KATSAUS Anu Raevuori Syömishäiriöiden perinnöllinen tausta 2126 Kaksostutkimusten mukaan geneettiset tekijät selittävät syömishäiriöalttiudesta noin 50 80 %. Havaintoa tukee myös syömishäiriöiden kulkeminen perheittäin, biologisen sukulaisuuden mukaan. Laihuushäiriön ja ahmimishäiriön ehdokasgeenitutkimusten lupaavimmat löydökset ovat yhteydet 5-HT2A- ja BDNF-geenien polymorfismeihin. Laihuushäiriön kytkentätutkimuksissa esiin ovat nousseet muun muassa kromosomissa 1 5-HT1DR- ja OPRD1-geenien alueilla sijaitsevat lokukset ja ahmimishäiriön kytkentätutkimuksissa kromosomissa 10 sijaitseva lokus. Nykylänsimaisella kulttuuriympäristöllä tiedetään olevan keskeinen rooli syömishäiriöiden ilmaantuvuuden suurenemisessa, ja myös epigeneettisen säätelyn arvellaan osallistuvan niiden puhkeamiseen ja kulkuun. Lähivuosina suurista, koko genomin kattavista tutkimuksista saadaan todennäköisesti merkittävää uutta tietoa syömishäiriöiden geneettisestä etiologiasta ja biologisista mekanismeista. Ymmärrys perinnöllisten mekanismien vaikutuksesta psykiatrisiin häiriöihin on viime vuosina lisääntynyt harppauksin (Collins ja Sullivan 2013). Syömishäiriöiden osalta näyttö siitä, että alttius periytyy vähintään kohtalaisesti, on vankkaa. Tämä voi tarkoittaa sitä, että yksilön mahdollisuus vaikuttaa syömishäiriön puhkeamiseen, kulkuun ja toipumiseen on nykyisessä kulttuuriympäristössä vähäisempää kuin usein oletetaan. Tieto oletettua biologisemmasta etiologiasta voi myös lieventää syömishäiriöihin kuten muihinkin psykiatrisiin häiriöihin liittyvää stigmaa (Lyons ym. 2009), joka huonontaa näistä häiriöistä kärsivien hoitoa ja lisää entisestään häiriön aiheuttamaa kärsimystä. DSM-tautiluokituksessa (www.dsm5.org) syömishäiriöihin kuuluvat laihuushäiriö (ano- rexia nervosa), ahmimishäiriö (bulimia nervosa), ahmintahäiriö (BED, binge eating disorder) ja määrittämättömät syömishäi riöt. Syömishäiriötyyppien ilmiasussa, riskitekijöissä ja geneettisessä taustassa on päällekkäisyyttä, mutta pyrkimys löytää niille endo fenotyyppejä eli tautialttiutta kuvaavia periytyviä, psykologisesti ja biologisesti diagnostisia häiriöitä yksinkertaisempia oirekokonaisuuksia ei ole ollut ongelmatonta. Lisäksi syömishäiriöalttius on osittain jaettua masennus- ja ahdistushäiriöalttiuden kanssa. Syömishäiriöaltis henkilö voikin ajan kuluessa kärsiä kaikista syömishäiriöryhmän häiriöistä, ja useimmat kärsivät myös eriasteisista mieli ala- ja ahdistusoireista paitsi syömishäiriön aikana myös ennen sen puhkeamista ja siitä toipumisen jälkeen. Perhe- ja kaksostutkimukset Monet syömishäiriöiden oireet sekä altistavat riski- ja suojatekijät kulkevat perheittäin. Kaksostutkimusten mukaan tämä johtuu pääasiassa geneettisistä tekijöistä. Myös adoptiotut kimus tukee sitä, että häiriintynyt syöminen kulkee perheissä ensisijaisesti biologisen sukulaisuuden säätelemänä (Klump ym. 2009a ja b). Perhetutkimukset. Perhetutkimuksissa on havaittu, että tytön tai naisen laihuushäiriöön sairastumisriski on noin kymmenkertainen, jos hänen ensimmäisen asteen sukulaisellaan on ollut sama häiriö. Jos laihuushäiriöstä kärsinyt lähisukulainen on miespuolinen, naisen sairastumisriski on kaksikymmenkertainen väestötason riskiin verrattuna (Strober ym. 2001). Tämä viittaa siihen, että laihuushäiriön puhkeamiseen pojalle tai miehelle vaaditaan enemmän altistavia tekijöitä. Ne voivat olla luonteeltaan geneettisiä, ympäristövälitteisiä tai molempia. Perhetutkimuksista tiedetään myös, että laihuushäiriön ja ahmimishäiriön kesken vallitsee ristiinperiytyvyys: tytön tai naisen sairastumisriski ahmimishäiriöön on nelinker- Duodecim 2013;129:2126 32 = Artikkeliin liittyy internetoheisaineistoa
tainen, jos hänen naispuolisella ensimmäisen asteen sukulaisellaan on ollut jompikumpi syömishäiriö. Alttius laihuushäiriölle ja ahmimishäi riölle on siis osittain jaettua. Se selittänee sitä, miksi jopa puolella laihuushäiriöpotilaista häiriö muuttuu ajan kuluessa ahmimishäiriöksi. Ahmintahäiriöstä (BED) kärsivien ensimmäisen asteen sukulaisilla ahmintahäiriön riskin on havaittu olevan ainakin kaksinkertainen väestötason riskiin verrattuna ( Javaras ym. 2008). Lisäksi se kulkee suvuittain riippumatta lihavuudesta, vaikka näissä suvuissa vaikean ja sairaalloisen lihavuuden riski on huomattavasti suurempi kuin väestössä keskimäärin. Syömishäiriöistä kärsivien lähisukulaisilla on havaittu myös enemmän muuta psykiatrista sairastavuutta kuten mieliala-, ahdistus- ja päihdehäiriöitä sekä pakko-oireista persoonallisuushäiriötä (Lilenfield ym. 1998). Lisäksi tietyt laihuushäiriöstä ja ahmimishäiriöstä kärsivillä voimakkaampina esiintyvät persoonallisuuden piirteet ovat usein korostuneita myös heidän lähisukulaisillaan. Niihin kuuluvat perfektionismi, ahdistumisherkkyys, pakko-oireiset ja vaativat piirteet sekä elämyshakuisuus. Kirjallisuudessa on myös kuvattu erillinen, perheittäin kulkeva vaikea-asteinen laihuushäiriön muoto, joka periytyy yhdessä ahdistumisalttiuden ja perfektionismin kanssa ( Jacobs ym. 2000). Syömishäiriöalttiissa suvuissa ylipaino näyttää liittyvän erityisesti ahmintahäiriöön, mutta osassa tutkimuksista yhteys on havaittu myös ahmimishäiriöön ja laihuushäiriöön. Lisäksi syömishäiriötyypistä riippumatta sekä lähisuku laisten että syömishäiriöstä kärsivän henkilön edeltävä, häiriönaikainen tai sen jälkeinen ylipaino on selvästi yleisempää pojilla ja miehillä kuin tyttöillä ja naisilla (Strober ym. 2001). Kaksostutkimukset. Laihuushäiriön, ahmimishäiriön, ahmintahäiriön ja niiden subkliinisten muotojen periytyvyys on useimmissa kaksostutkimuksissa vaihdellut välillä 50 80 % eli ollut vähintään kohtalaista (Klump ym. 2009a). Syömishäiriöiden periytyvyys on siten samaa suuruusluokkaa kuin skitsofrenian, kaksisuuntaisen mieli ala häiriön ja pakko-oireisen häiriön. Eri syömis häiriö tyyppien välillä ei ole havaittu merkittäviä periytyvyyseroja. On kuitenkin huomattava, että kaksostutkimuksissa käsitteeseen geneettiset tekijät sisältyvät sekä geenien väliset että geenien ja ympäristön yhteisvaikutukset. Periytyvyys ei siis tarkoita, että geenit itsessään selittäisivät yli puolet syömishäiriöalttiudesta. Painonnousua edistävä sekä toisaalta hoikkuuden ja urheilullisuuden merkitystä korostava kulttuuri on avainroolissa syömishäiriöiden puhkeamisessa. Syömishäiriöalttius muodostuu muun muas sa ihmisen ihmisen persoonallisuus-, ajattelu- ja käyttäytymismalleista, joiden itsenäinen periytyvyys on havaittu kohtalaiseksi (noin 40 70 %). Niitä ovat ahmiminen, sitä kompensoiva oksentelu, rajoittava syömistyyli, toistuvat painonvaihtelut, neuroottisuus, itsetunto, laihuuden tavoittelu ja tyytymättömyys kehon eri osiin (Keski-Rahkonen ym. 2005a ja b, Raevuori ym. 2006 ja 2007). Kaksostutkimuksissa on saatu myös vakuuttavaa näyttöä geneettisten tekijöiden vaikutuksesta painoon: samassa ympäristössä elävien yksilöiden välisistä painoindeksieroista 60 80 % selittyy geneettisillä tekijöillä (Schousboe ym. 2003). Paino on yhteydessä syömishäiriöriskiin siten, että luontainen hoikkuus suojaa syömishäiriöiltä ja keskimääräistä suurempi painoindeksi on niiden riskitekijä. Suomalaisessa kaksostutkimuksessa on myös havaittu, että geneettisten tekijöiden vaikutus painoindeksiin on paljon liikkuvilla vähäisempää kuin niukasti liikkuvilla. Tämä viittaa siihen, että ylipainolle altistavan geeniperimän vaikutus painoon pienenee liikunnalla (Mustelin ym. 2009). Syömishäiriöissä tällä on merkitystä, sillä lihomisalttius, suuret painonvaihtelut ja run- 2127
KATSAUS 2128 sas fyysinen aktiivisuus ovat niissä tyypillisiä. Kaksostutkimuksen menetelmin on osoitettu murrosiän hormonaalisten muutosten aktivoivan tyttöjen häiriintynyttä syömiskäyttäytymistä sääteleviä geenejä siten, että geneettinen alttius syömishäiriöille kasvaa varhaisnuoruudessa huomattavasti: 6 %:sta (11-vuotiaat) 46 %:een (14 18-vuotiaat) (Klump ym. 2007). Havainto on esimerkki genomin dynaamisuudesta, jossa yksittäisten geenien toiminta aktivoituu tai inaktivoituu ympäristötekijöiden tai muiden geenien vaikutuksesta jatkuvasti (Kere ym. 2010). Havainto on myös linjassa sen kanssa, että syömishäiriöt eivät yleensä puhkea tautiluokituksissa kuvatuissa muodoissaan ennen murrosikää. Kaksostutkimuksen menetelmin on myös osoitettu, että pakko-oireisella häiriöllä ja laihuushäiriöllä sekä paniikkihäiriöllä ja ahmimishäiriöllä on jaettua alttiutta, josta osa selittyy geneettisin ja osa ympäristövälitteisin mekanismein. Lisäksi on näyttöä laihuushäiriö- ja ahmimishäiriöalttiuden osittaisesta päällekkäisyydestä yleistyneen ahdistushäiriön sekä sosiaalisten tilanteiden pelon kanssa. Kolmasosa masennuksen ja laihuushäiriön geneettisestä alttiudesta on keskenään päällekkäistä (Wade ym. 2000). Jaettu geneettinen alttius selittää masennuksen ja ahdistushäiriöiden sekä syömishäiriöiden samanaikaisuutta; ne ovat etiologialtaan osittain päällekkäisiä tiloja, joiden erottaminen kokonaan toisistaan ei ole mahdollista. Hoidon kannalta tämä tarkoittaa sitä, että esiintyessään samaan aikaan yhtä ei ole mahdollista hoitaa menestyksekkäästi ilman, että myös muita hoidetaan. Molekyyligeneettiset tutkimukset Ehdokasgeenitutkimukset. Ehdokasgeenitutkimuksissa tarkasteltavat geenit valitaan aiempaan tietoon perustuvalla valistuneella arvauksella. Tämän jälkeen geeneistä etsitään kohdat, joissa yksilöt eroavat toisistaan, ja selvitetään niiden esiintyvyys tapauksilla ja verrokeilla. Koska syömishäiriöiden etiologia tunnetaan puutteellisesti, ehdokasgeenien valinta on ollut vaikeaa. Tähän mennessä valinta on perustunut muun muassa syömishäiriöiden tavallisimpien samanaikaishäiriöiden ja lihavuuden tunnettuihin mekanismeihin, kylläisyys- ja mieli hyvä järjestelmien (mm. leptiini, greliini, AGRP, MC4R, NPY, kannabinoidijärjestelmä ja muut aivojen välittäjäainejärjestelmät) poikkeavaan toimintaan sekä tyttöjen ja naisten (estrogeenit) yliedustukseen syömis häi riöistä kärsivien joukossa. Välittäjä aine järjes telmien toimintaa säätelevistä geeneistä on tutkittu eniten serotoniinin kuljettajaproteiinia (SERT) ja useita serotoniinireseptoreita koodaavia geenejä, joiden yhteydestä on näyttöä sekä laihuushäiriössä että ahmimishäiriössä. Vankinta näyttö on serotoniinireseptorigeenin 5-HT2A-1438G/A-polymorfismin yhteydestä anoreksiaan ja aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) Val-Met-polymorfismin yhteydestä kumpaankin syömishäiriöön (Sherag ym. 2010). Kummankin geenin toiminta liittyy mielialan ja syömisen säätelyyn. Aivojen motivaatio- ja mielihyväjärjestelmien keskeisen välittäjäaineen dopamiinin aineenvaihduntaa sääteleviä geenejä on myös tutkittu runsaasti. Laihuushäiriöön, ahmimishäiriöön ja ahmintahäiriöön (BED) liittyvää näyttöä on dopamiinireseptorigeeni DRD2:n polymorfismeista sekä laihuushäiriössä ja ahmimishäiriössä dopamiinia metaboloivan COMT:n Val-158-Met-polymorfismista. Syömishäiriöille löydettyjen ehdokasgeenien replikointiyritykset ovat usein olleet tuloksettomia, mikä voi johtua paitsi väärin valituista ehdokasgeeneistä myös tutkittavien riittämättömästä määrästä (Helder ja Collier 2011). INTERNETOHEISAINEISTON TAULUKOSSA esitetään keskeisiä toistuneita löydöksiä. Kytkentäanalyysit. Kytkentäanalyyseissä pyritään selvittämään häiriöön vaikuttavien geenien lokukset tutkimalla perheitä, joihin häiriöitä on rikastunut. Syömishäiriöiden kytkentätutkimuksissa löydetyissä lokuksissa sijaitsevia geenejä ei kuitenkaan tunneta kovin hyvin. Poikkeuksia ovat kromosomissa 1 havaitut 5-HTR1D- ja OPRD1-geenit, jotka on yhdistetty laihuushäiriöön useassa riippumattomassa aineistossa (INTERNETOHEISAINEISTON TAULUKKO). Vakuuttavimpana ahmimishäiriön kytkentätutkimusten löydöksenä pidetään A. Raevuori
yhteyttä kromosomissa 10 sijaitsevaan lokukseen, joka on muissa tutkimuksissa yhdistetty myös lihavuuteen (Bulik ym. 2003). Tämä puolestaan on linjassa sen kanssa, että ahmimishäiriöisillä ja heidän lähisukulaisillaan on joissakin tutkimuksissa todettu suurentunut lihavuusriski. Se puolestaan on voinut ahmimistaipumuksen tai laihduttamispyrkimysten kautta toimia syömishäiriön laukaisijana. Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset. Genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa (genome-wide association studies, GWAS) oletetaan, että tavallisten tautien yleiset alttiusalleelit ovat yleisiä eri väestöissä. Tähän perustuen on yhdistetty tapaus-verrokkitutkimusotoksia useista väestöistä ja muodostettu erittäin suuria aineistoja, joissa on verrattu jopa miljoonia geenimerkkejä koko genomin alueelta (Kere ym. 2010). Syömishäiriöiden genominlaajuisia assosiaatiotutkimuksia on tätä katsausta kirjoitettaessa julkaistu neljä (INTERNETOHEISAINEISTON TAU LUKKO). Lisäksi käynnissä on monikansallinen laihuushäiriön GWAS-konsortio (Bulik ym. 2013, www.wtccc.org.uk), jossa on tutkittavia myös suomalaisesta kaksosaineistosta. Syömishäiriöiden GWAS:ssa on havaittu muun muassa laihuushäiriöstä kärsivillä kontaktiinin (CNTN4/CNTN6) ja eräiden muiden geenien toimintaa häiritseviä harvinaisten kopiolukumuutosten (CNV) alueita, mutta ei määrällisesti terveitä enempää harvinaisia kopiolukumuutoksia kuten autismissa ja skitsofreniassa (Wang ym. 2011). Lisäksi japanilaisessa GWAS:ssa, jossa analysoitiin mikro satelliittimerkkejä, ilmeni laihuus häiriössä aiem min raportoimaton lokus (11q22) CNTN-5-geenin läheisyydessä (Nakabayashi ym. 2009). Tilastollinen voima on tuottanut ongelmia näissäkin tutkimuksissa. Jotta löydökset saavuttaisivat GWAS:n tiukat merkitsevyystasot (yleensä luokkaa p 5 x 10 8 ) ja jotta assosiaatioiden puuttumiseen voitaisiin luottaa, GWAS:ssa tarvittaisiin yli 10 000 tutkittavan aineisto (Collins ja Sullivan 2013). Se ei vielä ole ollut mahdollista syömishäiriöiden konsortiotutkimuksissakaan. Muiden psykiatristen häiriöiden suurilla aineistoilla toteutetut GWAS:t ovat kuitenkin YDINASIAT 88Syömishäiriöiden periytyvyys on samaa suuruusluokkaa kuin skitsofrenian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja pakko-oireisen häiriön. 88Kulttuurimme altistaa painonnousulle mutta toisaalta ihannoi hoikkuutta ja urheilullisuutta, mikä edistää syömishäiriöiden alttiusgeenien ilmentymistä. 88Yksilön kyky vaikuttaa syömishäiriön puhkeamiseen, kulkuun ja toipumiseen on heikompi kuin usein oletetaan. 88Tietyt lokukset kromosomissa 1 on toistuvasti yhdistetty laihuushäiriöön. 88Äidin raskaudenaikainen ravitsemus, hormonaalinen tasapaino ja lapsen imeväiskauden ravitsemus vaikuttavat syntyvän lapsen syömistä säätelevien geenien aktiivisuuteen. tuottaneet uusia vankkoja molekyyligeneettisiä löydöksiä, jotka avaavat ovia näiden häiriöiden heikosti tunnettuihin mekanismeihin, joiden tuntemus on välttämätöntä tehokkaampien hoitojen kehittämiselle. On myös huomattava, että psykiatristen häiriöiden GWAS-löydökset eivät yleensä ole tukeneet ehdokasgeenitutkimuksissa toistuneita vahvimpiakaan ehdokasgeenejä (Collins ja Sullivan 2013). On todennäköistä, että edellä mainitut seikat pätevät myös syömishäiriöissä, lukuun ottamatta ehkä laihuushäiriöön yhdistettyjä lokuksia kromosomissa 1 (INTERNET OHEISAINEISTON TAULUK KO). Menetelmällisesti yhä kehittyneempien GWAS:ien odotetaan tuovan näihin kysymyksiin lähivuosina lisä valaistusta. Epigeneettiset tutkimukset. Epigeneettisellä säätelyllä tarkoitetaan ympäristötekijöiden, kuten stressin ja ravinnon määrän tai laadun, vaikutuksia geenien ilmentymiseen. Eniten tutkittu epigeneettinen mekanismi on geenien promoottorialueiden metylaatioasteen muuttuminen, jonka johdosta geenien toiminta joko aktivoituu tai inaktivoituu. Epigeneettinen säätely vaikuttaa yleensä samanaikaisesti useisiin geeneihin muuttamalla niiden aktiivisuutta. 2129 Syömishäiriöiden perinnöllinen tausta
KATSAUS 2130 Syömishäiriöissä syömisen pakonomaiset kontrollointipyrkimykset ja toisaalta ahmintana ilmenevät syömisen hallinnan menetykset ovat keskeisiä. Monet näistä häiriöistä kärsivät paranevat, mutta osalla häiriö kroonistuu. Pitkäkestoisten vaikutusten ajatellaan pohjautuvan hermosolujen ja hermoverkkojen rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin, joihin epigeneettinen säätely osallistuu. Syömishäiriöiden epigeneettisiä tutkimuksia on julkaistu muutamia (INTERNETOHEIS AINEISTON TAULUKKO). Viime vuosina saadut viitteet epigeneettisen säätelyn merkityksestä ylipainon syntyyn ja ylläpitoon osallistuvassa häiriintyneessä syömiskäyttäytymisessä viittaavat sen tärkeään rooliin myös syömis häi riöis sä. Tätä tukee myös vankka tutkimusnäyttö ympäristötekijöiden tärkeästä roolista syömishäiriöiden ilmaantuvuudessa (Campbell ym. 2011). Äidin raskaudenaikaisen ravitsemuksen, hormonaalisen tasapainon ja lapsen imeväiskauden ravitsemuksen tiedetään vaikuttavan muun muassa lapsen syömistä säätelevien geenien aktiivisuuteen. Esimerkiksi äidin raskaudenaikainen runsasrasvainen ruokavalio lisää epigeneettisen säätelyn kautta sikiön syömistä stimuloivien peptidien määrää ja lisää näin syntyvän lapsen tulevaa ylipainon riskiä. Äidin raskaudenaikainen aliravitsemus ja liian vähäinen proteiininsaanti taas muokkaavat muun muassa sikiön glukokortikoidireseptorien epigeneettistä säätelyä siten, että syntyvä lapsi on myöhemmin elämässään stressiherkempi ja sietää ravinnon ylimääräistä energiaa keskimääräistä heikommin. Käytännössä ylimääräisen energian huonompi sieto ilmenee suurentuneena alttiutena tyypin 2 diabetekseen sekä lihomiseen ja verenpaineen nousuun. Tämä puolestaan aiheuttaa herkästi ongelmia nykylänsimaisessa ympäristössä, jossa lähes kaikki ihmiset ovat geneettisestä alttiudestaan riippumatta vaarassa vähäisen liikunnan ja liial lisen syömisen aineenvaihdunnallisille seuraamuksille. Syömishäiriöstä kärsivälle raskaana olevalle naiselle kuvatut tekijät voivat olla monella tavalla merkityksellisiä. Äidin geneettinen alttius laihuushäiriöön todennäköisesti periytyy lapselle osittain DNA:n rakenteen kautta. Jos nainen syö raskausaikanaan liian vähän ja yksipuolisesti, se vaikuttaa kehittyvän sikiön aineenvaihduntaan. Aliravittuna syntyneellä lapsella on myöhemmin elämässään taipumus painonnousuun, mikä puolestaan lisää riskiä ainakin syömishäiriöille, johon liittyy ahmimista. Näin lapsi perii äidiltään alttiuden syömishäiriöihin sekä geneettisten että epigeneettisten mekanismien kautta. Syömishäiriöiden epigeneettisissä tutkimuksissa on havaittu laihuushäiriötä sairastavilla naisilla DNA:n genominlaajuista hypometylaatiota (Frieling ym. 2007), joka ainakin teoriassa johtaa useiden geenien aktivoitumiseen. Tämän tai yksittäisten geenien tasolla havaittujen epigeneettisten löydösten kliinistä painoarvoa syömishäiriöiden synnyssä ei toistaiseksi tunneta. Keskushermoston ulkopuolisissa kudoksissa todetut geenien aktiivisuuden muutokset eivät välttämättä ole yleistettävissä keskushermostoon, jossa syömishäiriöiden patogeneesin ajatellaan tapahtuvan. Ei myöskään tiedetä, mitkä havaituista geenien metylaatioasteen muutoksista ovat seurausta sairaudesta ja mitkä taas ovat sairautta edeltäviä, syömishäiriöiden epigeneettiseen haavoittuvuuteen liittyviä muutoksia. Syömishäiriöihin liittyy usein määrällistä (alipaino) ja laadullista (vitamiinien sekä kivennäis- ja hivenaineiden puute) aliravitsemusta, joka voi vaikuttaa geenien promoottorialueiden metylaatioon raaka-aineiden vajeen muodossa. Laihuushäiriöstä kärsivillä todettu geenien aktivoitumiseen johtava DNA:n genominlaajuinen hypometylaatio saattaa siis olla seurausta aliravitsemuksesta. Lopuksi Syömishäiriöt aiheuttavat etenkin nuorilla naisilla merkittävää sairastavuutta ja ennenaikaista kuolleisuutta, ja niiden etiologisten mekanismien parempaa ymmärrystä tarvitaan. Molekyyligeneettiset tutkimukset eivät vielä tarjoa välineitä käytännön kliiniseen työhön, mutta pidemmän tähtäimen tavoitteena on syömishäiriöiden mekanismien ja alatyyppien tarkemman tuntemuksen myötä parantaa niiden diagnostiikkaa, hoitoa ja ennustetta. A. Raevuori
KIRJALLISUUTTA Bacanu SA, Bulik CM, Klump KL, ym. Linkage analysis of anorexia and bulimia nervosa cohorts using selected behavioral phenotypes as quantitative traits or covariates. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005;139B:61 8. Boraska V, Davis OS, Cherkas LF, ym. Genome-wide association analysis of eating disorder-related symptoms, behaviors, and personality traits. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2012;59B:803 11. Bulik CM, Devlin B, Bacanu SA, ym. Significant linkage on chromosome 10p in families with bulimia nervosa. Am J Hum Genet 2003;72:200 7. Bulik CM, Collier D, Zeggini E, ym. Genetic Consortium for Anorexia Nervosa & Welcome Trust Sanger Institute: genome-wide association study of anorexia nervosa. Konferenssi-abstrakti. AED Montreal 2013. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U. Eating disorders, gene-environment interactions and epigenetics. Neurosci Biobehav Rev 2011;35:784 93. Collins AL, Sullivan PF. Genomewide association studies in psychiatry: what have we learned? Br J Psychiatry 2013;202:1 4. Devlin B, Bacanu SA, Klump KL, ym. Linkage analysis of anorexia nervosa incorporating behavioral covariates. Hum Mol Genet 2002;15:689 96. Ehrlich S, Weiss D, Burghardt R, ym. Promoter specific DNA methylation and gene expression of POMC in acutely underweight and recovered patients with anorexia nervosa. J Psychiatr Res 2010;44:827 33. Frieling H, Gozner A, Römer KD, ym. Global DNA hypomethylation and DNA hypermethylation of the alpha synuclein promoter in females with anorexia nervosa. Mol Psychiatry 2007;12:229 30. Frieling H, Bleich S, Otten J, ym. Epigenetic downregulation of atrial natriuretic peptide but not vasopressin mrna expression in females with eating disorders is related to impulsivity. Neuropsychopharmacology 2008; 33:2605 9. Frieling H, Römer KD, Scholz S, ym. Epige netic dysregulation of dopaminergic genes in eating disorders. Int J Eat Disord 2010;43:577 83. Grice DE, Halmi KA, Fichter MM, ym. Evidence for a susceptibility gene for anorexia nervosa on chromosome 1. Am J Hum Genet 2002;70:787 92. Mustelin L, Silventoinen K, Pietiläinen K, Rissanen A, Kaprio J. Physical activity reduces the influence of genetic effects on BMI and waist circumference: a study in young adult twins. Int J Obes (Lond) 2009;33:29 36. Nakabayashi K, Komaki G, Tajima A, ym. Identification of novel candidate loci for anorexia nervosa at 1q41 and 11q22 in Japanese by a genome-wide association analysis with microsatellite markers. J Hum Genet 2009;54:531 7. Helder SG, Collier DA. The genetics of eating disorders. Curr Top Behav Neurosci 2011;6:157 75. Jacobs MJ, Roesch S, Wonderlich SA, ym. Anorexia nervosa trios: behavioral profiles of individuals with anorexia nervosa and their parents. Psychol Med 2009;39:451 61. Javaras KN, Laird NM, Reichborn-Kjennerud T, Bulik CM, Pope HG Jr, Hudson JI. Familiality and heritability of binge eating disorder: results of a case-control family study and a twin study. Int J Eat Disord 2008;4:174 9. Keski-Rahkonen A, Bulik CM, Neale BM, Rose RJ, Rissanen A, Kaprio J. Body dissatisfaction and drive for thinness in young adult twins. Int J Eat Disord 2005a;37:188 99. Keski-Rahkonen A, Neale BM, Bulik CM, ym. Intentional weight loss in young adults: sex-specific genetic and environmental effects. Obes Res 2005b;13:745 53. Kere J, Ripatti S, Perola M. Monitekijäisten tautien genetiikka. Duodecim 2010;126:2305 10. Klump KL, Burt SA, McGue M, Iacono WG. Changes in genetic and environmental influences on disordered eating across adolescence: a longitudinal twin study. Arch Gen Psychiatry 2007;64:1409 15. Klump KL, Bulik CM, Kaye WH, Treasure J, Tyson E. Academy for eating disorders position paper: eating disorders are serious mental illnesses. Int J Eat Disord 2009a;42:97 103. Klump KL, Suisman JL, Burt SA, McGue M, Iacono WG. Genetic and environmental influences on disordered eating: an adoption study. J Abnorm Psychol 2009b;118:797 805. Lilenfeld LR, Kaye WH, Greeno CG, ym. A controlled family study of anorexia nervosa and bulimia nervosa: psychiatric disorders in first-degree relatives and effects of proband comorbidity. Arch Gen Psychiatry 1998;55:603 10. Lyons C, Hopley P, Horrocks J. A decade of stigma and discrimination in mental health: plus ça change, plus c est la même chose (the more things change, the more they stay the same). J Psychiatr Ment Health Nurs 2009;16:501 7. Raevuori A, Keski-Rahkonen A, Rose RJ, Rissanen A, Kaprio J. Muscle dissatisfaction and muscle-enhancing substance use: a population-based twin study in young adult men. Twin Res Hum Genet 2006;9:431 7. Raevuori A, Dick DM, Keski-Rahkonen A, ym. Genetic and environmental factors affecting self-esteem from age 14 to 17: a longitudinal study of Finnish twins. Psychol Med 2007;37:1625 33. Scherag S, Hebebrand J, Hinney A. Eating disorders: the current status of molecular genetic research. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010;19: 211 26. Schroeder M, Eberlein C, de Zwaan M, ym. Lower levels of cannabinoid 1 receptor mrna in female eating disorder patients: Association with wrist cutting as impulsive self-injurious behavior. Psychoneuroendocrinology 2012;37:2032 6. Schousboe K, Willemsen G, Kyvik KO, ym. Sex differences in heritability of BMI: a comparative study of results from twin studies in eight countries. Twin Res 2003;6:409 21. Strober M, Freeman R, Lampert C, Diamond J, Kaye W. Males with anorexia nervosa: a controlled study of eating disorders in first-degree relatives. Int J Eat Disord 2001;29:263 9. Wade TD, Bulik CM, Neale M, Kendler KS. Anorexia nervosa and major depression: shared genetic and environmental risk factors. Am J Psychiatry 2000;157:469 71. Wade TD, Gordon S, Medland S, ym. Genetic variants associated with disordered eating. Int J Eat Disord 2013; painossa. Wang K, Zhang H, Bloss CS, ym. Price Foundation Collaborative Group. A genome-wide association study on common SNPs and rare CNVs in anorexia nervosa. Mol Psychiatry 2011;16:949 59. 2131 Syömishäiriöiden perinnöllinen tausta
KATSAUS Summary Genetic etiology of eating disorders Most twin studies suggest a heritability of 50 to 80% for liability to eating disorders. At least moderate heritability is further supported by family and adoption studies. Polymorphisms of the 5-HT2A and BDNF genes appear robust candidates for anorexia nervosa and bulimia nervosa, while linkage studies suggest loci for anorexia nervosa in chromosome 1 and a locus in chromosome 10 for bulimia nervosa. Contemporary Western culture has a salient role in the rising incidence of eating disorders, and epigenetic mechanisms are suggested to be involved. In the near future, GWAS will likely provide compelling new data of genetic etiology and mechanisms of eating disorders. * * * Kiitokset: Suomen Akatemia (rahoituspäätös nro: 259 764) ANU RAEVUORI, LT, tutkijatohtori, terveydenhuollon erikoislääkäri, nuorisopsykiatriaan erikoistuva lääkäri Hjelt-instituutti, kansanterveystieteen osasto, PL 41, 00014 Helsingin yliopisto Lastenpsykiatrian tutkimuskeskus, kliininen laitos, 20014 Turun yliopisto HYKS Nuorisopsykiatria, erityispalveluiden klinikka, PL 590, 00029 HUS SIDONNAISUUDET Ei sidonnaisuuksia