Avohoidon antibiootit Avoterveydenhuollon antibiootit Risto Renkonen Haartman instituutti Johdanto ensimmäiset varsinaiset mikrobilääkkeet 1935 sulfonamidit 1942 penisilliini sen jälkeen uusia mikrobilääkkeitä tullut satoja Suomessa vuosittain 2.5 miljoonaa hoitojaksoa 90 % avohoidossa 80 % hengitystieinfektioiden välikorvatulehduksen ja poskiontelotulehduksen hoitoon muita käyttöaiheita ovat virtsatie (VTI)- ja ihoinfektiot sairaaloissa suurin yksittäinen käyttöaihe on kirurginen profylaksia Bakteerilääkkeiden vaikutusmekanismit Tarkoitus olla valikoivasti toksinen Vain pro- mutta ei eukaryooteille Peptidoglykaanisynteesin esto Betalaktaamit, kuten penisilliini Proteiinisynteesin esto Tetrasykliinit Makrolidit Klindamysiini Nukleiinihapposynteesin esto Fluorokinolonit Beetalaktaamiantibiootit Penisilliinit Kefalosporiinit Karbapeneemit Ovat bakterisidisiä Estävät kasvavan bakteerisolun peptidoglykaanisynteesiä Bakteerien soluseinässä Bakteerien peptidoglykaanien synteesi TP=transpeptidaasi eli penicillin binding protein (PBP) - penisilliini (betalaktaamiantibiootti) estää peptidoglykaanin ristisidokset (= soluseinän synteesin) - ihmisiltä puuttuu tämä rakenne ja siksi antibiooteilla ei ole paljon suoria sivuvaikutuksia penisilliini tarttuu tähän ja estää ristisidoksen 1
Beetalaktaamirengas Avoterveydenhuollon penisilliinit Peruspenisilliinit V- ja G-penisilliini Stafylokokkipenisilliinit kloksasilliini, diklosasilliini Laajakirjoiset penisilliinit amoksisilliini, amoksisilliini + klavulaanihappo Pivmesillinaami Peruspenisilliineille herkkiä bakteereja Peruspenisilliineille resistenttejä Monet gram+ bakteerit beetahemolyyttiset streptokokit A, B, C, G ja Strep. pneumoniae eli pneumokokki Muutamat gram- bakteerit Neisseria meningitidis eli meningokokki Spirokeetat Treponema pallidum eli kuppa Monet anaerobit gram+ kokit gram+ sauvat kuten Clostridium perfringens monet gram- sauvat, mutta EI Bacteroides fragilis Monet gram- sauvat ovat luonnostaan resistenttejä huono penetraatio ulkomembraanin läpi kromosomaaliset beetalaktamaasientsyymit Hankittua resistenssiä esiintyy Staph. aureus ja epidermidis beetalaktamaasin (penisillinaasin) tuottajia Neisseria gonorrhoea eli gonokokki eli tippuri tuottaa beetalaktamaasia Strep. pneumoniae eli pneumokokki tuottaa beetalaktamaasia Kliininen käyttö avohoidossa V-penisilliini (per os) tonsilliitit otiitit erysipelas l. ruusu sinuiitit bronkiitit G-penisilliini (parenteraalisesti; i.m. tai i.v.) pneumokokkipneunomia erysipelas (yhdessä aminoglykosidien kanssa) Amoksisilliinin kliininen käyttö Otiitti ensisijainen V-pen ohella Sinuiitit Borrelioosi Enterokokkien aiheuttama VTI Myös VTI raskauden aikana Osana Helicobacter pylorin kombinaatiohoitoa 2
Amoksisilliini Resistenttejä ovat luonnostaan klebsiellat, useat Proteus-lajit, Pseudomonas Hankittua resistenssiä stafylokokit koska tuottavat beetalaktamaasia Moraxella catarrhalis (90% beetalaktamaasi + ) Haemophilis influenzae (20% beetalaktamaasi + ) E.coli (25% beetalaktamaasi + ) enterokokit (PBP) Amoksisilliini + klavulaanihappo Klavulaanihappo estää beetalaktamaasia Tehoaa siten beetalaktaamaasi + bakteereihin H.influenzae M. catarrhalis B.fragilis Staph. aureus ja epidermidis moniin Amo/Ampi resistentteihin gram- sauvoihin E.coli, Klebsiella pneumoniae ja oxytoga Resistenttejä ovat Enterobacter-, Serratia- ja Pseudomonas-lajit Amoksisilliinin + klavulaanihapon käyttö Haavainfektiot Puremahaavat Toissijainen lääke otiitit sinuiitit ihoinfektiot Stafylokokkipenisilliinit Kloksasilliini Kestävät penisillinaasia Käyttöä vaikeissa staflykokki-infektioissa MRSA, MRSE mec-geeni, joka koodaa muuttunutta PBP tä resistenttejä kaikille beetalaktaameille myös kefaloille ja karbapenemeille vain vankomysiini ja teikoplanin tehoavat Stafylokokit oppivat sietämään penisilliiniä 3
Avoterveydenhuollon mikrobilääkkeitä Kefalosporiinit I polvi kefaleksiini, kefadroksiili II polvi kefaklori, kefuroksiimi Tetrasykliinit doksisykliini, tetrasykliini Makrolidit erytro-, roksitro- atsitro-, klaritro-, telitromysiini Fluorokinolonit siprofloksasiini, norfloksasiini, ofloksasiini Kefalosporiinit Spektri gram- sauvoja kohtaan laajenee ja staffareille huononee kun mennään polvissa ylöspäin gram+ Staph. aureus ja epidermidis, streptokokti, pneumokokit, klostridit gram- E.coli, monet anaerobit, mutta EI Bact. fragilis Käyttö ihoinfektiot pen-allergisten vaihtoehto esim. tonsiillissa otiitit, toissijaisena lääkkeenä Kefalosporiinit Antibioottien käyttöä eri pohjoismaissa Aika laajakirjoisia, mutta eivät tehoa metiliiniresistentit stafylokokit (MRSA) enterokokit B. fragilis Listeria Legionella monet gram- opportunistiset sauvat Makrolidit Ery-, roksi-, atsistro- ja klaritromysiini Bakteriostaattinen, proteiinisynteesin esto bakteeriribosomi S50:n esto Herkkiä ovat: useimmat gram+ staffarit, strepto- ja pneumokokit M.catarrhalis, Bordetella pertussis, kampylobakteerit, Legionella pneumophila Mykoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Roksitromysiinilla sama spektri kuin eryllä parempi farmakokinetiikka Atsitromysiini tehokkain H.inf. kohtaan Klaritromysiini tehokkain Helicobacter pylori infektiossa Makrolidien käyttö Penisilliiniallergikoille roksi- tai erytromysiiniä tonsilliiteissa vain herkkyysmäärityksen jälkeen ad 10% A-ryhmän streptokokeista makrolidiresistenttejä stafylokokki-infektioissa joskus kampylobakteeriripuli hinkuyskä atyyppinen pneumonia mycoplasma, klamydia ja legionella huom. pneumokokkien lisääntyvä resistenssi Atsitromysiini kerta-annos sukupuoliteitse leviävässä klamydiassa vaihtoehto sinuiitissa ja otiissa 4
Makrolidien käyttö Suomessa Klindamysiini Proteiinisynteesin esto (50S ribosomi) Bakteriostaattinen Tehoaa hyvin gram+ ja anaerobeihin Staph. aureus ja epidermidis Bacteroides fragilis usein resistentti Kliininen käyttö penisilliiniallergikoilla kroonisessa tonsilliitissa abskessit Bacteroides fragilis -ryhmä Herkkä metronidatsoli, pipera+tatso ja imipeneemi Resistenssiä esiintyy seuraavasti (%): Tetrasykliinit (doksisykliini) Fluorokinoloni Proteiinisynteesin esto, bakteriostaatti Laaja kirjo, mutta hankittu resistenssi yleistä Herkkiä H. influenza, Strep. pneumoniae, M. catarrhalis, mykoplasma ja Chlamydia pneumoniae, monet anaerobit Borrelioosin erythema migransissa (amoksisilliinin hyvä vaihtoehto) Chlamydia trachomatis sp-taudissa (makrolidin hyvä vaihtoehto) Sinuiitti ja bronkiitti Siprofloksasiini, norfloksasiini, ofloksasiini DNA-gyraasin estäjiä, bakterisidisia Gram- bakteerien antibiootti enterobakteerit, Pseudomonas, hemofilus, neisseriat Kliininen käyttö vaikea bakteerin aiheuttama gastroenteriitti Salmonella, Yersinia, Shigella kampylot usein resistenttejä Meningokokkikantajan puhdistus VTI ssä jos esim. Pseudomonas pyelonefriitissä ensisijainen 5
Fluorokinolonien käyttö Suomessa Sulfa + trimetopriimi Foolihapon syntetaasin (sulfa) ja foolihapon reduktaasin (trimetopriimi) estäjiä bakteriostaattinen Laajakirjoinen mutta hankittua resistenssiä esiintyy runsaasti Herkkiä H.influenza, M. catarrhalis, Staph. aureus, monet gram- sauvat Käyttö VTI ssä, komplisoitumattomassa pyelonefriitissä vaihtoehtoinen otiiteissa, sinuiiteissa, akuutissa bronkiitissa, Virtsatieinfektion (VTI) lääkkeet Trimetopriimi (tai Sulfa-trimetopriimi) Nitrofurantoiini Pivmesillinaami Fosfomysiini Metenamini Virtsatieinfektioden hoidossa käytetään Nitrofurantoiinille herkkiä: E.coli, enterokokit, Staph. saprophyticus resistenttejä: Pseudomonas, monet Enterobacter- Klebsiella- ja Proteus-lajit Trimetopriimi E.colista noin 80% herkkiä Pivmesillinaami gram- enterobateerit herkkiä kuten E.coli gram+ bakteereihin huono teho Bakteereita yhteiskunnassa 6
Metronidatsoli Antibioottien käyttö Suomessa Anaerobinen nukleiinihapposynteesin esto bakteriosidinen Herkkiä Bacteroides fragilis -ryhmä Helicobacter pylori Gardnerella vaginalis Monet alkueläimet Trichomonas vaginalis Giardia lamblia Entamoeba histolytica Paikallisesti käytettävät antibiootit Sir Alexsander Fleming ja penisilliini Fusidiinihappo Kloramfenikoli Fluorokinolit Basitrasiini Aminoglycosidit Mupirosiini Metronidatsoli Sienilääkkeet Bakteerien herkkyysmääritys Viljelyssä kasvaville kliinisesti merkitseville bakteereille määritetään mikrobilääkeherkkyys. Yleisimmin herkkyysmääritykset kiekoilla tutkitaan kiekossa olevan mikrobilääkkeen aiheuttama bakteerikasvun esto viljelymaljalla estorenkaan halkaisija on verrannollinen bakteerin herkkyyteen halkaisijan mm muunnetaan herkkyysluokiksi vasteen mukaan: S = lääkkeelle herkkä bakteeri I = alentunut herkkyys R = resistentti Laimennusmenetelmä MIC-määrityksessä (minimal inhibitory concentration) mitataan pienin bakteerin kasvun estävä mikrobilääkkeen pitoisuus malja tai putkilaimennusmenetelmä Tulos voi olla esim. 1 g/ml. MIC-tulos on kääntäen verrannollinen bakteerin herkkyyteen eli mitä pienempi MIC sitä herkempi bakteeri. esim. gonokokin ja helikobakteerin herkkyydet määritetään aina MIC-menetelmällä. 7
E-testi Laimennos- ja kiekkomenetelmät Maljalla tehtävä MIC-määritys liuskassa antibioottia gradienttina Resistenssin kehittyminen Ihmislajin ikä muutama miljoona vuotta Bakteereita 3.8 miljardia vuotta bakteerit lisääntyvät kerran 20 minuutissa sopeutuvat erinomaisesti ympäristön muutoksiin osa kestää monen sadan asteen kuumuutta osa kestää painetta tuhansien metrien syvyydessä osa kestää radioaktiivista säteilyä A. Fleming löysi ensimmäiset penisilliini-r kannat jo 1945 Valintapaine Antibioottien käytön aikana bakteereihin kohdistunut valtava valintapaine suosii luonnostaan lääkkeitä kestäviä bakteereita Herkät kuolevat ja resistentimmät jäävät näin on muutettu ihmisen mikrobistojen lajikoostumusta tai määräsuhteita Bakteereista on löydetty satoja erilaisia resistenssigeenejä Moniresistenssi Resistenssin torjuntaa Huolestuttavin ominaisuus bakteereissa on moniresistenssi moniresistentti bakteeri vastustaa useita mikrobilääkkeitä Kliinisesti tärkeimmät resistentit bakteerilajit ovat hyvin usein moniresistenttejä. bakteerit yhdistävät perimässään resistenssigeenejä kasetteihin, jotka siirtyvät bakteerien välillä Resistenssiominaisuus voi olla myös kromosomaalista välittyy bakteerien perimän monistumisen kautta Tätä päivittäin kliinisessä työssä avohoidossa, mutta erityisesti sairaaloissa uudet mikrobilääkkeet eivät ole ratkaisu Resistenssin torjunta perustuu mikrobilääkkeiden käytön vähentämiseen sekä bakteerien leviämisen estämiseen 8
Miten tulisi toimia Pyri aina tarkkaan diagnoosiin käytä labra- ja muita tutkimuksia suositusten mukaisesti Käytä mikrobilääkkeitä ainoastaan tarvittaessa Seuraa Käypä hoito -lääkesuosituksia Mikäli et aloita mikrobilääkitystä, huolehdi potilaan seurannasta Noudata huolellisesti käsihygieniaa käytä käsihuuhteita jokaisen potilaskontaktin välillä alkoholipohjaiset käsihuuhteet vähentävät käsien kontaminaatiota selvästi käsienpesua paremmin Duodecim-tapausselostus 19/2009 Käsihygenia ja antisepsis Ignaz Semmelweis 1818-1865 osoitti käsihygenian merkityksen lapsivuodekuumeessa tätä ei uskottu ja hänet suljettiin mielisairaalaan Joseph Lister 1827-1912 osoitti ettei miasma l. paha ilma vaan mikrobit aiheuttivat haavainfektioita fenolipesu vähensi käsien ja instrumenttien välityksellä leviäviä infektioita Normaalin bakteeriston merkitys Mikrobilääke tuhoaa normaalia bakteeristoa syntyvä tyhjiö täyttyy helposti resistenteillä bakteereilla potilas muuttuu resistenttien bakteerien kantajaksi ja levittää niitä eteenpäin Mikrobilääkehoito aiheuttaa 5x VTI-riskin johtuu oman bakteeriston suppressiosta suosii patogeenisten bakteerien uudelleenkolonisoitumista 2 4 viikkoa hoidon jälkeen 9