Kivun fysiologia ja patofysiologia Antti Pertovaara Kipu Kipuaistimus ja sen eri komponentit Kivun välitysjärjestelmät Kivun muuntelujärjestelmät Kipuaistin patofysiologia Käsitteitä KIPU= epämiellyttävä aistimuksellinen ja emotionaalinen kokemus, johon liittyy todellinen tai uhkaava kudostuho NOKSINEN= kudostuhoa aiheuttava NOSISEPTINEN= viesti kudostuhosta Kipuaistimuksen pääkomponentit SENSORIS-DISKRIMINATIIVINEN KIPU: paikka, aika, voimakkuus AFFEKTIIVIS-MOTIVATIONAALINEN KIPU: epämiellyttävyys, tuska, emootiot Kognitiivis-evaluatiivinen Sensoris-diskriminatiivinen kipu ei ole yksi suure, vaan se koostuu useasta osittain eri tavoin käyttäytyvästä komponentista -esim. kuumakipukynnys voi muuttua eri tavoin tai jopa eri suuntaan kuin mekaaninen kipukynnys Alla esimerkki siitä, kuinka ylikynnyksellinen ja kynnyksellinen kuumakipuvaste voivat käyttäytyä eri tavoin: Aivorungon PAG-alueen stimulaatio vaimentaa ylikynnyksellistä kipuvastetta vaikuttamatta kipukynnyksen, kun taas LRF-stimulaatio vaimentaa molempia kontrollivaste Kuumakipukynnys Mekaaninen kipukynnys Kynnys muuttuu Kynnys ei muutu Carstens et al., J. Neurophysiol. 1980 kipukynnys 1
Osittain eri mekanismiin voi perustua (patofysiologisessa tilanteessa): Spontaanikipu (esim. postoperatiivisesti perifeerinen mekanismi ylläpitää) Ärsykkeen aiheuttama kipu (esim. postoperatiivisesti kosketusallodynia sentraalinen ja kovemmalle painallukselle hyperalgesia perifeerinen) 1. 2. Affektiivis-motivationaalisella ja sensoris-diskriminatiivisella kivulla osittain eri mekanismit: Sens.diskr. kipu Affektiivinen kipu Diazepam voi vaimentaa affektiivista kipua vaikuttamatta kivun sensoris-diskriminatiiviseen komponenttiin Lateraalisen talamuksen (VB) vaurio voi estää sensoris-diskriminatiivsen kivun aistimisen vaikuttamatta affektiiviseen kipukomponenttiin Kliinisessä lääketieteessä esiintyvän kivun jaottelu NOSISEPTINEN KIPU: kipujärjestelmä aktivoitu ääreishermopäätteistä alkaen ILLUSOORINEN ( psykogeeninen ) KIPU Kivuton lämmin + kivuton viileä => kipuaistimus ilman kipureseptoreiden aktivaatiota tai ilman hermovauriota. Aivojen PET-kuvassa illusorinen kipuvaste identtinen kipuvasteen kanssa, joka saatu aktivoimalla kipureseptorit NEUROPAATTINEN KIPU: hermovaurion aiheuttama kipu PSYKOGEENINEN KIPU: ei orgaanista vauriota osoitettavissa Thunberg, Uppsala Läkaresällskapets Handlingar 1896 Bushnell & Craig, Science 1996 & Nature 1996 Kivun neurobiologia Kivun välitysjärjestelmät Kivun muuntelujärjestelmät Kipujärjestelmän patofysiologia Kivun välitysjärjestelmä Ääreishermot Selkäydintaso Aivorunkotaso Isoaivokuoritaso 2
Nosiseptorit TRP (transient receptor potential)-ionikanavat ääreishermopäätteissä aistimassa lämpötilaa ja muita ärsykkeitä (kationikanavia => eksitoivat hermopäätteen) Dhaka et al. 2006 Kuumasta tietoa välittävä ihon C-nosiseptori, joka koodaa kuumuuden intensiteettiä TRPA1: mekaaninen kipu, TRPV1: kuumakipu, capsaicin hapetusstressituotteet TRPM8= viileys C-POLYMODAALINEN NOSISEPTORI -yleisin kipua välittävä aistinelin periferiassa -aktivoitavissa termaalisesti, mekaanisesti & kemiallisesti -viestiä vie myeliinitupeton C-syy (0.5-1.5 m/s) - second pain, polttava/tylppä kipu -merkittäviä troofisia tehtäviä A-delta-syyvälitteinen nosiseptori -5-25 m/s; - first pain, terävä kipu DTA = Kipuhermon inaktivaatio Nukkuvat nosiseptorit -huomattava osa (10-40%?) ei ole aktivoitavissa luonnollisilla ärsykkeillä fysiologisissa oloissa Bakteerit aktivoivat suoraan (ilman tulehduksen synnyttämiä aineita) kipuhermopäätteet Chiu et al. Nature 2013 Kun kipuhermot ei toimi, immuunivaste voimistuu => Kipuhermopääte säätelee paikallisesti soluvälitteistä tulehdusta Selkäydintaso Kipuhermon aktivaatio kipu Ääreiskipuhermot aktivoituvat jo n. 4-6 gramman paineesta Kipuaistimuksen syntyyn tarvitaan nosiseptisten ääreishermosignaalien summaatiota Lisäksi aistimukseen vaikuttaa kipua muuntelevien järjestelmien tila. Toisen asteen nosiseptinen neuroni selkäytimen takasarvessa (spinal dorsal horn) 3
Takasarven synapsissa nopea välitys (glutamaatti/ampa). AIVOT CNS kipuneuroni Selkäytimessä useita nousevia kipuratoja C-syiden pitkittynyt aktivaatio: neuropeptidit ja glutamaatti (NMDA/metabotrooppinen reseptori) => solun sisäiset fosforylaatiomuutokset, LTP & varhaisgeenimuutokset => solun toiminnan pitkäaikaismuutokset Substance P Glutamate Perifeerinen kipuneuroni IHO Spinotalaminen rata (somaattinen kipu) Useita nousevia kipuratoja. Klassisesti parhaiten tunnettu on SPINO- TALAMINEN rata (Kosketustunnosta tuttu) takajuosterata osallistuu sisäelinkivun välittämiseen Lateraalinen spinotalaminen rata Lateraalisesti neospinotalaminen rata -tieto lateraaliseen talamukseen -tieto ajallis-paikallisesti järjestynyttä -sensoris-diskriminatiivinen kipu Lateraalitalamuksen nosiseptinen solu Mediaalinen spinotalaminen rata Mediaalisesti paleospinotalaminen rata -tieto (retik.formaation kautta) med. talamukseen -tieto ajallis-paikallisesti järjestäytymätöntä -kivun affektiivis-motivationaalinen kipu Mediaalitalamuksen nosiseptinen solu SISÄELINKIPU nousee ipsilateraalista takajuostetta pitkin tai kontralateraalisesti ventrolateraalisia ratoja pitkin (kuten ihokipu). 4
Talamokortikaalinen yhteys Talamuksesta kipuviesti viedään ylöspäin aivokuorelle: Primaarisella somatosensorisella aivokuorella (S1) vaste kivulle, jonka oletetaan liittyvän sensoris-diskriminatiiviseen kipuaistimukseen -S1 ja S2 isoaivokuorelle (sensoris-diskriminatiivinen kipu) -isoaivokuoren insulaan (affekti) -archicerebrumiin kuuluvalle cingulaarikortexille (affekti) -prefrontaaliselle isoaivokuorelle (motorisen vasteen suunnittelu?? Kognitiivis-evaluatiivinen komponentti??) S1 Bushnell, PNAS 1999 Kipuärsyke aktivoi bilateraalisesti insulan (affekti) Prefrontaalicortex (PFC) voi myös aktivoitua (Motorisen vasteen valmistelu?? Kognitiivis-evaluatiivinen kipukomponentti) Casey, PNAS 1999 PFC Insula (toistaiseksi) ainoa tiedossa oleva aivorakenne, jonka stimulaatio aikaansaa kipua (Mazzola et al. 2009) Insula Insula Insula Yllä pisteet ovat insulan kohtia, joiden stimulointi aikaansaanut kipuaistimuksia Anteriorinen cingulaaricortex (ACC) on osa fylogeneettisesti vanhinta syvällä sijaitsevaa aivokuorta (archicerebellum). ACC:n aktivaatio liittyy kivun epämiellyttävyyteen (affektiivismotivationaaliseen kipukomponenttiin) Rainville et al., Science 1997 Kipua muuntelevat järjestelmät Afferentti inhibitio Aivorungon laskevat kipua muuntelevat radat Stressianalgesia Behavioraalinen kivun muuntelu 5
Afferentti inhibitio porttikontrolli selkäydintasolla (kosketus inhiboi kipua) Kivun porttikontrolli selkäytimen takasarvessa BEFORE GATE CONTROL THEORY kipu inhiboi kipua Descartes 1642 GATE CONTROL CIRCUITRY: THE ORIGINAL ONE Melzack & Wall, Science 1965 Selkäytimen takasarvi Kipu inhiboi kipua Kipu inhiboi kipua voimakkaampi kipu voittaa -mukana aivorungosta laskevat radat (ks. seuraava slide) Paksut myeliinitupelliset kosketussyyt (L) inhiboivat välineuronin (SG) kautta sentraaliseen kipusoluun (T) tulevia viestejä ohuista nosiseptisistä hermosyistä (S) selkäytimen takasarvessa => kosketus inhiboi kipua iskemia iskemia Kuvassa hammaskipukynnys nousee, kun olkavarressa kehittyy iskeeminen kipu Pertovaara et al. 1982 Aivorungosta laskevat kipua muuntelevat radat -keskiaivoharmaa (PAG), raphe magnus (NRM) ym. joista radat laskeutuvat Stress => analgesia Stressianalgesia Back to safe => pain -lukuisia välittäjäaineita (endogeeniset opiaatit, monoamiinit, neuropeptidit) -kivun lääkehoito keskushermostoon vaikuttavilla aineilla perustuu näiden järjestelmien aktivaatioon Reynolds, Science 1969 Basbaum & Fields, Ann. Neurol. 1978 Anzio, Italy, Jan. 1944 Henry K. Beecher -Akuutti stressi voi aiheuttaa analgesian (esim. sota, urheilu) 6
Stressianalgesian mekanismeja Kivun behavioraalinen muuntelu Aivolisäke: -endorfiini Lisämunuaisen ydin: enkefaliinit HYPOTALAMUS Laskevat radat -oksitosiini tarkkaavaisuus (attention) ehdollistuminen (conditioning) vireystila (vigilance) hypnoosi plasebo (lume) emootiot TARKKAAVAISUUS muuntelee kipuvasteita jo selkäydintasolla (laskevien ratojen kautta). Kuvassa kissan selkäydinsolun (POST) kipuvaste samalle ärsykkeelle pienempi kun kissa tarkkailee visuaalista tehtävää ruokapalkkion saadakseen EHDOLLISTUMINEN voi muunnella kipuvasteita jo selkäydintasolla. Kuvassa selkäytimen kipusolun vaste tehtävää tekevällä apinalla. Vasteet identtisiä, vaikka alimmassa tilanteessa on vain näköärsyke eikä lainkaan kipuärsykettä => selkäydinsolu ehdollistunut tehtävään niin, että kipusolu aktivoituu ilman kipuärsykettäkin Casey & Morrow 1983 Dubner et al. 1984 HYPNOOSI voi muunnella kipuvastetta. Yläkuvassa keskitytään kivun sensoris-diskriminatiiviseen kipukomponenttiin ja S1-kipuvaste on suurempi Plaseboanalgesia Plasebo (B-kolumni) aktivoi aivoissa samoja kipuamuuntelevia rakenteita kuin morfiinin kaltainen kipulääke (A-kolumni). Petrovic et al. Science 2002.295.1737-1740. 7
Emootiot säätelevät kipua ja kipu emootioita Love hurts Emootiot vaikuttavat kipuun mm. amygdalasta laskevien ratojen kautta (negatiiviset emootiot lisäävät, positiiviset vähentävät) Kipu vaikuttaa emootioihin (mm. selkäytimestä ponsin kautta amygdalaan nousevan radan välityksellä Anterior cingulate cortex Nouseva rata Insula Laskeva rata Amygdala IHO Affektiivista kipua välittävän anteriorisen cingulaaricortexin aktivaatio, kun koetilanteessa ajattelemme tuskallisten ärsykkeiden kohteen olevan: koehenkilö itse läheinen vieras (Cheng et al. 2010) Kaukokipu (referred pain) Sisäelinkipu voi heijastua iholle Mekanismi: Samasta jaokkeesta lähtöisin olevan sisäelimen ja ihon ääreishermot konvergoivat selkäytimessä samaan neuroniin Aivot tulkitsevat sisäelinkivun tulevan iholta Kivun patofysiologia Akuutti fysiologinen kipu Tulehduskipu Hermovaurioon liittyvä kivulle herkistyminen Iho Sisäelin Takasarvi Aivot Cervero & Laird, TINS Terminologiaa neuropaattinen kipu: hermovauriokipu allodynia: normaalisti kivuton ärsyke (esim. kosketus) aiheuttaa kivuliaan aistimuksen hyperalgesia: kipuaistin herkistyminen Patofysiologisia kipumekanismeja Ääreishermotason muutokset Keskushermoston kipua välittävien solujen herkistyminen Keskushermoston kipua muuntelevien järjestelmien muutokset Gliasolut kivulle herkistymisessä Uusien yhteyksien muodostuminen keskushermostossa 8
NOSISEPTORIN HERKISTYMINEN Tulehdus herkistää ääreisnosiseptorit Kuvassa nivelen nukkuva nosiseptori herää tulehduksen aikana antamaan vasteen flexiolle TRPV1 reseptorien määrä nosiseptoreiden hermopäätteissä lisääntyy => yksi herkistymisen syy Terve Schaible & Grubb 1993 Inflammaation seurauksena kudos synnyttää NGF:ää, joka lisää TRPV1- synteesiä Inflammaatio EKTOOPPINEN IMPULSSIN MUODOSTUS NOSISEPTISISSA ÄÄREISHERMOISSA Hermovaurion seurauksena ääreiskipuhermossa syntyy ektooppista spontaaniaktiviteettia (erityisesti takajuuren gangliossa johtuen uusien Na-kanavien syntymisestä) => keskushermostoon kipusignaali Kuvassa paikannetaan ektooppinen fokus katkaisemalla hermo eri kohdista, kun rekisteröidään takajuurta. Katkaisu 3 lopettaa aktiviteetin, mutta katkaisu 1 tai 2 ei => Fokus 2 ja 3 välissä (gangliossa). Huom: Ääreiskipuhermoissa ei esiinny spontaaniaktiivisuutta normaalioloissa. Löydetty >9 erilaista Natrium-kanavaa. Näistä erityisesti Na V 1.8-kanavan epäillään olevan tärkeä ektooppisen aktiivisuuden muodostumiselle kipuhermoissa. Uloin käyrä: aktiopot. kipuhermossa (summavaste) Kaksi sisintä käyrää: kahden erilaisen Nakanavan synnyttämät potentiaalit Koska patofysiologiassa erilaiset ionikanavat mukana, on periaatteessa mahdollista selektiivisesti blokata patofysiol. kivun aiheuttavat kanavat. KESKUSHERMOSTON KIPUAVÄLITTÄVIEN SOLUJEN TOIMINNAN HERKISTYMINEN -pitkäaikaispotentiaatio (LTP) -toisiolähettien fosforylaatiomuutokset -geenimuutokset LTP selkäytimen kipusoluissa Sandkühler 2000 Muutokset selkäytimen kipua inhiboivissa järjestelmissä patofysiologista kipua pahentamassa 9
Selkäytimen segmentaalinen disinhibitio (=inhibitio ) Selkäytimen segmentaalisen disinhibition eräs syy: hermovaurion jälkeen kloridia solusta ulos vievä pumppu ei toimi => kloridia kertyy soluun => kun inhibitorinen välittäjäaine (GABA) aukaisee kloridikanavan, seuraakin inhibition sijasta depolarisaatio (koska kloridi virtaa ulos solusta) Patofysiologia selkäytimeen laskevissa kipua muuntelevissa radoissa Laskevien ratojen toiminnassa voi esiintyä sekä kipua lisääviä että vähentäviä muutoksia Muutokset vaihtelevat riippuen patofysiologiasta ja sen kestosta, kivun submodaliteetista sekä laskevasta radasta Nettovaikutus voi olla esim. neuropatiassa kosketusallodyniaa lisäävä, mutta artriitissa kuumakipua vähentävä GABA inhiboi GABA aktivoi! Aivorunko Price et al. 2005 Selkäydin -- + - ++ --- + Terve Neuropatia Artriitti GLIASOLUT KIPUA FASILITOIMASSA Krooninen kipu voi aiheuttaa rakenteellisia aivomuutoksia Hermovaurion jälkeen mikroglia vapauttaa sytokiineja ja MAP-kinaaseja, jotka fasilitoivat kipua välittäviä soluja. McMahon & Koltzenburg 2006 Vaurion jälkeen astrosyytit liittyvät aukkoliitoksilla toisiinsa sekä neuroneihin: Kipusignaalit leviävät nopeammin ja laajemmalle Esim. kroonisesta selkäkivusta kärsivillä on kuvattu dorsolateraalisen prefrontaaliaivokuoren atrofiaa (Apkarian et al. 2004) Aaveraajasärky ektooppinen impulssin muodostus ääreiskipuhermossa (uusia Natrium-kanavia) regeneroituvan hermopäätteen herkkyys efapsis (sähköinen synapsi) katkaistun hermon päätteessä (esim. motorinen viesti => kipu) sentraalisen hermotuksen uudelleen organisaatio - disinhibitio (otetaan olemassa olevia blokattuja yhteyksiä käyttöön) - fenotyypin muutos (kosketushermot tuottavat neuropeptidejä, jotka volyymitransmissiolla aktivoivat sentraaliset kipusolut -uusien anatomisten yhteyksien muodostuminen (hidas) 10