Alkoholi- ja huumeriippuvuuden neurobiologiaa Esa Korpi Helsingin yliopisto, farmakologian osasto
Diagnosis of drug dependence in humans Intense craving or compulsive urge for a drug Impaired control over drug usage Withdrawal symptoms when stopping or reducing drug use Increased tolerance Drug use takes the center stage of life Continued drug use in spite of acknowledged severe social or health consequences 3 or more symptoms repeatedly or longer than one month within a 12 month period needed for the diagnosis
(Korpi, Int J Alc Drug Res 2015)
Aivojen palkkiomekanismit l Käyttäytymistä vahvistavia mekanismeja: positiivinen ja negatiivinen vahvistaminen l Motivaation perusta l Aivojen pohjaosien rakenteita l Osallisina normaalissa käyttäytymisessä l Osallisina erilaisissa kohtuuttomuuksissa, kuten alkoholi- ja huumeaddiktiossa ja obesiteetissa l Plastisia muovautuvia hermoverkostoja
Addiktioissa tärkeät hermovälittäjäaineiden radat (O Brien & Gardner, 2005)
Huumeiden vaikutuskohtana dopamiinisolut sosiaalinen ympäristö, stressi, ehdollistuminen, muistot, vieroitusoireet opiaatit Gamma-hydroksibutyraatti (GHB) ketamiini fensyklidiini nikotiini VTA dopamiinihermosolu amfetamiinit, kokaiini opiaatit, NAc alkoholi, liuottimet kannabis kannabis Glutamaattiafferentti GABAvälineuroni rauhoittavat lääkeaineet, kuten bentsodiatsepiinit LSD - VTA - keskiaivojen ventraalinen tegmentaalinen alue NAc - etuaivojen striatumin accumbens-tumake
Firing of dopamine neurons and motivation (based on previous experience!) (Bromberg-Martin et al., Neuron 2010)
Huumeiden molekulaariset farmakologiset vaikutuskohdat aivoissa (liitteenä taulukko vaikutuskohdista!) amfetamiinit kokaiini useat muuntohuumestimulantit monoamiinien kuljetusproteiinit G-proteiineihin liittyneet reseptorit presynaptinen hermosolu postsynaptinen hermosolu Neurotransmitterin aktivoimat ionikanavareseptorit alkoholi nikotiini fensyklidiini ketamiini hypnootit sedatiivit anesteetit N G-proteiinit ja niiden aktivoimat kanavat entsyymit C LSD opiaatit tetrahydrokannabinoli gamma-hydroksibutyraatti kofeiini a?alkoholit? kofeiini
Determination of synaptic strength by measuring AMPA/NMDA receptor current ratio (Kauer & Malenka, 2007)
Many drugs of abuse induce LTP in VTA DA neurons after a single in vivo administration (modified from Kauer & Malenka, 2007) VTA DA neuron
Escalation to increased consumption by extended availability: an increase in brain reward threshold => brain reward system desensitizes! (Ahmed et al., Nat Neurosci 2002)
Escalation to increased cafeteria food consumption by extended availability: an increase in brain reward threshold (Johnson & Kenny, Nat Neurosci 2010)
Riippuvuuden syntyminen toleranssi, herkistyminen euforia riippuvuus ALTISTUS vieroitusoireet +/- pakonomainen, kompulsiivinen käyttö riippuvuussairaus
Huumeriippuvuuden neurobiologiset muutokset toleranssi oppiminen, farmakologia euforia hermoratojen aktivaatio spesifisten reseptorien välityksellä riippuvuus reseptorit ja toisiolähetit, geenien ilmentyminen ALTISTUS vieroitusoireet +/- riippuvuussairaus kompulsiivinen käyttö, himo pysyvät muutokset hermoradoissa, hermosoluvauriot
Rankaisevat tapahtumat huumeriippuvuudessa toleranssi, herkistyminen (euforia) dysforia riippuvuus ALTISTUS vieroitusoireet +/- repsahdukset pakonomainen, kompulsiivinen käyttö riippuvuussairaus sosiaaliset ongelmat, terveyden heikkeneminen, mielenterveyden heikkeneminen
Huumeaddiktion vaiheet
Vain osa vuoden aikana määrättyä huumetta käyttäneistä kehittää aineelle riippuvuuden (Substance abuse and mental health services administration, 2003; Koob & Le Moal, 2006)
(Lancet 2010)
Alkoholin farmakologiaa ja neurobiologiaa
Etanolin aineenvaihdunta fomepitsoli disulfiraami - Etanoli jakaantuu elimistön vesifaasiin, joka on naisilla pienempi kuin miehillä - Etanoli metaboloidaan pääosin maksan toimesta - Eliminaationopeus normaalisti 0,1 g/kg/t, saturoituva 0-asteen kinetiikka Etyyli-glukuronidi
Alkoholin aineenvaihdunta Alkoholidehydrogenaasi (ADH) sytoplasmassa CH 3 CH 2 OH + NAD + CH 3 CHO + NADH + H + fomepitsoli NADH:n hapettuminen mitokondrioiden hengitysketjussa NADH + H + + ½ O 2 NAD + + H 2 O Sytokromi CYP450 2E1 järjestelmä mikrosomeissa CH 3 CH 2 OH + NADPH + H + + O 2 CH 3 CHO + NADP+ + 2H 2 O Katalaasi peroksisomaalisen rasvahappojen hapettumisen ( H 2 O 2 ) jälkeen CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 CH 3 CHO + 2H 2 O Aldehydidehydrogenaasi (ALDH) mitokondrioissa CH 3 CHO + NAD + + H 2 O CH 3 COOH + NADH + H + disulfiraami (Antabus) Kun ADH on saturoitunut, alkoholi tuottaa jopa puolet elimistön energiatarpeesta!
Alkoholin akuutit vaikutukset => palkinnon hakeminen (reward drinking) Rentoutuminen Anksiolyysi Intoksikaatio Anestesia Anksiolyysi Amnesia Intoksikaatio Anestesia Euforia Palkitsevuus Rentoutuminen Euforia Anksiolyysi Inhibition lisäys, GABA-A potentiaatio Eksitaation vähennys, NMDA ja AMPA esto Mesolimbinen aktivaatio, DA vapautumisen lisäys Moduloivat systeemit Opioidi- ja neuropeptidimuutokset Akuutit vaikutukset Perus aivotoiminta (neuroadaptaation palautuminen) Neuroadaptaatio, toleranssi Lopetus, vieroitusoireet Inhibition vähennys, GABA-A lama Eksitaation lisäys, NMDA ja AMPA lisäys Mesolimbinen inaktivaatio, DA vapautumisen vähennys Moduloivat systeemit Vastakkaiset muutokset Ahdistuneisuus Kouristukset Unihäiriöt Dysforia Sekavuus Kouristukset Dysforia Dysforia Ahdistuneisuus Stressiherkkyys Alkoholin vieroitusoireet => pahanolon välttäminen (relief drinking)
Fetaalialkoholisyndrooma - alkoholi on teratogeeninen, ei tiedetä turvallista rajaa! - pysyviä elinvaurioita ja käyttäytymisen ja oppimisen puutteita - korkeat kertakäyttö-annokset vaarallisempia kuin jatkuva matala käyttö? 2 (Ikonomidou et al. Science 287: 1056, 2000)
Aivojen aktivaatio visuaalisten alkoholivihjeiden ja yhden olutkulauksen johdosta alkoholisteilla ja verrokeilla cingulaarinen korteksi, insulaarinen korteksi, accumbens-tumake, ventraalisen tegmentumin alue (Myrick et al. 2004)
Alkoholin ongelmakäyttö yläkäsite, joka kattaa henkilöt, joille voidaan tehdä diagnoosit alkoholiriippuvuus tai alkoholin haitallinen käyttö (ICD-10), sekä henkilöt, joiden alkoholinkäyttö on määritelty riskikäytöksi joko AUDIT-pisteytyksen tai kulutuksen mukaan (korkean riskin käyttötaso). Suomessa on jopa puoli miljoonaa alkoholin ongelmakäyttäjää...
Alkoholismityypit: Cloningerin tyyppi 1 ja 2 (Cloninger, Science 1987)
Alkoholin käytön aiheuttamat elimelliset aivooireyhtymät ja käyttäytymisen häiriöt (ICD-10) l l l l l l l l äkillinen päihtymystila haitallinen käyttö riippuvuusoireyhtymä vieroitusoireet vieroitusoireet, joihin liittyy sekavuustila (delirium) psykoottinen häiriö (aistiharhaisuus, paranoia, mustasukkaisuus) amnestinen oireyhtymä (Korsakoff) jäännöstilana esiintyvä tai viivästynyt psykoottinen reaktio Alkoholiongelmaisia on suuri määrä kaikkien kliinisten erikoisalojen potilaiden joukossa!
Alkoholismin lääkehoito l Vieroitusoireet: kouristusten esto bentsodiatsepiineillä (tai epilepsialääkkeillä) l Alkoholinjuomisen lopettaminen tai vähentäminen lääkkeillä varsinkin kognitiivisen terapiaan yhdistettynä: l Disulfiraami (Antabus) + (aversiohoito? maksavauriot) l Naltreksoni, nalmefeeni + (retkahdukset vähenevät?) l Akamprosaatti (erityisluvalla) + (abstinenssi säilyy? kalsium?) l Ondansetroni +/- (nuoret alkoholistit) l Ketiapiini +/- (aikuisiässä alkoholisoituneet) l Topiramaatti +/- (lukuisia sivuvaikutuksia) l Baklofeeni +/- (alkoholistit, joilla maksakirroosi) l Bentsodiatsepiinit - l SSRI - (masennus lievittyy?) l Memantiini - (masennus lievittyy?) Alkoholiongelmaisen hoito, KH, 4.11.2015
Naltreksoni, oraalisesti tehokas opioidiantagonisti n t 1/2 4 h, maksa- ja ekstra-hepaattinen metabolia > 98%; aktiivinen metaboliitti: 6-b-naltreksoli, pitoisuus > 10x (t 1/2 13 h), sivuvaikutukset? n Yhdistetään aina kognitiiviseen terapiaan, yksin tehoton n 50 mg naltreksonia => µ-opioidireseptorien blokkaus, t 1/2 n. 72-108 h! => reseptorien supersensitiivisyys? n sivuvaikutukset: < 10%?, pahoinvointi, päänsärky, huimaus, tuskaisuus, erektio, vatsakrampit, kivuliaisuus n kontraindikaatiot: akuutti hepatiitti tai maksan vajaatoiminta (>300 mg annoksilla maksatoksinen), opiaattien käyttö tai vieroitusvaiheen alku Naltreksonihoito auttaa enemmän OPRM1 118Galkoholisteja (Asp40)? (Anton et al. Arch Gen Psychiat 2008) Alkoholin vapauttaa DA enemmän OPRM1 118G-henkilöillä (Asp40)? (Ramchandani et al. Mol Psychiat 2011)
(KH suositus Alkoholiongelmaisen hoito 2015)
Alkoholiannokset Juoma 1 pullo keskiolutta tai siideriä Annos = 1 1 lasillinen (12 cl) viiniä = 1 1 pullo A-olutta = 1,3 1 lasi mietoa viiniä (12 cl) = 1 1 viskipaukku = 1 1 IV-tuoppi (0,5 l) = 2 pullo mietoa viiniä (75 cl) = 6 pullo väkevää viiniä (75 cl) = 10-11 pullo viinaa (50 cl) = 13
Alkoholin suurkulutukset alarajat l miehet: 240-280 g/viikko eli ad 24 annosta/viikko l naiset: 160-190 g/viikko eli ad 16 annosta/viikko l kertakäytön rajat: miehet 80 g (7 annosta) naiset 60 g (5 annosta) l annos = 12 g alkoholia = 1 keskiolut, lasillinen viiniä tai annos väkeviä
Alkoholin terveysvaikutukset: J-käyrä koronaaritaudin riskin ja alkoholinkulutuksen välillä (Corrao et al., Prev Med 2004)
Kognitio ja kevyt alkoholin käyttö (±) Testatut 18-50 v? > 55 v +? Overall, light to moderate drinking does not appear to impair cognition in younger subjects and actually seems to reduce the risk of dementia and cognitive decline in older subjects. (Neafsey & Collins, Neuropsychiatric Disease and Treatment 2011) -? Physical inactivity, dietary fat intake, alcohol drinking and smoking at midlife are associated with the risk of dementia and Alzheimer s disease, especially among the apoe ɛ4 carriers. (Kivipelto et al., J Cell Mol Med 2008) Alkoholinkäyttöä ei kannata aloittaa siinä uskossa, että se suuresti lisäisi terveyttä ja kognitiivista kapasiteettia!
Terveysriskit jopa < 25 g/pv alkoholin kulutukselle (Corrao et al., Prev Med 2004)
Kiitos! (Olli Etuaho: Maitoa ja hunajaa, 2008)