifikaatio (r-iss; Palumbo et al., J Clin Oncol 2015), MRD? LEN standardiriskin potilaille, HR-potilaat tarvitsevat enemmän (PI mukaan)

12 Roussel M et al., J Clin Oncol pts < 65 v oireinen MM RVD x 3, CY + G-CSF mobilisaatio, HD-MEL + ASCT, RVD x 2, lenalidomidi-ylläpitohoito ad 1 v VGPR induktion jälkeen 58 %, ASCT:n jälkeen 70 % ja konsolidaation jälkeen 87 %, CR 58 %, 68 % MRD neg. (flow) F-U med 39 kk OS 100 %, PFS 77 %

13 Roussel M et al., J Clin Oncol 2014

14 VOISIMMEKO PARANTAA? VÄITE: tässä emme ole parastamme tehneet palliatiiviseksi ajateltu hoito, urautunut ajattelu?! mahdollisimman yksinkertaisesti (ja halvalla?) realistiseen lopputulokseen, jossa PFS on ollut vuotta ASCT:sta korvattavuus/viranomaispäätökset rajaavat luovaa mielikuvitusta tutkimusten ulkopuolella, yritysten intressit tutkimuksissa feasibiliteetti ja logistiikka, potilaan toiveet (real life) ainakin korkean riskin potilaat tarvitsisivat enemmän ensilinjan hoidon tehostaminen voi olla kokonaisuudessaan paitsi tehokkaampi myös kustannustehokkaampi kuin myöhempien progressioiden/relapsien hoito

15 MITEN VOISIMME PARANTAA? induktiohoito vastetavoite VGPR?; ellei päästä standardihoidolla/sietopulmia, novel drugs mukaan (karfitsomibi, daratumumabi)? onko VCD standardi? VRD?? KRD???: ei ehkä käytännössä isoa eroa kuitenkaan: siirtoa edeltävä hoito ei vaikuta pitkäaikaistulokseen (Chakraborty et al., Biol Blood Marrow Transplant 2017); ei kyllä vielä tietoa uusimmista hoitoista tässä suhteessa (karfiltsomibi, vasta-aineet) tärkeää on, että potilas saadaan sutjakkaasti hoidossa eteenpäin (mobilisaatio, intensiivihoito, post-transplant hoidot) jos merkittävää toksisuutta induktiossa, hoidon justeeraus (Vd/Rd voi joskus olla ihan hyvä)

16 MITEN VOISIMME PARANTAA mobilisaatiohoito syklofosfamidin käyttö mobilisaatiossa ei paranna ennustetta G-CSF -mobilisaatiolla riittävä siirre ainakin yhteen, useimmilla kahteen siirtoon (Silvennoinen R et al. Bone Marrow Transplant 2016) G-CSF-mobilisaatio: enemmän NK-soluja ja lymfosyyttejä siirteessä (Valtola J et al. Transfusion 2016) G-CSF mobilisaatio edullisempi (Varmavuo V et al., Ann Hematol 2017) onko siirteen CD34 + määrällä tai muulla siirteen solukoostumuksella merkitystä? - GOA-tutkimus pyrkii selvittämään tätä optimaalinen mobilisaatio: G-CSF + PLER tarvittaessa GOA-tutkimuksessa pleriksaforia sai 12 % MM-potilaista; G-CSF mobilis. 39 %; CY + G-CSF 61 %) (Turunen A et al. EMBT 2019 abstr. 336)

17 MITEN VOISIMME PARANTAA tandem?: ei suosituksissa (ESMO), yksilöllisesti harkiten; korkean riskin nuoremmille potilailla auto-allo tai tandem ainakin, jos ei CR 1. siirron jälkeen? nuoremmilla kannattaa kerätä kahta siirtoa varten (> 4-6 x 10 6 /kg CD34 + solua; pitäisikö kerätä kolmeen?) intensiivihoito onko MEL200 ikuisesti standardi? amifostiini + MEL280 vs. MEL200 (Bensinger W et al., Bone Marrow Transplant 2015) vähintään VGPR 74 % vs. 57 % PFS/3 v: 54 % vs. 46 % (NS), ei OS-etua enemmän mukosiittia ja GI-toksisuutta sekä sairaalahoidon tarvetta AMI + MEL280 ryhmässä pitäisi pystymä näyttämään PFS/OS etu

18 MITEN VOISIMME PARANTAA post-asct MRD-seuranta: ei rutiinia konsolidaatiohoidoista tulossa rutiinia, onko näyttöä? ylläpitohoito lenalidomidilla ad progressio/intolerance rutiinia (HR-potilailla bortetsomibi ad 1 vuosi; Suomen myeloomaryhmä 2018) IRD-tutkimuksessa iksatsomibi + LEM HR-potilailla paljon tutkimuksia menossa (karfilsomibi, daratumumabi esim.)

19 ASCT nro 2 progr/relapsissa jos PFS > 18 kk (Giralt et al., BBMT 2015) ja siirrettä jäljellä parempi kuin 12 kk syklofosfamidia PAD-induktion jälkeen (Cook G et al., Lancet Oncol 2014) TTP 19 kk vs. 11 kk tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti pohjoismainen ponnistus (Grövdal M et al., Bone Marrow Transplant 2015) mediaanielinaika (OS2) ASCT:n saaneilla 4 vuotta vs. 3.3 v novel drugs -ryhmässä vs. 2.5 v konventionaalisilla lääkkeillä NMG:lla tutkimus (karfiltsomibi + syklo + dxm) + ASCT II +/- ylläpitohoito karfiltsomibilla: tuloksia odotetaan

20 Cook et. al. Lancet Oncol 2014

21 ASCT vs. novel drugs (varhainen vaiko myöhäinen siirto) kaksi isoa randomisoitua tutkimusta IFM-DFCI (Attal M et al. N Engl J Med 2017: PFS merkitsevästi parempi varhaisen ASCT:n haarassa) EMN-tutkimus pick the winner (varhainen ASCT!) huomioitavia lisäksi kustannukset pitkäaikaisen hoidon haitat potilaan preferenssit intratumoral heterogeneity /genomic chaos menetetäänkö mahdollisuus kuraatioon osalla standardiriskin potilaista? (drug-resistant subclones)

22 potilas ei halua MILLOIN EI ASCT:ta ei siirrettä (hyvin harvoin < 5 %) muu vakava sairaus, korkea ikä (> v)/raihnaisuus vaikea munuaisten vajaatoiminta ei ole kontraindikaatio, mutta riskit lisääntyneet; MEL 140/m 2 voisi olla sopiva primaaristi refraktaari tauti ei ole kontraindikaatio, joskin tulokset huonommat kuin potilailla, joilla saavutettu vähintään VGPR/PR ennen ASCT:ta

23 POHDI VAIHTOEHTOJA jos korkean riskin potilas ja nuori, ALLO-harkinta Moreau P et al. J Clin Oncol potilasta kolmesta tutkimuksesta test set varhaista progressio-kuolemaa ennustivat ISS 3 koholla oleva P-LD dg-vaiheessa sytogenetiikka del 17p ja/tai t(4;14) 5-8 %:lla potilasta nämä kaikki (score 3)

24 Moreau et al. J Clin Oncol 2014

25 ENTÄS ALLOGEENINEN? EBMT:lle raportoitiin 2017 vain 360 allogeenista siirtoa MM-potilaille (3 % MM-siirroista) (Passweg J et al., Bone Marrow Transplant 2019) myeloablatiivisella hoidolla paranee % ensilinjan hoidon jälkeen allosiirron saaneista harkittavissa nuorilla (< v), joilla korkean riskin tauti (ISS 3 + HR-sytogenetiikka) auto-allo ei tuone merkittäviä etuja; EBMT:n tutkimuksessa hyvin pitkällä seuranta-ajalla auto-allo oli hieman parempi kuin auto-auto Euroopassa pääosa MM-siirroista tehdään autologisen siirron jälkeisen relapsin progression vuoksi, Suomessa ei juuri tehdä tässä aiheessa

26 LOPUKSI ASCT standardihoito < 70(-75 v) MM-potilaalle ensilinjan hoidon jälkeen on vain osa myeloomapotilaan kokonaishoitoa standardiriskin potilailla sangen hyvä ennuste nykylääkkein pulmana korkean riskin potilaat (15 %), joille muuta pitäisi löytää, auto-allo tai myeloablatiivinen allosiirto induktiohoidon jälkeen voisi olla hyvä hoito osalle näistä tai pitkä hoito ASCT:n jälkeen (esim. VRD) - TT3